Замещенные фенилмочевины и фениламиды в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов

Замещенные фенилмочевины и фениламиды в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к применению этих соединений для приготовления фармацевтических композиций.

Лечение боли, в частности невропатической боли, является очень важным в медицине. Потребность в эффективных методах лечения боли существует во всем мире. Острая необходимость работ для обеспечения ориентированного на пациента и целевого лечения хронических и нехронических болевых состояний, что подразумевает лечение боли, которое является успешным и достаточным для пациента, также задокументирована в большом числе научных исследований, которые недавно вышли в области практической аналгезии или фундаментального исследования ноцицепции.

Ваниллоидный рецептор подтипа 1 (VR1/TRPV1), который часто также называют капсаициновым рецептором, является пригодной начальной точкой для лечения боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, особенно предпочтительно невропатической боли. Рецептор стимулируется, среди прочего, ваниллоидами, такими как капсаицин, повышенной температурой и протонами и играет центральную роль в возникновении боли. Он, кроме того, важен для большого числа других физиологических и патофизиологических процессов и является пригодной мишенью для лечения большого числа дальнейших расстройств, таких как, например, мигрень, депрессия, нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства, состояния тревоги, эпилепсия, кашель, диарея, зуд, воспаления, расстройства сердечнососудистой системы, нарушения в приеме пищи, зависимость от лекарственных средств, злоупотребление лекарственными средствами и, в частности, недержание мочи.

Существует потребность в дополнительных соединениях, обладающих сравнимыми или лучшими свойствами, не только относительно сродства к ваниллоидным рецепторам 1 (рецепторам VR1/TRPV1) непосредственно (действенность, эффективность).

Таким образом, может быть полезным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водной среде или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на биодоступность при пероральном введении препарата или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль; это, например, может приводить к более выгодному периоду действенности.

Слабое взаимодействие или отсутствие такового с молекулами-переносчиками, которые вовлечены во всасывание и экскрецию фармацевтических композиций, также должно быть расценено как признак улучшенной биодоступности и как можно меньшего взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, взаимодействия с ферментами, вовлеченными в разложение и экскрецию фармацевтических композиций, также должны быть как можно меньшими, как таковые результаты тестов также говорят, что следует рассчитывать на фармацевтические композиции с самыми низкими взаимодействиями, или с отсутствием взаимодействий вообще.

Следовательно, цель изобретения заключалась в обеспечении новых соединений, обладающих преимуществами над соединениями предшествующего уровня техники. Соединения должны быть пригодными, в частности, в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере, в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1 (рецепторами VR1/TRPV1).

Эта цель достигается с помощью объектов формулы изобретения.

В настоящее время, неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), как указано ниже, показывают отличное сродство к рецептору ваниллоидного рецептора подтипа 1 (рецептор VR1/TRPV1) и, следовательно, являются особенно пригодными для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере, в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1). Замещенные соединения общей формулы (I), как указано ниже, также обладают противовоспалительным действием.

Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенным соединениям общей формулы (I),

,

в которой

X означает CR³ или N,

где R³ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

А означает N или CR^5b,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно 1, 2, 3 или 4,

R⁰ означает C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, присоединенный с помощью С_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно-или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью С_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной;

R¹ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный;

С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; C(=O)-R⁰; C(=O)-OH; C(=O)-OR⁰; C(=O)-NHR⁰; C(=O)-N(R⁰)₂; ОН; O-R⁰; SH; S-R⁰; S(=O)₂-R⁰; S(=O)₂-OR⁰; S(=O)₂-NHR⁰; S(=O)₂-N(R⁰)₂; NH₂; NHR⁰; N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂-R⁰; N(R⁰)(S(=O)₂-R⁰); или SCl₃; предпочтительно означает C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; C(=O)-R⁰; C(=O)-OH; C(=O)-OR⁰; C(=O)-NHR⁰; C(=O)-N(R⁰)₂; ОН; O-R⁰; SH; S-R⁰; S(=O)₂-R⁰; S(=O)₂-OR⁰; S(=O)₂-NHR⁰; S(=O)₂-N(R⁰)₂; NH₂; NHR⁰; N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂-R⁰; N(R⁰)(S(=O)₂-R⁰); или SCl₃;

R² означает H; R⁰; F; Cl; Br; I; CN; N02; ОН; SH; CFs; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; CH₂CF₃; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; S(=O)₂-CF₃; S(=O)₂-CF₂H; S(=O)₂-CFH₂; или SF₅; предпочтительно означает H; R⁰; F; I; CN; NO₂; ОН; SH; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; CH₂CF₃; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; S(=O)₂-CF₃; S(=O)₂-CF₂H; S(=O)₂-CFH₂; или SF₅;

R⁴ означает H; F; Cl; Br; I; OH; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R^5a означает H; ОН; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R^5b означает H; или R⁰;

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно R⁸ означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где, если R⁸ означает R⁰ и R⁰ означает гетероарил, указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензооксазолила, бензоксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карбазолила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазотиазолила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазоила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пиридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила и триазинила;

при этом "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

при этом "замещенный циклоалкил¹" и "замещенный гетероциклил¹" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =О; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

при этом "замещенный арил" и "замещенный гетероарил" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно при этом "замещенный арил" относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно при этом "замещенный гетероарил" относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

в виде свободных соединений; таутомеров; N-оксидов; рацемата; энантиомеров, диастереоизомеров, смесей энантиомеров или диастереоизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; или в виде солей физиологически совместимых кислот или оснований; или при необходимости в виде сольватов.

