Промежуточные соединения и способы получения 4-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1н-индол-1-уксусной кислоты

Промежуточные соединения и способы получения 4-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1н-индол-1-уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к технической области, относящейся к крупномасштабному изготовлению фармацевтических соединений.

Международная патентная заявка PCT/SE2004/000808 (WO 2004/106302) относится к замещенным индолам, пригодным в качестве фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, к фармацевтическим средствам, содержащим их, и к способам их получения. Более конкретно, на странице 25 в WO 2004/106302 раскрыта 4-(ацетиламино)-3-((4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота (ниже упоминаемая как соединение формулы (I)) как Пример 1.

Способ получения соединения формулы (I), раскрытый на страницах 25 и 26 WO 2004/106302, показан на Схеме (I) ниже.

Синтез соединения формулы (I), раскрытый в WO 2004/106302, имеет ряд потенциальных недостатков.

Например, способ из уровня техники включает использование очень низких температур (-78°C). Такие низкие температуры может быть трудно достичь в крупном масштабе, и это требует специального фабричного оборудования и большого количества энергии.

Способ из уровня техники включает применение трет-бутил-гипохлорита, который рассматривается как нежелательный для крупномасштабного способа изготовления.

Способ из уровня техники включает использование дихлорметана, являющегося нежелательным растворителем для крупномасштабного использования из-за его сильного воздействия на окружающую среду.

Авторы данного изобретения установили, что одна или более реакций из уровня техники протекают относительно быстро. Быстрые экзотермические реакции могут быть неблагоприятными для более крупномасштабного изготовления в серийном производстве из-за необходимости контролировать и адекватно удалять выделяющееся тепло.

Международная патентная заявка PCT/GB2006/000060 (WO 2006/075139) относится к новому способу получения замещенных индолов, которые полезны в качестве терапевтических агентов. Более конкретно, в WO 2006/075139 раскрыты способы получения соединения формулы (I), где каждый способ начинается с 2-метил-4-нитроиндола.

Синтез соединения формулы (I), раскрытый в WO 2006/075139, имеет ряд недостатков.

Имеется основание предполагать, что 2-метил-4-нитроиндол не является хорошим исходным веществом для применения в крупномасштабном способе изготовления. Один из способов, известных для синтеза 2-метил-4-нитроиндола, как оказалось, обеспечивают низкий выход целевого продукта (Tetrahedron, 1990, 46 (17), 6085; и Tetrahedron Letters, 1983, 24 (34), 3665-8). Другой известный способ синтеза 2-метил-4-нитроиндола требует условий, которые нежелательны для крупномасштабного синтеза, потому что он включает использование воздушной атмосферы в присутствии органических растворителей, что может представлять трудности с точки зрения контроля и безопасности (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; и Tetrahedron, 2004, 60, 347). Действительно, сам 2-метил-4-нитроиндол, как было обнаружено, является высокоэнергетической молекулой (положительный результат в пробирочном тесте Кунена (Koenеn) при 2 мм), что значительно препятствует его применению в крупном масштабе. Кроме того, 2-метил-4-нитроиндол, как было обнаружено, является относительно дорогим в качестве исходного вещества, частично из-за требующихся больших объемов растворителя и необходимости в многократных кристаллизациях для удаления побочных продуктов. Следовательно "стоимость товара" для известных из уровня техники синтезов соединения формулы (I) из 2-метил-4-нитроиндола является потенциально неблагоприятно высокой.

Соединение формулы (I) разрабатывается как активное фармацевтическое соединение. Следовательно, желательны подходящие способы для безопасного, рентабельного, эффективного и учитывающего экологические факторы изготовления соединения формулы (I).

В настоящем изобретении предложено решение для устранения одного или более из вышеупомянутых недостатков. Дополнительные технические преимущества других аспектов изобретения описаны в данном описании изобретения ниже.

В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (X):

где:

X представляет собой =O, =N-OH или =N-OC(O)Me;

Y представляет собой водород или ; и

Q представляет собой водород или хлоро;

и Z представляет собой водород или -CH₂COOR¹, где R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила;

или его соль.

