Модуляторы атф-связывающих транспортеров

Модуляторы атф-связывающих транспортеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет к патентной заявке США, серийный № 12/635927, поданной 11 декабря 2009 года. Содержание этой заявки включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к модуляторам АТФ-Связывающих Кассетных ("ABC") транспортеров или их фрагментам, включая регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза ("CFTR"), их композициям и способам, в которых их используют. Настоящее изобретение также относится к способам лечения ABC транспортер-опосредованных заболеваний с использованием таких модуляторов.

Предпосылки изобретения

ABC транспортеры представляют собой семейство мембранных транспортных белков, которые регулируют транспорт множества различных фармакологических веществ, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. ABC транспортеры представляют собой гомологичные мембранные белки, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) для их специфической активности. Было обнаружено, что некоторые из этих транспортеров являются полилекарственно-резистентными белками (например, MDR1-P гликопротеин или полилекарственно-резистентный белок MRP1), защищающими злокачественные раковые клетки против химиотерапевтических средств. К настоящему времени 48 ABC Транспортеров были идентифицированы и сгруппированы в 7 семейств на основании идентичности их последовательности и функции.

ABC транспортеры регулируют различные важные физиологические роли в организме и обеспечивают защиту против экологически вредных соединений. Поэтому они представляют собой важные потенциальные мишени для лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с дефектами транспортера, предотвращения транспорта лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, где модуляция активности ABC транспортера может быть полезной.

Одним членом семейства ABC транспортеров, обычно связанным с заболеванием, является cAMP/АТФ-опосредованный анионный канал, CFTR. CFTR экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбтивные и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует приток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов в организме, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных двойных спиралей и нуклеотидный связывающийся домен. Эти два трансмембраных домена связаны между собой большим полярным регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный траффик.

Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (See Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), неиболее распространенному фатальному генетическому заболеванию у людей. Кистозный фиброз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей раннего возраста в США. Из населения США в целом, до 10 миллионов людей имеют одну копию дефективного гена без явно выраженных эффектов заболевания. В отличие от этого, субъекты с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от изнурительных и фатальных эффектов CF, включая хроническое легочное заболевание.

У пациентов с кистозным фиброзом мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышенной аккумуляции слизи в легких с сопутствующими микробными инфекциями, которые, в конечном счете, приводят к смерти CF пациентов. Помимо респираторного заболевания, CF пациенты типично страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, что, если это не лечить, приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и фертильность снижена у женщин с кистозным фиброзом. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, субъекты с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к обезвоживанию в результате диареи - возможно объясняющую относительно высокую распространенность CF гена среди населения.

Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд различных заболеваний, вызывающих мутации (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время идентифицировано более чем 1000 заболеваний, вызывающих мутации в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно указывают как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает приблизительно в 70% случаев кистозного фиброза, и она ассоциируется с тяжелым заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, далеко от наблюдаемого в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо нарушенного траффика, такая мутация приводит к дефекту воротного механизма канала. Все вместе, уменьшенное количество каналов в мембране и дефект воротного механизма, приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводя к нарушенному транспорту ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Помимо ΔF508-CFTR, R117H-CFTR и G551D-CFTR другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к нарушенному траффику, синтезу и/или воротному механизму канала, можно было бы регулировать либо путем активации, либо даун-регуляции для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует различные молекулы, помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов, хлорида и бикарбоната) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, Na⁺/2C1^-/K⁺ ко-транспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые отвечают за поглощение хлора в клетке.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий через их селективную экспрессию и локализацию в клетке. Абсорбция хлора происходит в результате скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl ионных каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлора с люминальной стороны приводит к аккумуляции внутриклеточного хлора, который затем пассивно покидает клетку через Cl^- каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2C1^-/7K⁺ ко-транспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлора через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда сама активно не транспортируется, ее протекание через эпителий зависит от очень малых трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых объемным потоком натрия и хлора.

Предполагают, что дефект бикарбонатного транспорта из-за мутаций в CFTR вызывает дефекты некоторых секреторных функций. См., например, “Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis,” Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417.

Мутации в CFTR, которые связывают с умеренной CFTR дисфункцией, также очевидны у пациентов с состояниями, при которых некоторые проявления заболевания являются общими с CF, но не достигают диагностического критерия CF. Они включают врожденное двустороннее отсутствие семявыводящих протоков, идиопатический хронический панкреатит, хронический бронхит и хронический риносинусит. Другие заболевания, в которых, как считают, мутантный CFTR является фактором риска, вместе с модифицированными генами или экологическими факторами, включают первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез и астму.