Термины "алкил" или "C_1-10 алкил", "C_1-8 алкил", "С_1-6 алкил", "C_1-4 алкил" включают в смысле данного изобретения ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, то есть С_1-10 алифатические остатки, C_1-8 алифатические остатки, C_1-6 алифатические остатки и C_1-4 алифатические остатки, которые могут быть, соответственно, разветвленными или неразветвленными и также незамещенными или моно- или полизамещенными, содержащие от 1 до 10 или от 1 до 8 или от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, то есть С_1-10 алканилы, C_2-10 алкенилы и C_2-10 алкинилы или С_1-8 алканилы, C_2-8 алкенилы и C_2-8 алкинилы или C_1-6 алканилы, C_2-6 алкенилы и C_2-6 алкинилы или С_1-4 алканилы, C_2-4 алкенилы и C_2-4 алкинилы. В этом случае, алкенилы включают, по меньшей мере, одну С-С двойную связь и алкинилы включают, по меньшей мере, одну С-С тройную связь. Предпочтительно алкил выбирают из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил, гептенил, гептинил, октенил, октинил, ноненил, нонинил, деценил и децинил.

Термины "циклоалкил" или "С_3-10 циклоалкил" и "циклоалкил¹" или "С_3-10 циклоалкил¹" для целей настоящего изобретения означают циклические алифатические (циклоалифатические) углеводороды, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, то есть С_3-10-циклоалифатические остатки, где углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалкил может быть присоединен к соответствующей общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца циклоалкильного остатка. Циклоалкильные остатки также могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалкильные остатки могут, кроме того, могут содержать одну или несколько мостиковых связей, так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительно циклоалкил выбирают из группы, содержащей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил,

Термины "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" и "гетероциклил " или "гетероциклоалкил¹" включают алифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы, содержащие от трех до десяти, то есть 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, кольцевых членов, в которых по меньшей мере один, при необходимости также два или три атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(-ая) из которых независимо друг от друга выбран(-а) из группы, состоящей из О, S, S(=O)₂, N, NH и N(C_1-8 алкила), предпочтительно N(CH₃), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклилы означают таким образом гетероциклоалифатические остатки. Гетероциклил может быть присоединен к общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца гетероциклильного остатка. Гетероциклильные остатки, следовательно, могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклильные остатки из группы, состоящей из азетидинила, азиридинила, азепанила, азоканила, диазепанила, дитиоланила, дигидрохинолинила, дигидропирролила, диоксанила, диоксоланила, диоксепанила, дигидроинденила, дигидропиридинила, дигидрофуранила, дигидроизохинолинила, дигидроиндолинила, дигидроизоиндолила, имидазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, оксиранила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пиперидинила, пиразолидинила, пиранила, тетрагидропирролила, тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидроиндолинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетрагидропиридоиндолила, тетрагидронафтила, тетрагидрокарболинила, тетрагидроизоксазолопиридинила, тиазолидинила и тиоморфолинила являются предпочтительными.

Термин "арил" в смысле данного изобретения означает ароматические углеводороды, содержащие до 14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где заместители арила могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желаемом и возможном положении арила. Арил может быть присоединен к общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца арильного остатка. Арильные остатки также могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбирают из группы, содержащей фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, которые могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Термин "гетероарил" означает 5 или 6-членный циклический ароматический остаток, содержащий, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где каждый из гетероатомов независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из S, N и О, причем гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Присоединение к общий структуре высшего порядка может быть выполнено через любой желаемый и возможный член кольца гетероарильного остатка. Гетероарил также может быть частью би- или полициклической системы содержащей до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероарильный остаток предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензооксазолила, бензоксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карбазолила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазолила, имидазотиазолила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазоила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пиридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила или триазинила. Фурил, пиридил и тиенил являются особенно предпочтительными.