В еще одном аспекте предложено соединение формулы (X), как оно определено в описании изобретения.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (II):

где:

R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила;

X представляет собой =O, =N-OH или =N-OC(O)Me;

Y представляет собой водород или ; и

Q представляет собой водород или хлоро;

или его соль.

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что фармацевтическое соединение формулы (I) может быть эффективно получено в крупном масштабе из соединения формулы (X), даже несмотря на то, что соединение формулы (X) не содержит бензольное кольцо в качестве ядра, которое в итоге присутствует в соединении формулы (I).

В еще одном аспекте предложено применение соединения формулы (II) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

В еще одном аспекте предложено соединение формулы (II), как оно определено в данном описании изобретения.

Специалисту очевидно, что широкий диапазон групп R¹ можно использовать для осуществления настоящего изобретения, так как группа R¹ представляет собой только временный признак, который не предназначен играть ключевую роль в способе по настоящему изобретению. Следует понимать, что группа R¹ может быть удалена с использованием щелочных условий, с высвобождением R¹OH и соединения формулы (I) или его соли. В некоторых случаях группа R¹ может быть отщеплена в кислых условиях или с использованием газообразного водорода с катализатором гидрирования или с использованием других установленных условий для отщепления данного типа сложноэфирной группы. Специалисту понятно, какие из вышеупомянутых условий могут быть предпочтительными в зависимости от природы группы R¹.

Альтернативные воплощения и значения переменных групп описаны ниже, и следует понимать, что такие переменные группы в каком-либо аспекте или воплощении можно комбинировать с любыми другими переменными группами, или аспектом, или воплощением, описанными в данном описании изобретения выше или ниже. Воплощения и аспекты изобретения включают все такие комбинации переменных групп.

В одном воплощении предложено соединение формулы (II) с формулой (IIa):

где R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила; или его соль.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIa) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIa) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

Соединение формулы (IIа) может быть получено посредством реакции соединения формулы (III):

с 2-(2-оксопропил)циклогексан-1,3-дионом; где значения R¹ такие, как они определены в данном описании изобретения.

2-(2-оксопропил)циклогексан-1,3-дион является известным соединением и может быть получен с использованием циклогексан-1,3-диона и хлорацетона в щелочных условиях, как описано в данном описании изобретения ниже.

Соединение формулы (III) либо имеется в продаже, либо может быть получено с использованием хорошо известных химических реакций из имеющихся в продаже исходных веществ. Например, группу NH₂ соединения формулы (III) можно вводить путем замещения группы галогено из 2-галогеноацетатного эфира, например этил-2-хлорацетата. Специалисту понятно и что применение защитной группы для азота может быть полезно для такого превращения.

Альтернативно, N-защищенный глицин может быть подвергнут реакции сочетания со спиртом формулы R¹OH с использованием агента сочетания, такого как EDCI (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид), или с использованием других условий эстерификации, которые хорошо известны в данной области техники.

Соединение формулы (IIa) может быть превращено в соединение формулы (I) путем выполнения следующих превращений:

когда R¹ представляет собой водород:

(1) эстерификация - введение группы R¹; и затем во всех случаях:

(2) тиоарилирование - введение тиоарильной группы;

(3) ацетилирование и ароматизация - создание бензольного кольца в качестве ядра и введение ацетильной группы;

и затем:

(4) снятие защиты (деэстерификация) - удаление группы R¹;

где стадии (2) и (3) можно осуществлять в любом порядке.

В одном воплощении предложено соединение формулы (II) с формулой

где R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила; или его соль.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIb) или его соль, как они определены в данном описании изобретения, в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIb) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

Соединение формулы (IIb) может быть получено посредством реакции соединения формулы (IIa), как оно определено в данном описании изобретения, с соединением формулы (IVa) или (IVb):

с использованием галогенирующего агента для активирования реагента или для превращения в сульфенилгалогенид. Например, можно использовать хлорирующий агент. Примеры подходящих хлорирующих агентов включают трихлоризоциануроновую кислоту (ТССА), сульфурилхлорид и хлор.

Соединение формулы (IIa) может быть превращено в соединение формулы (I) путем выполнения следующих превращений:

когда R¹ представляет собой водород:

(1) эстерификация - введение группы R¹;

и затем во всех случаях:

(2) ацетилирование и ароматизация - создание бензольного кольца в качестве ядра и введение ацетильной группы;

и затем:

(3) снятие защиты (т.е. деэстерификация) - удаление группы R¹.

