Способ получения соединений бифенилимидазола

Способ получения соединений бифенилимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений бифенилимидазола, которые применимы при получении соединений, обладающих активностью антагониста рецептора типа 1 ангиотензина II и ингибирующей неприлизин активностью.

Уровень техники

Публикации заявок США № 2008/0269305 и 2009/0023228, обе Allegretti et al., поданные 23 апреля 2008, раскрывают новые соединения, которые обладают активностью антагониста рецептора AT₁ и ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью, содержание обеих публикаций включено в данное описание посредством ссылки. В одном варианте осуществления указанные заявки раскрывают новые соединения, такие как 4'-{2-этокси-4-этил-5-[((S)-2-меркапто-4-метилпентаноиламино)метил]имидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновая кислота.

При получении соединений для продолжительного хранения и при получении фармацевтических композиций и препаратов, часто желательно иметь кристаллическую форму терапевтического агента, которая не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся. Выгодно также иметь кристаллическую форму, которая имеет относительно высокую температуру плавления, что позволяет перерабатывать материал без существенного разложения. Кристаллическая форма 4'-{2-этокси-4-этил-5-[((S)-2-меркапто-4-метилпентаноиламино)метил]имидазол-1-илметил}-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты раскрыта в публикации заявки США № 2010/0081697, Chao et al., поданной 29 сентября 2009, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Соединения, раскрытые в указанных публикациях и заявках, получают по технологиям, которые обычно требуют, чтобы одно или несколько промежуточных соединений бифенилимидазола были очищены хроматографией. Существует несколько преимуществ в разработке способов, где такие стадии очистки не являются необходимыми. Данное изобретение направлено на удовлетворение этой потребности.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым промежуточным соединениям и усовершенствованным способам получения промежуточных соединений, применимых для получения соединений формулы IV:

или его соли, где R¹ означает -С_1-6алкил, R² означает -О-С_1-5алкил и R³ означает -С_1-6алкил, -С_0-3алкиленарил, -С_0-3алкиленгетероарил или -С_0-3алкилен-С_3-7циклоалкил. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к способам получения промежуточных соединений, применимых для получения 4'-{2-этокси-4-этил-5-[((S)-2-меркапто-4-метилпентаноиламино)метил]имидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты.

Один аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы I:

где R² означает -О-С_1-5алкил, и P означает защитную группу карбоновой кислоты, включающему стадию взаимодействия соединения формулы 1:

с соединением формулы 2:

в органическом разбавителе и водном разбавителе основного характера в присутствии межфазного катализатора, где разбавители являются по существу несмешивающимися, с образованием соединения формулы I.

В одном варианте осуществления этот способ дополнительно включает стадию получения кристаллической формы соединения формулы I. Один аспект изобретения относится к кристаллическому трет-бутиловому эфиру 4'-(4-бром-2-этокси-5-формилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты.

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы II:

или его соли, где R¹ представляет -С_1-6алкил, R² означает -O-С_1-5алкил, и Р означает защитную группу карбоновой кислоты, включающему стадии:

(a) взаимодействия соединения формулы I:

с реагентом калий-С_1-6алкилтрифторборатом в присутствии палладий-фосфинового катализатора, с образованием соединения формулы 3:

(b) взаимодействия соединения формулы 3 с гидроксиламином или его солью, с образованием соединения формулы 4:

и

(с) взаимодействия соединения формулы 4 с восстановителем, с образованием соединения формулы II или его соли.

В одном варианте осуществления этот способ дополнительно включает стадию получения кристаллической формы соединения формулы II. Один аспект изобретения относится к кристаллическому трет-бутиловому эфиру 4'-(5-аминометил-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты.

Еще один аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы III:

или его соли, где R¹ означает -С_1-6алкил, R² означает -O-С_1-5алкил, R³ означает -C_1-6алкил, -C_0-3алкиленарил, -C_0-3алкиленгетероарил или -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкил, и R⁴ означает -С_1-6алкил, -С_0-6алкилен-C_3-7циклоалкил, -С_0-6алкиленарил или -С_0-6алкиленморфолин; включающему стадии:

(a) взаимодействия соединения формулы I:

с реагентом калий-С_1-6алкилтрифторборатом в присутствии палладий-фосфинового катализатора, с образованием соединения формулы 3:

где P означает защитную группу карбоновой кислоты;

(b) взаимодействия соединения формулы 3 с гидроксиламином или его солью, с образованием соединения формулы 4:

(c) взаимодействия соединения формулы 4 с восстановителем с образованием соединения формулы II или его соли.

