Противовирусные соединения и их применения

Противовирусные соединения и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

По этой патентной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/163157 (поданной 25 марта 2009 года). Полный текст этой заявки включен посредством ссылки в данную патентную заявку.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение касается: (a) соединений и их солей, которые, среди прочего, пригодны в качестве ингибиторов вируса гепатита C (HCV); (b) промежуточных продуктов, пригодных для получения таких соединений и солей; (c) композиций, содержащих такие соединения и соли; (d) способов получения таких промежуточных продуктов, соединений, солей и композиций; (e) способов применения таких соединений, солей и композиций, и (f) наборов, содержащих такие соединения, соли и композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гепатит C представляет собой переносимое кровью инфекционное вирусное заболевание, причиной которого является гепатотропный вирус, называемый HCV. На сегодняшний день известно, по меньшей мере, шесть различных генотипов HCV (с несколькими подтипами для каждого генотипа). В Северной Америке преобладает генотип HCV 1a, затем идут генотипы HCV 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах наиболее распространенными являются генотипы HCV 1, 2 и 3, причем примерно 80% пациентов с гепатитом C имеют генотип HCV 1. В Европе преобладает генотип HCV 1b, затем идут генотипы HCV 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы HCV 4 и 5 обнаружены почти исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип HCV пациента важен клинически для определения потенциальной реакции пациента на лечение и необходимости продолжения такого лечения.

HCV-инфицирование может вызывать воспаление печени (гепатит), которое часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может давать цирроз печени (фиброзное рубцевание печени), рак печени и/или печеночную недостаточность. По оценкам Всемирной организации здравоохранения примерно 170 миллионов человек во всем мире являются хронически HCV-инфицированными, и примерно от трех до четырех миллионов человек вновь инфицируются ежегодно в мировом масштабе. Согласно информации центров по контролю и профилактике заболеваний, примерно четыре миллиона людей в Соединенных Штатах инфицированы HCV. Обычным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и степень HCV-инфицирования среди ВИЧ-положительного населения выше.

Имеется небольшая вероятность устранения вируса самопроизвольно, но большинство пациентов с хроническим гепатитом C не устраняют его без лечения. Показания к лечению обычно включают доказанное HCV-инфицирование и устойчивые тесты на аномальность функции печени. Существуют две схемы лечения, которые, главным образом, применяются для лечения гепатита C: монотерапия (с использованием агента интерферона - либо "обычного", либо пегилированного интерферона более длительного действия) и комбинационная терапия (с использованием агента интерферона и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровь, работает, содействуя иммунной реакции на HCV, и рибавирин, который принимают перорально, работает, как полагают, предотвращая репликацию HCV. Взятый сам по себе, рибавирин неэффективно подавляет уровни HCV, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной, чем один интерферон. Обычно гепатит C лечат комбинацией пегилированного альфа-интерферона и рибавирина в течение периода 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV.

Целью лечения является длительная вирусная реакция, это означает, что HCV не определяется в крови по завершении лечения. После лечения с применением комбинации пегилированного интерферона альфа и рибавирина имеют место длительные показатели эффективности лечения (длительная вирусная реакция): примерно у 75% или более людей с генотипами HCV 2 и 3 через 24 недели лечения, примерно у 50% пациентов с генотипом HCV 1 через 48 недель лечения и примерно у 65% пациентов с генотипом HCV 4 через 48 недель лечения.

Лечение может быть физически необходимым, особенно для людей с предыдущей историей наркотической или алкогольной зависимости, так как оба препарата, интерферон и рибавирин, имеют многочисленные побочные эффекты. Общие связанные с приемом интерферона побочные эффекты включают симптомы, подобные гриппу, чрезвычайную усталость, тошноту, потерю аппетита, проблемы со щитовидной железой, высокий сахар крови, потерю волос и кожные реакции на месте инъекции. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с приемом интерферона, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие поражения внутренних органов, проблемы с кровью (например, опасно низко падающие показатели анализов крови) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Связанные с приемом рибавирина побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенный нос, синусит и кашель. Рибавирин также может вызывать пороки развития, таким образом, женщины-пациенты или женщины-партнеры пациентов мужчин должны избегать беременности во время лечения и в течение шести месяцев после него.