В одном воплощении предложено соединение формулы (II) с формулой

где R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила;

или его соль.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIc) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IIc) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

Соединение формулы (IIc) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (IIb) с гидроксиламином или его солью, например с гидроксиламина гидрохлоридом.

Соединение формулы (IIc) может быть превращено в соединение формулы (I) путем выполнения следующих превращений:

когда R¹ представляет собой водород:

(1) эстерификация - введение группы R¹;

и затем во всех случаях:

(2) ацетилирование и ароматизация - создание бензольного кольца в качестве ядра и введение ацетильной группы;

и затем:

(4) снятие защиты (деэстерификация) - удаление группы R¹.

В одном воплощении предложено соединение формулы (II) с формулой

где R¹ выбран из водорода, возможно замещенного гидрокарбила и возможно замещенного гетероциклила; или его соль.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IId) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (II) с формулой (IId) или его соли, как они определены в данном описании изобретения, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

Соединение формулы (IId) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (IIa) с гидроксиламином или его солью, например гидроксиламина гидрохлоридом.

Соединение формулы (IId) может быть превращено в соединение формулы (I) путем выполнения следующих превращений:

когда R¹ представляет собой водород:

(1) эстерификация - введение группы R¹;

и затем во всех случаях.

(2) тиоарилирование - введение тиоарильной группы;

(3) ацетилирование и ароматизация - создание бензольного кольца в качестве ядра и введение ацетильной группы;

и затем:

(4) снятие защиты (деэстерификация) - удаление группы R¹; где стадии (2) и (3) могут быть осуществлены в любом порядке. В другом аспекте предложено соединение формулы (XI):

где:

X представляет собой =O, =N-OH или =N-OC(O)Me;

Y представляет собой ; и

Q представляет собой водород или хлоро; или его соль.

Соединение формулы (XI) можно использовать с получением соединения формулы (I), используя, например, способ, описанный на Схеме VI ниже. В одном воплощении предложено соединение формулы (XIa):

Соединение формулы (XIa) может быть получено из соединения формулы (XII):

используя способы, аналогичные описанным в получении соединения формулы (IIb) из соединения формулы (IIa) и (IVa) или (IVb).

В другом воплощении предложено соединение формулы (XIb):

Соединение формулы (XIb) может быть получено из соединения формулы (XIa), используя способы, аналогичные описанным для получения соединения формулы (IIc) из (IIb).

В одном воплощении "гидрокарбил" представляет собой радикал, состоящий из атомов водорода и 1-15 атомов углерода, где гидрокарбил может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным и может содержать линейные, разветвленные или циклические элементы.

В одном воплощении "гетероциклил" представляет собой 4-12-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где гетероциклил содержит 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из N, S и О, где гетероциклил может быть полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным.

Специалистам в данной области очевидно, что некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде изомеров, например соединения формулы (II). Изобретение охватывает все изомерные формы соединений, изображенные в данном описании изобретения и их смеси, если не указано иное.

В данной заявке термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью.

Упоминание индивидуальных алкильных групп, таких как "пропил" конкретно относится только к варианту с прямой цепью, а упоминание индивидуальных алкильных групп с разветвленной цепью, таких как "изопропил", конкретно относится только к варианту с разветвленной цепью. Данное обозначение применимо к другим радикалам, описанным в рамках данной заявки, таким как алкенильные радикалы, алкинильные радикалы, алкокси-радикалы и алканоильные радикалы.

Например "C_1-6алкил" включает C_1-4алкил, C_1-3алкил, метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

В данной заявке "С_2-6алкенил" включает С_2-3алкенил, бутенил, изобутенил, 1,5-гексадиен-3-ил.

Примеры термина "С_2-6алкинил" включают С_2-3алкинил, бутинил, пропинил и этинил.

Примеры термина "C_1-6алкокси" включают C_1-6алкокси, трет-бутилокси, изопропокси, бутокси, этокси и метокси.