Также было продемонстрировано, что сигаретный дым, гипоксия и экологические факторы, которые индуцируют передачу гипоксического сигнала, нарушают CFTR функцию и могут способствовать некоторым формам респираторного заболевания, такого как хронический бронхит. Заболевания, которые могут возникать из-за нарушенной функции CFTR, но не достигают диагностического критерия CF, определяют как CFTR-связанные заболевания.

Помимо кистозного фиброза, модуляция CFTR активности может быть полезной для других заболеваний, не связанных непосредственно с мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и другие связанные с укладкой белка заболевания, опосредованные CFTR. CFTR регулирует поток хлорида и бикарбоната через эпителий многих клеток для контроля движения жидкости, солюбилизации белка, вязкости слизи и ферментативной активности. Дефекты в CFTR могут вызывать блокаду дыхательных путей или протоков во многих органах, включая печень и поджелудочную железу. Потенциирующие средства представляют собой соединения, которые усиливают связанную с воротным механизмом активность CFTR, присутствующего в клеточной мембране. Любое заболевание, которое включает сгущение слизи, нарушение регуляции жидкости, нарушение слизистого клиренса или блокаду протоков, приводящую к воспалению и разрушению ткани, может быть кандидатом для потенцирующих средств.

Они включают, но не ограничиваются этим, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), астму, индуцированное курением COPD, хронический бронхит, риносинусит, запор, болезнь сухих глаз и синдром Шегрена, гастро-эзофагеальный рефлюкс, желче-каменную болезнь, выпадение прямой кишки и воспалительное заболевание кишечника. COPD характеризуется ограничением воздушного потока, которое прогрессирует и не является полностью обратимым. Ограничение воздушного потока происходит из-за гиперсекреции слизи, эмфиземы и бронхиолита. Активаторы мутантного или дикого типа CFTR предлагают потенциальное лечение гиперсекреции слизи и нарушенного клиренса реснисчатого эпителия, что является обычным при COPD. В частности, повышение анионной секреции через CFTR может облегчать транспорт жидкости в поверхностную жидкость дыхательных путей для гидратирования слизи и оптимизирования вязкости перицилиарной жидкости. Это может привести к усиленному клиренсу реснисчатого эпителия и уменьшению симптомов, связанных с COPD. Кроме того, путем предотвращения развития инфекции и воспаления в результате улучшенного клиренса дыхательных путей модуляторы CFTR могут предотвращать или замедлять паренхимальную деструкцию дыхательных путей, которая характерна для эмфиземы, и уменьшать или обращать увеличение количества и размер клеток, секретирующих слизь, что является причиной гиперсекреции слизи при заболеваниях дыхательных путей. Болезнь сухих глаз характеризуется снижением продукции слезной жидкости и аномальными профилями слезной липидной пленки, белка и муцина. Существует множество причин болезни сухих глаз, некоторые из которых включают возраст, глазные операции Lasik, артрит, лекарственное лечение, химические/термальные ожоги, аллергии и заболевания, такие как кистозный фиброз и синдром Шегрена. Увеличение анионной секреции через CFTR может повысить транспорт жидкости из роговичных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, усиливая увлажнение роговицы. Это помогает облегчить симптомы, связанные с болезнью сухих глаз. Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует продуцирующие влагу железы по всему организму, включая глаз, рот, кожу, респираторную ткань, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают, сухость глаз, полости рта и влагалища, а также заболевание легких. Это заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Считают, что нарушение белкового траффика вызывает это заболевание, возможности лечения которого ограничены. Модуляторы CFTR активности могут гидратировать различные органы, пораженные заболеванием, и могут способствовать облегчению связанных с этим симптомов. У субъектов с кистозным фиброзом повторяются эпизоды интестинальной обструкции и чаще наблюдаются случаи выпадения прямой кишки, желче-каменной болезни, гастро-эзофагеального рефлюкса, желудочно-кишечных опухолей и воспалительного заболевания кишечника, указывая на то, что функция CFTR может играть важную роль в предотвращении таких заболеваний.

Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате, на плазменной мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлора в эпителиальных тканях существенно снижен. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга CFTR повредством ER механизма лежит в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, приводящие к неправильной работе ER механизма, включают либо потерю связи с ER экспортом белков, приводящую к деградации, либо ER аккумуляцию этих дефектных/имеющих неправильную укладку белков [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Заболевания, связанные с первым классом неправильной функции ER, включают кистозный фиброз (из-за неправильной укладки ΔF508-CFTR, как обсуждается выше), наследственную эмфизему (из-за a1-антитрипсина; не Piz варианты), наследственный гемохроматоз, нарушения коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка C, наследственную ангиоэдему типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемию типа 1, абеталипопротеинемию, болезни лизосомального накопления, такие как I-клеточное заболевание/псевдо-Hurler, Мукополисахаридозы (из-за лизосомнных процессинговых ферментов), болезнь Сандхофа/Тэя-Сакса (из-за β-гексозаминидазы), синдром Криглера-Найяра типа II (из-за UDP-глюкуронил-сиалил-трансферазы), полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет (из-за инсулинового рецептора), карликовость Ларона (из-за рецептора гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм (из-за препропаратиреоидного гормона), меланому (из-за тирозиназы). Заболевания, связанные с последним классом неправильной функции ER, включают Гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему (из-за α1-Антитрипсина (PiZ вариант), врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез (из-за типа I, II, IV проколлагена), наследственную гипофибриногенемию (из-за фибриногена), дефицит ACT (из-за α1-антихимотрипсина), несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI (из-за гормона вазопрессина/V2-рецептора), нефрогенный DI (из-за аквапорина II), синдром Шарко-Мари-Тута (из-за периферийного миелинового белка 22), болезнь Perlizaeus-Merzbacher, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (из-за βAPP и пресенилинов), болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребуллярная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, dentatorubal pallidoluysian и миотоническая дистрофия, а также спонгиформные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионового белка), болезнь Фабри (из-за лизосомной α-галактозидазы A), синдром Штросслера-Шейнкера (из-за дефекта процессинга Prp), бесплодие, панкреатит, панкреатическую недостаточность, остеопороз, остеопению, синдром Горэма, хлоридные каналопатии, врожденную миотонию (формы Томсона и Бекера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексию, эпилепсию, гиперэкплексию, болезнь лизосомального накопления, синдром Ангельмана, первичную цилиарную дискинезию (PCD), PCD с situs inversus (также известна как синдром Картагенера), PCD без situs inversus и цилиарную аплазию и заболевание печени.

Другие заболевания, связанные с мутацией в CFTR, включают мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (CBAVD), слабую форму легочного заболевания, идиопатический панкреатит и аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA). См. “CFTR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations,” Peader G. Noone и Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332 (включен в настоящую заявку посредством ссылки).

Помимо положительной регуляции CFTR активности, снижение анионной секреции модуляторами CFTR может быть полезным для лечения секреторных диарей, при которых эпителиальный водный транспорт существенно увеличивается в результате действия усиливающего секрецию средства, активирующего хлоридный транспорт. Этот механизм включает повышение cAMP и стимуляцию CFTR.

Хотя существуют многочисленные причины диареи, основные последствия диарей, являющиеся результатом чрезмерного хлоридного транспорта, являются общими для всех, и они включают обезвоживание, ацидоз, задержку роста и смерть. Острые и хронические диареи представляют серьезную медицинскую проблему во многих регионах мира. Диарея является как серьезным фактором нарушения питания, так и основной причиной смертности (5000000 смертей/год) у детей возраста младше 5 лет.

Секреторные диареи также представляют собой опасное состояние у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хроническим воспалительным заболеванием кишечника (IBD). У 16 миллионов путешественников, посещающих развивающиеся страны, из индустриально развитых стран каждый год развивается диарея, при этом тяжесть и количество случаев диареи варьирует в зависимости от посещаемой страны или области.

Диарея у домашнего скота и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овцы, козы, кошки и собаки, также известная как дизентерия, является основной причиной гибели у этих животных. Диарея может возникать в результате какой-либо существенной перемены, такой как прекращение грудного кормления или физическое перемещение, а также в ответ на различные бактериальные или вирусные инфекции, и в основном возникает в течение первых нескольких часов жизни животного.

Бактерией, наиболее часто вызывающей диарею, является энтеротоксогенная E.coli (ETEC), содержащая K99 pilus антиген. Основными вирусами, вызывающими диарею, являются ротавирус и коронавирус. Другие инфекционные агенты включают, среди прочего, cryptosporidium, giardia lamblia и salmonella.