(d) взаимодействия соединения формулы II или его соли с соединением формулы 5:

или его солью в присутствии реагента сочетания амин-карбоновая кислота, с образованием соединения формулы 6:

или его соли, и

(e) удаления защитной группы карбоновой кислоты, P, из соединения формулы 6 или его соли, с получением соединения формулы III или его соли.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию получения кристаллической формы соединения формулы III. Один аспект изобретения относится к кристаллической 4'-{5-[((S)-2-ацетилсульфанил-4-метилпентаноиламино)метил]-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоте.

Другой аспект изобретения относится к новым промежуточным соединениям, применимым в способах по изобретению. В одном таком аспекте изобретения новые промежуточные соединения имеют формулу 3 или 4.

Краткое описание фигур

Различные аспекты данного изобретения поясняются ссылкой на сопровождающие фигуры.

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической формы трет-бутилового эфира 4'-(5-аминометил-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты (формула IIa).

На фиг.2 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термический гравиметрический анализ (TGA) указанного кристаллического соединения.

На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической формы 4'-{5-[((S)-2-ацетилсульфанил-4-метилпентаноиламино)метил]-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил}-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты (формула IIIa).

На фиг.4 показана DSC термограмма и TGA указанного кристаллического соединения.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к новым способам получения соединений формулы I:

и соединений формулы II:

и соединений формулы III:

или их солей.

Группа R¹ представляет -С_1-6алкил, примеры которого включают -CH₃ и -CH₂CH₃. В одном конкретном варианте осуществления R¹ означает -CH₂CH₃.

Группа R² представляет -O-С_1-5алкил, примеры которого включают -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃ и -OCH₂CH(CH₃)₂. В одном конкретном варианте осуществления R² означает -O-CH₂CH₃.

Группа R³ выбрана из -С_1-6алкила, -C_0-3алкиленарила, -C_0-3алкиленгетероарила и -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкила. Примеры -С_1-6алкила включают -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -(CH₂)₂CH(CH₃)₂ и -(CH₂)₄CH₃. В одном конкретном варианте осуществления R³ представляет -CH₂CH(CH₃)₂. Примеры -C_0-3алкиленарила включают фенил, бензил, -CH₂-бифенил, -(CH₂)₂-фенил и -CH₂-нафталин-1-ил. Примеры -C_0-3алкиленгетероарила включают -CH₂-пиридил, -CH₂-фуранил, -CH₂-тиенил и -CH₂-тиофенил. Примеры -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкила включают -CH₂-циклопропил, циклопентил, -CH₂-циклопентил, -циклогексил и -CH₂-циклогексил.

Группа R⁴ выбрана из -С_1-6алкила, -C_0-6алкилен-C_3-7циклоалкила, -C_0-6алкиленарила и -C_0-6алкиленморфолина. Примеры -С_1-6алкила включают -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ и -CH₂CH(CH₃)₂. В одном конкретном варианте осуществления R⁴ представляет -CH₃. Примеры -C_0-6алкилен-C_3-7циклоалкила включают -циклопентил, -циклогексил и -CH₂-циклопентил. Примеры -C_0-6алкиленарила включают фенил. Примеры -C_0-6алкиленморфолина включают -CH₂-морфолин и -(CH₂)₂-морфолин.

Группа P представляет "защитную группу карбоновой кислоты", где термин используют в данном описании для обозначения группы, ковалентно связанной с карбоксильной функциональной группой, которая защищает функциональную группу от нежелательных реакций, но дает возможность регенерировать функциональную группу (т.е. удалить защиту или разблокировать) путем обработки защитной группы соответствующим реагентом. Примеры защитных групп карбоновой кислоты включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, трет-бутил, бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), дифенилметил (бензгидрил, DPM) и тому подобное. В одном конкретном варианте осуществления P представляет собой трет-бутил. Другие примеры защитных групп карбоновой кислоты описаны, например, в T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Определения

При описании соединений и способов по изобретению следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное. Кроме того, используемые в данном описании формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекст не указывает явно на иное. Термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются инклюзивными и означают, что могут быть дополнительные элементы помимо перечисленных. Все числа, обозначающие в данном описании количество ингредиентов, параметры характерных особенностей, таких как молекулярная масса, условия реакции и так далее, следует понимать как модифицируемые во всех случаях термином "около", если не указано иное. Соответственно, приведенные в данном описании числа являются аппроксимациями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые хотят достигнуть данным изобретением. По меньшей мере и не как попытка ограничить применение системы эквивалентов к объему притязаний, каждое число по меньшей мере следует толковать в свете сообщаемых значащих цифр и путем применения обычных способов округления.