Термины "арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, гетероциклил¹ или циклоалкил¹ присоединенный с помощью C_1-4 алкильного мостика или C_1-8 алкила" в смысле изобретение означает то, что C_1-4 алкил или C_1-8 алкил и арил или гетероарил или гетероциклил или циклоалкил или гетероциклил¹ или циклоалкил имеют значения согласно вышеприведенным определениям и арильный или гетероарильный или гетероциклильный или циклоалкильный или гетероциклильный или циклоалкильный¹ остаток присоединен к соответствующей общей структуре высшего порядка через C_1-4 алкильную или С_1-8 алкильную группу. Алкильная цепь алкильной группы может быть во всех случаях разветвленной или неразветвленной, незамещенной или моно- или полизамещенной. Кроме того, алкильная цепь алкильной группы может быть во всех случаях насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть алкиленовой группой, то есть С_1-4 алкиленовой группой или C_1-8 алкиленовой группой, алкениленовой группой, то есть C_2-4 алкениленовой группа или C_2-8 алкениленовой группой, или алкиниленовой группой, то есть C_2-4 алкиниленовой группой или С_2-8 алкиниленовой группой. Предпочтительно С_1-4 алкил выбирают из группы, содержащей -СН₂-, -CH₂-CH₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН2)₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, -С(СН₂СН₃)=СН-, -С≡С-, -С≡С-СН₂-, -С≡С-СН2-СН₂-, -С≡С-СН(СН₃)-, -СН₂-С≡С-СН₂- и -С≡С-С≡С- и C_1-8 алкил выбирают из группы, содержащей -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₃-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-СН₂-, -С(СН₂)₂-СН₂-СН₂-, -СН2-С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН(СН₃)-, -С(СН₃)(СН-СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН2СНз)-, -С(СН₃)(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₂СН₃)₂-, -СН₂-(СН₂)₄-СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, -С(СН₂СН₃)=СН-, -СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН=СН-СН₂-СН₂-, -CH=CH₂-CH-CH=CH₂-, -С≡С-, -С≡С-СН₂-, -С≡С-СН₂-СН₂-, -С≡С-СН(СН₃)-, -СН₂-С≡С-СН₂-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-С(СН₃)₂-, -С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-, -С≡С-С≡С-СН₂- и -С≡С-СН₂-С≡С-.

Что касается "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила", термин "моно- или полизамещенный" в смысле данного изобретения относится к однократному или многократному, например двойному, тройному или четырехкратному, замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством заместителей, выбранных из группы F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где термин "полизамещенные остатки" относится к такого типа остаткам, которые являются полизамещенными, например ди-, три- или тетразамещенными, или на разных, или на одних и тех же атомах, например тризамещенными на одном и том же С атоме, как в случае CF₃ или CH₂CF₃, или в различных точках, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. При необходимости, заместитель, в своей части, в свою очередь может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно проводить, используя одинаковые или разные заместители.

Что касается "циклоалкила¹" и "гетероциклила¹", термин "моно- или полизамещенный" в смысле данного изобретения относится к однократному или многократному, например двойному, тройному или четырехкратному, замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где термин "полизамещенные остатки" относится к такого типа остаткам, которые являются многократно замещенными, например ди-, три- или тетразамещенными, или на разных, или на одних и тех же атомах, например тризамещенными на одном и том же С атоме, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в различных точках, как в случае 1,2-дифторциклогексила. При необходимости, заместитель, в своей части, в свою очередь может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно проводить, используя одинаковые или разные заместители.

Предпочтительные заместители для "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила" выбирают из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; =NH; R⁰; C(=O)(R⁰ или Н); C(=O)O(R⁰ или Н); C(=O)N(R⁰ или Н)₂; ОН; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкил; OCF₃; N(R⁰ или Н)₂; N(R⁰ или H)-C(=O)-R⁰; N(R⁰ или H)-C(=O)-N(R⁰ или Н)₂; SH; SCF₃; SR⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂O(R⁰ или Н) и S(=O)₂-N(R⁰ или Н)₂.

Особенно предпочтительные заместители для "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; C_1-8 алкила; арила; гетероарила; С_3-10 циклоалкила; гетероциклила; арила, гетероарила, С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика; СНО; C(=O)C_1-8 алкила; С(=O)арила; С(=O)гетероарила; CO₂H; C(=O)O-C_1-8 алкила; C(=O)O-арила; С(=O)O-гетероарила; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8 алкила; C(=O)N(C_1-8 алкила)₂; C(=O)NH-арила; C(=O)N(арила)₂; C(=O)NH-гетероарила; С(=O)N(гетероарила)₂; С(=O)N(С_1-8алкил)(арила); С(=O)N(С_1-8алкил)(гетероарила); С(=O)(гетероарил)(арила); ОН; O-C_1-8 алкила; OCF₃; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; O-бензила; O-арила; O-гетероарила; O-C(=O)C_1-8 алкила; O-С(=O)арила; O-С(=O)гетероарила; NH₂; NH-C_1-8 алкила; N(C_1-8 алкила)₂; NH-C(=O)C_1-8 алкила; NH-C(=O)-арила; NH-C(=O)-гетероарила; SH; S-C_1-8 алкил