Симптомы ротавирусной инфекции включают экскрецию водных фекалий, обезвоживание и слабость. Коронавирус вызывает более тяжелое заболевание у новорожденных животных и имеет более высокий показатель смертности, чем ротавирусная инфекция. Однако часто молодое животное может быть инфицировано более чем одним вирусом или комбинацией вирусных и бактериальных микроорганизмов одновременно. Это существенно усиливает тяжесть заболевания.

Соответственно, существует потребность в модуляторах активности ABC транспортера и композициях на их основе, которые можно использовать для модуляции активности ABC транспортера в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения ABC транспортер-опосредованных заболеваний с использованием таких модуляторов активности ABC транспортера.

Существует потребность в способах модуляции активности ABC транспортера в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в модуляторах активности CFTR, которые можно использовать для модуляции активноси CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

Также существует потребность в сильных и селективных CFTR-потенциирующих средствах, в том числе дикого типа и мутантных форм человеческого CFTR. Эти мутантные формы CFTR включают, но не ограничиваются этим, ΔF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A.

Существует потребность в способах лечения CFTR-опосредованных заболеваний с использованием таких модуляторов активности CFTR.

Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции являются полезными в качестве модуляторов активности ABC транспортера. Эти соединения имеют общую формулу I:

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Ar¹ описаны в общем виде и в классах и подклассах ниже.

Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, кистозный фиброз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, нарушения коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка C, наследственная ангиоэдема типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, болезни лизосомального накопления, такие как I-клеточное заболевание/Псевдо-Hurler, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/Тэя-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, дефицит ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, нефрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Perlizaeus-Merzbacher, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребуллярная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, Dentatorubal pallidoluysian и миотоническая дистрофия, а также спонгиформные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штросслера-Шейнкера, COPD, болезнь сухих глаз и болезнь Шегрена.

Подробное описание изобретения

I. Общее описание соединений по настоящему изобретению:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, полезным в качестве модуляторов активности ABC транспортера:

или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где:

Ar¹ представляет собой 5-6 членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно является конденсированным с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим, частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где Ar¹ содержит m количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из -WR^W;

W представляет собой связь или представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев в W необязательно и независимо заменены -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо представляет собой R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m имеет значение 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -X-R^X;

X представляет собой связь или представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев в X необязательно и независимо заменены -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо представляет собой R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ представляет собой водород, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

R⁷ представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную группой -X-R^X;

R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбраной из C_1-C₈ алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два присутствующих R' взяты вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, с образованием необязательно замещенного 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В некоторых других вариантах воплощения обеспечиваются соединения формулы I:

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где:

Ar¹ представляет собой 5-6 членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно является конденсированным с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где Ar¹ содержит m количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из -WR^W;

W представляет собой связь или представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев в W необязательно и независимо заменены -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо представляет собой R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m имеет значение 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой -X-R^X;

X представляет собой связь или представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев в X необязательно и независимо заменены -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо представляет собой R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ представляет собой водород, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную C₁-C₈ алифатическую группу;

R⁷ представляет собой водород или C₁-C₆ алифатическую группу, необязательно замещенную группой -X-R^X;

R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-C₈ алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или два присутствующих R' взяты вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, с образованием необязательно замещенного 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

при условии, что:

i) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, тогда Ar¹ не может представлять собой фенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 4-гидроксифенил, 2,4-динитрофенил, фенил 3,5-дикарбоновую кислоту, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-нитро-4-метилфенил, фенил 3-карбоновую кислоту, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 3-этоксифенил, 4-хлорфенил, 3-метоксифенил, 4-диметиламинофенил, 3,4-диметилфенил, 2-этилфенил или 4-этоксикарбонилфенил;

ii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород и R⁴ представляет собой метокси, тогда Ar¹ не может представлять собой 2-фторфенил или 3-фторфенил;

iii) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, R² представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил-сульфонил, тогда Ar¹ не может представлять собой 3-трифторметилфенил;

iv) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ представляют собой водород, R⁶ представляет собой метил, тогда Ar¹ не может представлять собой фенил;

v) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, R² и R³, взятые вместе, представляют собой метилендиокси, тогда Ar¹ не может представлять собой 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-карбоэтоксифенил, 6-этокси-бензотиазол-2-ил, 6-карбоэтокси-бензотиазол-2-ил, 6-галоген-бензотиазол-2-ил, 6-нитро-бензотиазол-2-ил или 6-тиоциано-бензотиазол-2-ил.