Названия описанных в данном описании соединений обычно даны с применением характеристики AutoNom, коммерчески доступного программного обеспечения MDL® ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, California).

Используемое в данном описании выражение "имеющее формулу" или "имеющее структуру" не предназначено для ограничения и используется таким же образом, как обычно используемый термин "содержащее".

Термин "алкил" означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не дано другого определения, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -С_1-5алкил и -С_1-6алкил. Примеры алкильных групп включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное.

Когда определенное число атомов углерода предназначается для конкретно используемого в данном описании термина, число атомов углерода указывают перед термином как нижний индекс. Например, термин "-С_1-6алкил" означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и термин "-С_3-7циклоалкил" означает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации.

Термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -С_0-3алкилен- и -С_0-6алкилен-. Примеры алкиленовых групп включают, например, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и тому подобное. Понятно, что, когда термин «алкилен» включает ноль атомов углерода, такой как -С_0-3алкилен-, такие термины предназначаются для того, чтобы включать простую связь.

Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (например, фенил) или конденсированные кольца. Конденсированные кольцевые системы включают такие, которые являются полностью ненасыщенными (например, нафталин), а также такие, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 атомов углерода кольца и включают, например, -С_6-10арил. Примеры арильных групп включают, например, фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и тому подобное.

Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не указано иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -С_3-6циклоалкил и -С_3-7циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую группу, имеющую одно кольцо или два конденсированных кольца и содержащую в кольце (кольцах) по меньшей мере один гетероатом (обычно 1-3), выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, такие гетероарильные группы обычно содержат в целом от 5 до 10 атомов кольца и включают, например, -С_2-9гетероарил. Примеры гетероарильных групп включают, например, одновалентные радикалы пиррола, имидазола, тиазола, оксазола, фурана, тиофена, триазола, пиразола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиримидина, триазина, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензтиазола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина и тому подобное, где точка присоединения находится при любом доступном атоме углерода или азота кольца.

Используемый в данном описании термин "температура плавления" означает температуру, при которой наблюдается максимальный эндотермический тепловой поток при дифференциальной сканирующей калориметрии, для теплового перехода, который соответствует превращению фазы твердого вещества в жидкость.

Термин "соль", когда его используют в связи с соединением, означает соль соединения, полученную из неорганического или органического основания или из неорганической или органической кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминосмолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Соли, полученные из кислот, включают соли уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислот и тому подобное. Особенно предпочтительны лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Кроме того, когда соединение имеет в своем составе и часть основного характера, такую как амин или имидазол, и часть кислотного характера, такую как карбоновая кислота, могут образовываться цивиттерионы, и они включены в термин "соль", используемый в данном описании. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, полученную из основания или кислоты, которые приемлемы для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую для млекопитающего безопасность при заданном режиме дозирования). Однако понятно, что соли, охватываемые изобретением, необязательно должны быть фармацевтически приемлемыми солями, такие как соли промежуточных соединений, которые не предназначаются для введения пациенту.

Условия способа

Подходящие инертные разбавители для использования в способе по изобретению включают, для пояснения и не для ограничения, органические разбавители, такие как уксусная кислота, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил (MeCN), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид (ДМСО), толуол, дихлорметан (DCM), ацетон, этилацетат, изопропилацетат, простой метил-трет-бутиловый эфир, хлороформ (CHCl₃), четыреххлористый углерод (CCl₄), 1,4-диоксан, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль и тому подобное. Водные разбавители также могут быть использованы, к ним относятся вода, а также водные разбавители основного и кислотного характера. Имеются в виду также комбинации любых из указанных разбавителей.

Подходящие полярные протонные растворители для использования в способе по изобретению включают, для пояснения и не для ограничения, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, воду, уксусную кислоту и тому подобное.

Существует много оснований, которые являются подходящими для использования в способе по изобретению. Примеры органических оснований включают, для пояснения и не для ограничения: амины, включая первичные алкиламины (например, метиламин, этаноламин, буферный агент трис и тому подобное), вторичные алкиламины (например, диметиламин, метилэтаноламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) и тому подобное), третичные амины (например, триметиламин, триэтиламин и тому подобное); соединения аммония, такие как гидроксид аммония и гидразин; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное; гидриды металлов и карбоксилатные соли щелочных металлов, такие как ацетат натрия и тому подобное). Примеры неорганических оснований включают, для пояснения и не для ограничения: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и тому подобное; другие карбонаты, такие как гидрокарбонат кальция и тому подобное и фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат калия и тому подобное).