Примеры термина "(С_1-6алкил)-5(S)_а-, где a равен 0-2" включают "(С_1-6алкил)-S-", "(С_1-3алкил)-S(O)_а-, где a равен 0-2", "(С_1-3алкил)-S(O)_2-", изопропилсульфанил, пропилсульфонил, мезил и этилсульфанил, бутансульфинил и изопентилсульфинил.

Примеры термина "C_1-6алкоксикарбонил" включают C_1-3алкоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил и изопентоксикарбонил.

Примеры термина "C_1-6алкилсульфонил" включают C_1-3алкилсульфонил, мезил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и изобутилсульфонил.

Примеры термина "C_1-6алканоил" включают C_1-3алканоил, формил, ацетил и пропионил.

Примеры термина "N-(С_1-6алкил)амино" включают N-(C_1-3алкил)амино, метиламино, изопропиламино и изогексиламино.

Примеры термина "N,N-(C_1-6алкил)₂амино" включают N,N-(C_1-3алкил)₂амино, N,N-диметиламино, N-изопропил-N-метиламино и N-пентил-N-этиламино.

Примеры термина "N-(С_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино" включают N-(C_1-3алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, N-пропионоил-N-(C_1-6алкил)амино, N-пропионоиламино, N-ацетил-N-метиламино и N'-ацетил-N-циклопропиламино.

Примеры "N-(C_1-6алкил)карбамоила" включают N-(C_1-3алкил)карбамоил, N-изопентиламинокарбонил, N-метиламинокарбонил и N-этиламинокарбонил.

Примеры "N,N(C_1-6алкил)₂карбамоила" включают

N,N(C_1-3лкил)₂карбамоил, N-изопентил-N-этиламинокарбонил,

N,N-диметиламинокарбонил и N-метил-N-этиламинокарбонил.

Примеры "N-(C_1-6алкил)сульфамоила" включают

N-(C_1-3алкил)сульфамоил, N-изопентилсульфамоил, N-метилсульфамоил и N-этилсульфамоил.

Примеры "N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила" включают

N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил, N-изопентил-N-этилсульфамоил,

N,N-диметилсульфамоил и N-метил-N-этилсульфамоил.

Соль, образованная соединением по изобретению, где R¹ представляет собой водород, может быть солью щелочного металла, например солью натрия или калия, солью щелочноземельного металла, например солью кальция или магния, солью аммония или солью органического основания, например солью метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или триэтаноламина.

Соль соединения по изобретению, где R¹ содержит основную группу, представляет собой, например, соль присоединения кислоты, например неорганической или органической кислоты, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты.

Соль соединения по изобретению, где R¹ содержит кислую группу, представляет собой, например, соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или триэтаноламином.

В одном воплощении R¹ представляет собой водород или возможно замещенный гидрокарбил.

В одном воплощении возможные заместители на "гидрокарбиле" и "гетероциклиле" выбраны из галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоила, сульфамоила, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, N-(C_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила и (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где а равен 0-2.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой водород или незамещенный гидрокарбил.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой водород.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой возможно замещенный гидрокарбил.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой незамещенный гидрокарбил.

В еще одном воплощении R¹ выбран из водорода, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, возможно замещенного фенила и возможно замещенного бензила.

В еще одном воплощении R¹ выбран из водорода, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(C_1-6алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоилом, N-(C_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоилом или (С_1-6алкил)-S(O)_а-, где а равен 0-2.

В еще одном воплощении R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6элкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6-алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(C_1-6алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоилом N-(C_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоилом или (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где а равен 0-2.

В еще одном воплощении R¹ выбран из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила.

В еще одном воплощении R¹ выбран из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила и бензила.

В еще одном воплощении R¹ выбран из водорода и C_1-6алкила.

В еще одном воплощении R¹ выбран из водорода и этила.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой C_1-6алкил.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой этил.

В еще одном воплощении Q представляет собой хлоро.

В еще одном воплощении X представляет собой =O или =N-OH.

В еще одном воплощении X представляет собой =N-OC(O)Me.

В еще одном воплощении X представляет собой =O.

В еще одном воплощении X представляет собой =N-OH.

Следовательно, в одном воплощении предложено соединение формулы (II), как оно изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из водорода, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-6-циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(С_1-6алкил)карбамоилом N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоилом, N-(С_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоилом или (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где а равен 0-2;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или ; и

Q представляет собой водород или хлоро;

или его соль.