vi) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, R² и R³, взятые вместе, представляют собой метилендиокси, тогда Ar¹ не может представлять собой 4-замещенный фенил, где указанный заместитель представляет собой -SO₂NHR^xx, где R^xx представляет собой 2-пиридинил, 4-метил-2-пиримидинил, 3,4-диметил-5-изоксазолил;

vii) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, тогда Ar¹ не может представлять собой тиазол-2-ил, 1H-1,2,4-триазол-3-ил или 1H-1,3,4-триазол-2-ил;

viii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, и R⁴ представляет собой CF₃, OMe, хлор, SCF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не может представлять собой 5-метил-1,2-оксазол-3-ил, тиазол-2-ил, 4-фторфенил, пиримидин-2-ил, 1-метил-1,2-(1H)-пиразол-5-ил, пиридин-2-ил, фенил, N-метил-имидазол-2-ил, имидазол-2-ил, 5-метил-имидазол-2-ил, 1,3-оксазол-2-ил или 1,3,5-(1H)-триазол-2-ил;

ix) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, тогда Ar¹ не может представлять собой пиримидин-2-ил, 4,6-диметил-пиримидин-2-ил, 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил; 5-бром-пиридин-2-ил, пиридин-2-ил или 3,5-дихлор-пиридин-2-ил;

x) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷, каждый, представляет собой водород, R⁶ представляет собой гидрокси, тогда Ar¹ не может представлять собой 2,6-дихлор-4-аминосульфонил-фенил;

xi) когда R² или R³ представляет собой необязательно замещенный н-пиперазил, н-пиперидил или N-морфолинил, тогда Ar¹ не может представлять собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из тиазол-2-ила, пиридила, фенила, тиадиазолила, бензотиазол-2-ила или индазолила;

xii) когда R² представляет собой необязательно замещенный циклогексиламино, тогда Ar¹ не может представлять собой необязательно замещенный фенил, пиридил или тиадиазолил;

xiii) Ar¹ не может представлять собой необязательно замещенный тетразолил;

xiv) когда R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, и R¹ и R³ оба одновременно представляют собой CF₃, хлор, метил или метокси, тогда Ar¹ не может представлять собой 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил, тиазол-2-ил или [3,5-бис(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил;

xv) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, и Ar¹ представляет собой тиазол-2-ил, тогда ни R² ни R³ не может представлять собой изопропил, хлор или CF₃;

xvi) когда Ar¹ представляет собой 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-фторфенил, фенил или 3-хлорфенил, тогда:

a) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, тогда R³ не может представлять собой метокси; или

b) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, тогда R² не может представлять собой хлор; или

c) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, тогда R⁴ не может представлять собой метокси; или

d) когда R¹, R³, R⁴, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, и R⁵ представляет собой этил, тогда R² не может представлять собой хлор;

e) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, тогда R³ не может представлять собой хлор;

xvi) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, и R² представляет собой CF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не может представлять собой [3,5-бис(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил;

xvii) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой водород, и R³ представляет собой водород или CF₃, тогда Ar¹ не может представлять собой фенил, замещенный -OCH₂CH₂Ph, -OCH₂CH₂(2-трифторметил-фенил), -OCH₂CH₂-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) или замещенным 1H-пиразол-3-илом; и

xviii) следующие два соединения исключаются:

2. Соединения и определения:

Соединения по настоящему изобретению включают соединения, описанные в общем виде выше и далее проиллюстрированные на примере классов, подклассов и видов, раскрытых в настоящей заявке. Как это используется в настоящей заявке, применимы следующие определения, если не указано иное.

Термин "ABC-транспортер", как он используется в настоящей заявке, означает ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий, по меньшей мере, один связывающий домен, где указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Термин "связывающий домен", как он используется в настоящей заявке, означает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. Смотри, например, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

Термин "CFTR", как он используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию, обладающую способностью регулятора активности, включая, но не ограничиваясь этим, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (смотри, например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутаций).

Термин "модулирующий", как он используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение на количество, которое можно измерить.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы обозначаются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и в "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению необяза