Существует множество кислот, которые являются подходящими для использования в способе по изобретению, и к ним относятся, для пояснения и не для ограничения, борная, угольная, азотная (HNO₃), фосфорная (Н₃РО₄), сульфаминовая и серная (H₂SO₄) кислоты, а также галоидводородные кислоты, такие как бромистоводородная (HBr), хлористоводородная (HCl), фтористоводородная (HF) и йодистоводородная (HI) кислота.

После завершения любых стадий способа, полученная смесь или продукт реакции могут быть дополнительно обработаны, с получением желаемого продукта. Например, полученная смесь или продукт реакции могут быть подвергнуты одной или нескольким из следующих процедур: концентрирование или распределение (например, между EtOAc и водой или между 5% ТГФ в EtOAc и 1M фосфорной кислотой); экстрагирование (например, EtOAc, CHCl₃, DCM, HCl); промывание (например, этанолом, гептанами, насыщенным водным раствором NaCl, насыщенным раствором NaHCO₃, Na₂CO₃ (5%), CHCl₃ или 1M NaOH); перегонка; сушка (например, над MgSO₄, над Na₂SO₄, в атмосфере азота или при пониженном давлении); осаждение; фильтрование; кристаллизация (например, из этанола, гептанов или изопропилацетата) и/или концентрирование (например, в вакууме).

После завершения любой из стадий кристаллизации, кристаллическое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными методами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование, сушка (например, при комнатной температуре) и тому подобное.

Способ получения соединения формулы I представляет собой одностадийную реакцию алкилирования, которая предусматривает объединение соединения имидазола формулы 1 с соединением бифенила формулы 2, с образованием соединения формулы I. Соединения формулы 1 и 2 могут быть получены традиционными методами с использованием коммерчески доступных исходных материалов и традиционных реагентов. Например, см. описанные в данном описании примеры приготовления, а также публикации заявок США № 2008/0269305 и 2009/0023228, обе Allegretti et al.

В одном варианте осуществления используют небольшой избыток соединения имидазола формулы 1 в расчете на количество соединения бифенила формулы 2. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов имидазола, и в другом варианте осуществления используют от около 1 до 1,5 эквивалента.

Обычно, соединения формулы 1 и 2 объединяют в органическом разбавителе и водном разбавителе основного характера в присутствии межфазного катализатора. В одном варианте осуществления используют небольшой избыток водного разбавителя основного характера в расчете на количество соединения имидазола формулы 1. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов водного разбавителя основного характера, и в другом варианте осуществления используют от около 1 до 1,5 эквивалента.

Примеры межфазных катализаторов включают четвертичные аммониевые соли, такие как тетрабутиламмонийбромид (Bu₄NBr), дидецилдиметиламмонийбромид (DDAB), метилтрифенилфосфонийбромид, метилтридециламмонийхлорид и тому подобное; и в одном варианте осуществления используют тетрабутиламмонийбромид. В одном варианте осуществления используют от около 0,01 до около 1,0 эквивалента межфазного катализатора в расчете на количество соединения бифенила формулы 2; и в другом варианте осуществления используют от около 0,03 до около 0,07 эквивалента.

Органический разбавитель и водный разбавитель основного характера являются по существу несмешивающимися, что означает, что два разбавителя не смешиваются с образованием раствора, т.е. они по существу нерастворимы друг в друге и обычно присутствуют в двух раздельных фазах, когда их смешивают, однако, следует отметить, что потенциально возможно небольшое смешивание разбавителей на поверхности их раздела. В одном варианте осуществления органическим разбавителем является толуол, и водным разбавителем основного характера является NaOH.

Получение соединения формулы I обычно проводят при температуре в пределах от около 20°C до около 40°C, и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 25°C до около 35°C в течение около 24 до около 72 часов, и в одном варианте осуществления в течение от около 48 до 60 часов, или до тех пор, пока образование соединения формулы I по существу ни завершится.

Когда образование соединения формулы I по существу завершено, полученный продукт выделяют и очищают традиционными методами. Соединение формулы I необязательно кристаллизуют путем обработки этанолом до полного растворения, охлаждают для содействия кристаллизации, и выделяют полученное твердое вещество, с получением кристаллического вещества. Обычно растворение проводят при температуре в пределах от около 40°C до около 70°C и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 50°C до 60°C. Стадию охлаждения осуществляют при температуре в пределах от около 0°C до около 10°C и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 2°C до 6°C в течение от около 2 до 6 часов или пока ни завершится формирование кристаллов. После завершения стадии кристаллизации, кристаллическое соединение формулы I может быть выделено из реакционной смеси любыми традиционными способами.