Некоторые пациенты не доводят до конца лечение из-за обсуждаемых выше побочных эффектов, у других пациентов (не опрошенных) сохраняются измеримые уровни HCV, несмотря на лечение, и другие пациенты (с рецидивами) «устраняют» вирус при терапии, но вирус иногда возвращается по окончании курса лечения. Таким образом, остается потребность в альтернативных соединениях, композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации, либо вместо агента интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, обеспечивая тем самым частичное или полное облегчение. Это изобретение касается соединений (в том числе их солей), композиций и способов лечения, которые обычно предназначены для такой надобности.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение касается соединения, структура которого соответствует формуле (I):

(I)

В формуле (I):

--*-- выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, метил и защитную группу для азота;

R² выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, гидрокси, метил, циклопропил и циклобутил;

R³ выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, оксо и метил;

R⁴ выбран из группы, включающей

, , , , , , , , ,

и ;

R⁵ выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, алкил, амино, алкилокси, карбоциклил и гетероциклил, где:

аминогруппа необязательно является замещенной:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:

аминогруппа необязательно является замещенной:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом;

R⁶ выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, амино, карбоциклилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и атом галогена;

R⁷ выбран из группы, включающей атом водорода, C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами, где:

C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K;

каждый R^E независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидогруппу, где:

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил;

каждый R^F независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:

амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси, где:

аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил;

каждый R^G независимо выбран из группы, включающей карбоциклил и гетероциклил, где:

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил;

каждый R^H независимо выбран из группы, включающей алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где:

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил;

каждый R^I независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил, где:

(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, и

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилоксиалкил, карбоциклил, гетероциклил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино, где:

карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, алкил и оксо;

каждый R^J независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где:

(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:

(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и

(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где:

алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;

(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо и амино, где:

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; и

каждый R^К независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил, где:

(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; и

(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.

Это изобретение также касается солей (в том числе фармацевтически приемлемых солей) соединений по изобретению.

Это изобретение также касается композиций (в том числе фармацевтических композиций), которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.

Это изобретение также касается наборов, которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.

Это изобретение также касается способов применения соединений, солей, композиций и/или наборов по изобретению, например, для ингибирования репликации РНК вируса (в том числе HCV), лечения заболевания, излечимого посредством ингибирования рибонуклеиновая кислота (РНК)-полимеразы HCV (в том числе гепатита C).

Это изобретение также касается применения одного или большего количества соединений и/или солей по изобретению с целью получения лекарственного средства. Лекарственное средство необязательно может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах лекарственное средство пригодно для лечения гепатита C.

Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут ясны специалисту в данной области из текста данной патентной заявки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в виде его многочисленных форм, которые могли бы наилучшим образом соответствовать требованиям конкретного применения. Это описание и его специфические примеры предназначены только для иллюстрации. Следовательно, это изобретение, не ограничено вариантами, описанными в этой патентной заявке, и может быть по-разному модифицировано.

A. Определения

Термин "алкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный заместитель, обычно содержащий от 1 до примерно 20 атомов углерода, более типично от 1 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от 1 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, и гексил. Как и в этом определении, во всем подробном описании заявители приводят иллюстративные примеры. Предоставление таких иллюстративных примеров не следует интерпретировать так, будто приведенные иллюстративные примеры являются единственными вариантами, доступными специалистам в данной области.

Термин "алкенил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 до примерно 20 атомов углерода, более типично от примерно 2 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.

Термин "алкинил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до примерно 20 атомов углерода, более типично от примерно 2 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Термин "карбоциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. "циклоалкенил") или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода ("кольцевые атомы" представляют собой атомы, связанные вместе с образованием цикла или циклов циклического заместителя). Карбоциклил может иметь один цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов с одним кольцом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. По-другому, карбоциклил может иметь 2 или 3 цикла, конденсированных вместе, например, нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин "циклоалкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой один углеродный цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкилов с одним циклом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. По-другому, циклоалкил может иметь 2 или 3 углеводородных цикла, конденсированных вместе, например, декалинил.

Термин "арил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафталенил и инденил.

В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле или циклоалкиле) указывают при помощи префикса "C_x-C_y-", где x соответствует минимальному и y максимальному количеству атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C₁-C₆-алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве дополнительной иллюстрации, C₃-C₆-циклоалкил обозначает насыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.

Термин "атом водорода" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал и может быть изображен как -H.

Термин "гидрокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.

Термин "нитро" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NO₂.

Термин "циано" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -CN, который также может быть изображен как -C≡N.

Термин "кето" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.

Термин "карбокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.

Термин "амино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH₂.

Термин "имино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NH.

Термин "аминоимино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NNH₂.

Термин "галоген" или "гало" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).