В еще одном воплощении предложено соединение формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6-алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(C_1-6алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоилом, N-(C_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоилом или (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где a равен 0-2;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или ;

и Q представляет собой водород или хлоро;

или его соль.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как оно изображено в данном списании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(C_1-6алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоилом, N-(C_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоилом или (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где a равен 0-2;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или ; и

Q представляет собой водород или хлоро; или его соль;

в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как оно изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила и бензила; где фенил и бензил возможно замещены одним или более галогено, нитро, циано, гидрокси, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алканоилом, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, N-(C_1-6алканоил)амино, N-(C_1-6алканоил)-N-(C_1-6алкил)амино, карбамоилом, сульфамоилом, N-(C_1-6алкил)карбамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоилом, N-(C_1-6алкил)сульфамоилом, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоилом или (C_1-6алкил)-S(O)_а-, где a равен 0-2;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или ; и

Q представляет собой водород или хлоро;

или его соль;

в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (I) или его соли.

В еще одном воплощении предложено соединение формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила и бензила;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил; или его соль.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-6циклоалкила, фенила и бензила;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил;

или его соль;

в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила и бензила;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил; или его соль;

в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

В еще одном воплощении предложено соединение формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше, где:

R¹ выбран из C_1-6алкила;

X представляет собой =O или=N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил; или его соль.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше,

где: R¹ выбран из C_1-6алкила;

X представляет собой =O или =N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил;

или его соль;

в качестве фармацевтического промежуточного соединения.

В еще одном воплощении предложено применение соединения формулы (II), как изображено в данном описании изобретения выше,

где: R¹ выбран из C_1-6алкила; X представляет собой =O или=N-OH;

Y представляет собой водород или 4-хлорфенилсульфанил;

или его соль;

в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I) или его соли.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения фармацевтического соединения формулы (I) или его соли или сложного эфира, включающий взаимодействие соединения формулы (IIc), как изображено в данном описании изобретения выше, с ацетилирующим агентом;

где значения R¹ такие, как они определены в данном описании изобретения выше, и где Q представляет собой хлоро;

и затем возможно взаимодействие с кислотой или основанием.

При взаимодействии с кислотой или основанием происходит гидролиз сложноэфирной группы (когда R¹ не является водородом) с получением соединения формулы (I) или его соли.

Смесь промежуточных продуктов может содержать главным образом целевой амид формулы (V) или может содержать смесь амида формулы (V) и имида формулы (VI), как показано на Схеме (II):

Смесь амида (V) и имида (VI) может быть превращена преимущественно в амид (V) посредством обработки водной кислотой в присутствии органического сорастворителя, например этанола. Альтернативно смесь может быть подвергнута воздействию деэстерифицирующих (гидролизующих) условий, в которых имидная группа превращается в амид, и выделенный продукт представляет собой соединение формулы (I) или его соль. Амид (V) возможно может быть перекристаллизован из растворителя, такого как этанол, для увеличения чистоты перед деэстерификацией.

В одном воплощении предложен способ, включающий взаимодействие соединения формулы (II) с формулой (IIc), как изображено в данном описании изобретения выше, с ацетилирующим агентом;

где значения R¹ такие, как они определены в пп.1-8, и где Q представляет собой хлоро.

Следовательно, в одном воплощении предложен способ получения фармацевтического соединения формулы (I) или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (IIc), как изображено в данном описании изобретения выше, с ацетилирующим агентом;

где значения R¹ такие, как они определены в данном описании изобретения выше, и где Q представляет собой хлоро;

и затем деэстерификацию с получением соединения формулы (I) или его соли.

Процесс деэстерификации может включать взаимодействие с основанием, или кислотой, или с водородом в присутствии катализатора.

В одном воплощении способ деэстерификации может включать взаимодействие с основанием.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые условия взаимодействия преимущественно не способствуют образованию имида. Например, путем уменьшения количества уксусного ангидрида до 4 молярных экв. и используя натрия йодид при 85°C для поддержания времени взаимодействия примерно 4,5 ч.

Примерами подходящих оснований являются неорганические основания, например гидроксиды металлов, например LiOH, NaOH или КОН.