Предшествующие способы получения соединений формулы I часто имели результатом получение высокого процентного содержания побочных продуктов формулы 1, часто настолько высокого, как 15%. Применение органического разбавителя и водного разбавителя основного характера в сочетании с межфазным катализатором, как в данном способе, снижает количество побочного продукта до менее чем 2%, обеспечивая реакцию с улучшенной селективностью, чем в известных ранее способах.

Способ получения соединения формулы II или его соли проводят в три стадии. Первой стадией способа является реакция сочетания Сузуки, которая предусматривает объединение одного эквивалента альдегида формулы I с одним или несколькими эквивалентами реагента калий-С_1-6алкилтрифторбората в присутствии палладий-фосфинового катализатора, с образованием соединения формулы 3.

Альдегиды формулы I, используемые в способе по изобретению, могут быть получены описанными в данном описании способами или могут быть получены традиционными методами с использованием коммерчески доступных исходных веществ и традиционных реагентов. Например, см. описанные в данном описании приготовления, а также публикации США № 2008/0269305 и 2009/0023228, обе Allegretti et al., в которых описаны различные способы получения таких соединений.

Обычно альдегид формулы I и реагент калий-С_1-6алкилтрифторборат объединяют с палладий-фосфиновым катализатором в инертном разбавителе в присутствии избыточного количества подходящего основания, с получением реакционной смеси. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов реагента калий-С_1-6алкилтрифторбората в расчете на количество альдегида, и в другом варианте осуществления используют от около 1,4 до около 1,5 эквивалента.

Реагент калий-С_1-6алкилтрифторборат выбирают на основании желаемой группы R¹. Например, чтобы получить соединение формулы 3, где R¹ означает этил, подходящим реагентом калий-С_1-6алкилтрифторборатом является калий-этилтрифторборат.

Палладий-фосфиновый катализатор может быть единственным катализатором, содержащим палладий и фосфин, таким как бис(трифенилфосфин)палладий(II),

тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh₃)₄),

[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II),

бис[1,2-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий(0) и тому подобное. Альтернативно, палладий-фосфиновый катализатор может быть комбинацией палладиевого катализатора и источника фосфина. Примеры палладиевых катализаторов включают ацетат палладия(II) (Pd(OAc)₂), хлорид палладия(II) (PdCl₂) и тому подобное. Соответствующие источники фосфина включают ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, трифенилфосфин, этилдифенилфосфин, дициклогексилфенилфосфин, 2-пиридилдифенилфосфин, бис(6-метил-2-пиридил)фенилфосфин, три-п-хлорфенилфосфин, три-п-метоксифенилфосфин и тому подобное. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия(II) и источником фосфина является ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин.

В одном варианте осуществления используют от около 0,01 до около 0,04 эквивалента палладиевого катализатора и от около 0,02 до около 0,06 эквивалента источника фосфина в расчете на количество альдегида, и в другом варианте осуществления используют от около 0,02 до около 0,03 эквивалента палладиевого катализатора и от около 0,03 до около 0,05 эквивалента источника фосфина. В другом варианте осуществления используют от около 0,03 до около 0,1 эквивалента палладий-фосфинового катализатора в расчете на количество альдегида, и в другом варианте осуществления используют от около 0,05 до около 0,08 эквивалента.

Используемое избыточное количество основания обычно составляет от около 3,0 до около 6,0 эквивалентов в расчете на количество альдегида и в одном варианте осуществления - от около 3,0 до около 4,0 эквивалентов. В одном варианте осуществления инертным разбавителем является смесь толуола и воды. В другом варианте осуществления основанием является карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия.

Получение соединения формулы 3 обычно осуществляют при температуре в пределах от около 80°C до около 100°C и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 85°C до около 95°C в течение около 12 до около 20 часов, и в одном варианте осуществления в течение около 14 до 18 часов или пока по существу ни завершится образование соединения формулы 3. Когда образование соединения формулы 3 по существу завершено, полученный продукт выделяют и очищают традиционными методами. В одном варианте осуществления соединение формулы 3 получают в растворе.

Второй стадией способа является стадия образования оксима, которая включает объединение одного эквивалента альдегида формулы 3 с одним или несколькими эквивалентами гидроксиламина или его соли, с образованием оксима формулы 4.