Заместитель является «замещаемым», если он содержит, по меньшей мере, один атом углерода или азота, который связан с одним или большим количеством атомов водорода. Таким образом, например, атом водорода, галоген и циано не подпадают под определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем такой атом, является замещаемым одним или двумя оксозаместителями.

Если заместитель описан как «замещенный», то вместо водородного радикала на атоме углерода или азота заместителя находится неводородный радикал. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором, по меньшей мере, один неводородный радикал находится на месте водородного радикала в алкильном заместителе. Для иллюстрации: монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, и дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если в заместителе имеется более одного заместителя, то все неводородные радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).

Если заместитель описан как "необязательно замещенный", то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный с количеством неводородных радикалов до определенного числа, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным неводородными радикалами в количестве до определенного числа или до максимального числа замещаемых положений на заместителе, которое меньшее из них. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 3, то любой гетероарил с количеством замещаемых положений менее 3 необязательно замещен исключительно столькими неводородными радикалами, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. Для иллюстрации: тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен одним неводородным радикалом. Для дополнительной иллюстрации: если амино-азот описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 2, то первичный амино-азот будет необязательно замещен неводородными радикалами в количестве до 2, тогда как вторичный амино-азот будет необязательно замещен неводородным радикалом в количестве до 1.

В этой патентной заявке используются термины "заместитель" и "радикал" попеременно.

Префикс "гало" указывает, что заместитель, к названию которого присоединен префикс является замещенным одним или большим количеством независимо выбранных галогеновых радикалов. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, в котором, по меньшей мере, один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель является замещенным более чем одним галогеновым радикалом, то эти галогеновые радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).

Префикс "пергало" указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс замещен независимо выбранными галогеновыми радикалами, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен галогеновым радикалом. Если все галогеновые радикалы идентичны, префикс обычно идентифицирует галогеновый радикал. Таким образом, например, термин "перфтор" обозначает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс замещен радикалом фтора. Для иллюстрации: термин "перфторалкил" обозначает алкильный заместитель, в котором на месте каждого водородного радикала находится радикал фтора.

Термин "карбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.

Термин "аминокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH₂.

Термин "окси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель и может быть изображен как -O-.

Термин "алкилокси" или "алкокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкилэфирный заместитель, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH₃), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "алкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.

Термин "аминоалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH₂.

Термин "алкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.

Термин "карбоциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(О)-гетероциклил.

Термин "карбоциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилкарбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-гетероциклил.

Термин "карбоциклилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.

Термин "карбоциклилалкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил-карбоциклил.

Термин "тио" или "тиа" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает тиаэфирный заместитель, т.е. эфирный заместитель, в котором двухвалентный атом серы находится на месте эфирного атома кислорода. Такой заместитель можно изобразить как -S-. Например, "алкил-тио-алкил" обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).

Термин "тиол" или "сульфгидрил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель и может быть изображен как -SH.

Термин "тиокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен на атом серы. Такой заместитель можно изобразить как -C(S)-.

Термин "сульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-.

Термин "аминосульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-NH₂.

Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.

Термин "гетероциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную ("гетероциклоалкил"), частично насыщенную ("гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную ("гетероарил") циклическую структуру, содержащую всего от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. атомом кислорода, азота или серы), притом что остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, включающей атомы углерода, кислорода, азота и серы.

Гетероциклил может иметь одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имдазолинил, имдазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,24-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

В альтернативном варианте гетероциклил может иметь 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, как, например, индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-b]пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают гетероциклилы с бензо-конденсированными кольцами, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Выражение «гетероциклил с 2 конденсированными кольцами» (само по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или арильный гетероциклил, содержащий 2 конденсированных цикла. Примеры гетероциклилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил и тетрагидроизохинолинил.

Термин "гетероарил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может иметь один цикл, или 2, или 3 конденсированных цикла. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным циклом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; заместители с 5-членными циклами, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членными конденсированными циклами, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и заместители с 6/6-членными конденсированными циклами, такими как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил.

Префикс, приложенный к многокомпонентному заместителю, применяется только к первому компоненту. Для иллюстрации: термин "алкилциклоалкил" содержит два компонента алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс C₁-C₆ на C₁-C₆-алкилциклоалкиле означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода, префикс C₁-C₆ не описывает циклоалкильный компонент. Для дополнительной иллюстрации: префикс «гало» на галоалкоксиалкиле указывает, что только алкокси-компонент алкоксиалкильного заместителя является замещенным одним или большим к