Как обсуждалось в данном описании изобретения выше, было обнаружено, что соединение формулы (IId) неожиданно полезно в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтического соединения (I) или его соли. В еще одном аспекте изобретения предложен способ, включающий взаимодействие соединения формулы (IId), как оно изображено в данном описании изобретения выше, с ацетилирующим агентом, где R¹ такой, как определено в данном описании изобретения.

Продуктами данного взаимодействия являются амид (VI) и имид (VII):

Эти продукты могут быть перенесены в виде смеси на следующую стадию и гидролизующие условия, используемые позже в синтезе, приводят к превращению имида в целевой амид с получением соединения формулы (I) или его соли.

Способы ацетилирования с участием соединения формулы (IIc) и (IId) можно проводить в растворителе, например в ароматическом углеводородном растворителе, например толуоле, ксилоле или мезитилене, или в кетонном растворителе, например метилизобутилкетоне (MIBK), метилэтилкетоне (МЕК), карбоновокислотных растворителях, например уксусной кислоте, или эфирных растворителях, например 2-метилтетрагидрофуране.

Способ ацетилирования с участием соединения формулы (IIc) и (IId), работает лучше всего при повышенной температуре, например вплоть до примерно 140°C.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен улучшенный способ, где взаимодействие соединения формулы (IIc) или (IId) с ацетилирующим агентом осуществляют в присутствии йодидной соли.

Неожиданно присутствие йодидной соли в реакционной смеси, как было обнаружено, позволяет уменьшить температуру, необходимую для эффективного протекания реакции. Примерами йодидной соли являются йодиды металлов, например Kl, Nal, Lil и соли йодида аммония, например (C_1-6алкил)₄Nl, например тетра-N-бутиламмония йодид. Температура реакционной смеси, необходимая для этих способов, может быть снижена до 80-100°C по сравнению с обычными намного более высокими температурами за счет включения йодидной соли в реакционную смесь. Субстехиометрическое количество йодидной соли достаточно для обеспечения полезного эффекта.

Были изобретены другие условия, которые обеспечивают возможность эффективного взаимодействия при предпочтительно пониженной температуре без присутствия йодидной соли. Неожиданно применение карбоновой кислоты в качестве сорастворителя в реакционной среде приводит к эффективному взаимодействию при предпочтительно пониженной температуре.

Следовательно, в еще одном аспекте изобретения предложен улучшенный способ, в котором взаимодействие соединения формулы (IIc) или (IId) с ацетилирующим агентом проводят в присутствии карбоновокислотного сорастворителя.

Подходящими карбоновокислотными сорастворителями могут быть карбоновые кислоты, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, например уксусная кислота.

Например, использование смеси 50:50 ксилола или мезитилена и уксусной кислоты обеспечивает возможность протекания реакции в отсутствии йодидного катализатора при температуре 105-110°C, в то время как в той же смеси растворителей в присутствии 5 мол.% либо йодида натрия, либо тетрабутиламмония йодида взаимодействие протекает при температура ниже 95-100°C.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен улучшенный способ, где способ ацетилирования с участием соединения (IIc) или (IId) проводят в присутствии кислоты Льюиса. Одним примером кислоты Льюиса является FeCl₃. Неожиданно было обнаружено, что присутствие кислоты Льюиса обеспечивает возможность эффективного протекания реакции ацетилирования при намного более низкой температуре, чем необходимо в иных условиях. Присутствие FeCl₃ обеспечивает возможность протекания реакции при температуре вплоть до 70°C.

Ацетилирующие агенты хорошо известны специалисту. Ацетилирующие агенты, которые можно использовать для процесса ацетилирования с участием соединения формулы (IIc) и (IId) включают уксусный ангидрид, ацетилгалогениды, такие как ацетилхлорид, и сложные тиоэфиры, такие как фенилтиоацетат.Фенилтиоацетат, как было обнаружено, обеспечивает лучшее превращение, чем уксусный ангидрид сам по себе в сопоставимых условиях. Альтернативно в способе можно использовать другие ацилирующие агенты, например ангидрид бензойной кислоты или ангидрид пиваловой кислоты. Амидные группы в продуктах таких реакций затем необходимо гидроли