Обычно соединение формулы 3 и гидроксиламин или его соль объединяют в присутствии избыточного количества подходящего основания для получения реакционной смеси. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов гидроксиламина или его соли в расчете на количество соединения формулы 3, и в другом варианте осуществления используют от около 1,4 до около 1,5 эквивалента.

Используемое избыточное количество основания обычно составляет от около 3,0 до около 6,0 эквивалентов в расчете на количество соединения формулы 3, и в одном варианте осуществления от около 3,0 до около 4,0 эквивалентов. В одном варианте осуществления основанием является карбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия.

Оксим формулы 4 обычно получают при температуре в пределах от около 20°C до около 60°C, и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 30°C до около 50°C в течение около 20 до около 28 часов, и в одном варианте осуществления в течение около 22 до 26 часов, или пока по существу ни завершится образование оксима. Когда образование оксима по существу завершено, полученный продукт выделяют и очищают традиционными методами.

Третьей стадией способа является восстановление оксима до первичного амина и взаимодействие оксима формулы 4 с восстановителем, с образованием амина формулы II или его соли.

Примерами восстановителей являются такие, которые пригодны для восстановления оксима до амина, и к ним относятся водород/никель Ренея, палладий на углероде (Pd/C) и Zn-HCl. Обычно оксим формулы 4 и восстановитель объединяют в полярном протонном растворителе и аминном основании для получения реакционной смеси. Получение амина обычно осуществляют при температуре окружающей среды в течение от 1 до около 5 часов, и в одном варианте осуществления в течение от около 2 до 4 часов, или пока по существу не завершится образование амина. В одном варианте осуществления аминным основанием является гидроксид аммония, и растворителем является этанол.

Когда образование амина по существу завершено, полученный продукт выделяют и очищают традиционными методами. Амин необязательно кристаллизуют путем обработки гептанами до полного растворения, охлаждения для содействия кристаллизации и выделения полученного твердого вещества, с получением кристаллического вещества. Обычно стадию охлаждения проводят при температуре в пределах от около 0°C до около 10°C, и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около 2°C до 6°C, в течение около 22 до 26 часов или пока не завершится образование кристаллов. После завершения стадии кристаллизации кристаллическое соединение формулы II или его соль может быть выделена из реакционной смеси любыми традиционными способами.

Способ получения соединения формулы III или его соли проводят в пять стадий. Первая, вторая и третья стадии описаны выше со ссылкой на способ получения соединения формулы II.

Четвертая стадия способа является стадией сочетания, которая предусматривает взаимодействие одного эквивалента амина формулы II или его соли с одним или несколькими эквивалентами карбоновой кислоты формулы 5 или ее соли в присутствии одного или нескольких эквивалентов реагента сочетания амин-карбоновая кислота, с получением соединения формулы 6 или его соли.

Карбоновые кислоты формулы 5, используемые в способе по изобретению, известны в данной области либо коммерчески доступны, либо могут быть получены традиционными методами с использованием коммерчески доступных исходных веществ и традиционных реагентов. Например, см. описанные в данном описании приготовления, а также публикации заявок США № 2008/0269305 и 2009/0023228, обе Allegretti et al., которые описывают различные способы получения таких соединений.

Обычно амин или его соль и карбоновую кислоту или ее соль объединяют в инертном разбавителе в присутствии реагента сочетания с образованием реакционной смеси. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов карбоновой кислоты в расчете на количество амина, и в другом варианте осуществления используют от около 1,1 до около 1,3 эквивалентов. В одном варианте осуществления используют от около 1 до около 2 эквивалентов реагента сочетания в расчете на количество амина, и в другом варианте осуществления используют от около 1,1 до около 1,3 эквивалента. Примеры инертных разбавителей включают дихлорметан и изопропилацетат.

Подходящие реагенты сочетания амин-карбоновая кислота включают (гексафторфосфат 2-(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния) (HCTU), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC), карбонилдиимидазол (CDI) и тому подобное, и в одном конкретном варианте осуществления реагентом сочетания является HCTU.

Реакцию сочетания обычно проводят при температуре в пределах от около -5°C до около 5°C, и в одном варианте осуществления при температуре в пределах от около -1°C до около 3°C, в течение от около 5 до около 15 часов или пока образование соединения формулы 6 по существу не завершится. pH реакционной смеси доводят до около 5 добавлением подходящей кислоты, такой как 1н хлористоводородная кислота. Когда образование соединения формулы 6 по существу завершено, полученный продукт выделя