Производные этинила

Производные этинила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы

где

Х представляет собой N или C-R¹;

Y представляет собой N или C-R²;

Z представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R¹ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;

R² представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или к их фармацевтически приемлемой соли или кислотно-аддитивной соли, к рацемической смеси, или к ей соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ, от positive allosteric modulators) метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (mGIuR5, от metabotropic glutamate receptor subtype 5).

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет решающую роль в ряде функций центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делят на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов этих рецепторов mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGIuR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, туберозный склероз, а также хроническая и острая боль.

Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.

Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12), 1845-1852 doi: 10.1517/13543776.12.12.1845/

Новый способ разработки селективных модуляторов состоит в определении соединений, которые действуют посредством аллостерического механизма, модулирую рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. Недавно появились позитивные аллостерические модуляторы mGluR5 в качестве новых фармацевтических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Позитивные аллостерические модуляторы описаны, например в WO 008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797 и в Molecular Pharmacology (1991), 40, 333-336; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313(1), 199-206.

Позитивные аллостерические модуляторы представляют собой соединения, которые непосредственно сами не активируют рецепторы, а заметно усиливают агонист-стимулируемые отклики, увеличивают активность и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство глутамат-сайта агониста на его внеклеточном N-концевом участке связывания. Таким образом, позитивная аллостерическая модуляция представляет собой привлекательный механизм увеличения активации соответствующего физиологического рецептора. Существует дефицит селективных позитивных аллостерических модуляторов рецептора mGIuR5. Традиционные модуляторы рецептора mGIuR5 обычно не имеют достаточной растворимости в воде и показывают низкую биодоступность при пероральном введении. Следовательно, остается необходимость в соединениях, которые преодолевают эти недостатки и которые по существу представляют собой селективные позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGIuR5.

Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении расстройств, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGIuR5.

Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые представляют собой позитивные аллостерические модуляторы, являются шизофрения и нарушение когнитивной деятельности.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их изготовления, а также к применению при лечении или предотвращении заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGIuR5, таких как шизофрения и нарушение когнитивной деятельности, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.

Как используется здесь, термин «низший алкил» обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую неразветвленную или разветвленную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода. Примерами «алкила» являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

Термин «алкокси» обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин «этинил» обозначает группу -C≡C-.

Термин «низший гидроксиалкил» обозначает низшие алкильные группы, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.

Термин «низший циклоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных кольцевых атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «гетероцикпоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, где один или более чем один углеродный атом замещен кислородом или азотом, предпочтительно гетероатом представляет собой О. Примерами таких колец являются тетрагидропиран-2, 3 или 4-ил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

Термин «6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота» включает следующие ароматические кольца: фенил, 2, 3- или 4-пиридинил или пиримидинил.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.

Воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R¹, и Y представляет собой C-R², и Z представляет собой N,

где

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R¹ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший цикпоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;

R² представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.

Следующие соединения относятся к этим соединениям формулы IA:

6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-Метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-(2-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-(4-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-Метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-Метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-(4-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

5-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин,

2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

4-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,

2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол,

2-трет-Бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,

6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил,

3-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,

2-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,

2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин или

2-Изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин.

Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы 1Б, где Х представляет собой C-R¹, Y представляет собой N, и Z представляет собой СН,

где

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R¹ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.

Следующее соединение охватывает формула IБ:

6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,

2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин или

2-Метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол.

Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R¹, и Y и Z представляют собой N,

где

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R¹ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.

Следующее соединение охватывает формула IB:

6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-Морфолин-4-ил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

2-Морфолин-4-ил-6-м-толилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,

6-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или

6-Фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R¹, Y представляет собой C-R², и Z представляет собой СН,

где

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R¹ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший цикпоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;

R² представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.

Следующее соединение охватывает формула 1Г:

6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин или

2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин.

Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой N, Y представляет собой C-R², и Z представляет собой СН,

где

R⁴ представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';

R² представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;

R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.

Следующее соединение охватывает формула IД:

6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися синтетическими процессами. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих схемах 1-6. Навыки необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов известны квалифицированному специалисту в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, приведенные выше.

Соединения формулы 1 могут быть изготовлены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны квалифицированному специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, что изображена на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть легко изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, или способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области.

Настоящие соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например вариантами способов, описанных ниже, согласно которым

а) подвергают взаимодействию соединение формулы 2

с подходящим арил-ацетиленом формулы 3

до соединения формулы 1

где заместители описаны выше, или

б) подвергают взаимодействию соединение формулы 4

с соединением формулы 5

что дает соединение формулы I

где заместители описаны выше, и гал представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br или I,

в) подвергают взаимодействию соединение формулы 6

с подходящим арил-ацетиленом формулы 3

до соединения формулы 1

где заместители описаны выше, и

при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Кроме того, получение соединений формулы 1 описано более подробно на схемах 1-10 и в примерах 1-51.

Схема 1

6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IA может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного 2Н-пиразол-3-иламина 7 и броммалонового альдегида 8 с моногидратом пара-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, подобном н-бутанолу, что дает соответствующее производное 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидина 9. Сочетание Соногашира производного 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидина 9 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IA (схема 1).

Схема 2

Альтернативно, промежуточное соединение 9 может взаимодействовать в ходе сочетания Соногашира с триметилсилил-ацетиленом 10, что дает производное 6-триметилсиланилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина 11. Депротонирование силил-группы с фторидом тетрабутиламмония (1,5 ммоль на силикагеле) в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующее производное этинила 12. Сочетание Соногашира 12 с соответствующе замещенным арил-галогенидом дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IА (схема 2). Эту реакционную последовательность альтернативно можно применять, соединяя производное триметилсиланила 11 с соответствующе замещенным арил-галогенидом в условиях реакции Соногашира с одновременным добавлением фторида тетрабутиламмония, который осуществляет депротонирование силила в реакционной смеси.

Схема 3

6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ может быть получен сочетанием Соногашира арил-ацетилена 3 с 2-амино-5-йодпиридином 13, что дает соответствующее производное 5-этинил-пиридин-2-иламина 14. Реакция 14 с (1,1-диметокси-алкил)-диметил-амином 15 в присутствии кислотного катализатора, подобного трифторуксусной кислоте, и растворителя, такого как этанол, дает соответствующий амидин 16, который обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, таком как i-PrOH : ТГФ (5:1 об/об), что дает требуемый N-гидроксиамидин 17. Проводят циклизацию этого соединения с трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как ТГФ, что дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ (схема 3).

Схема 4

6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB может быть получен подобным образом в ходе взаимодействия 2-амино-5-бромпиримидина 18 с (1,1-диметокси-алкил)-диметил-амином 15 в присутствии кислотного катализатора, подобного трифторуксусной кислоте, и растворителя, такого как этанол, что дает соответствующий амидин 19, который обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, таком как i-PrOH : ТГФ (5:1 об/об), что дает N-гидроксиамидин 20. Проводят циклизацию этого соединения с трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как ТГФ, что дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB (схема 4).

Схема 5

6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы 1Г может быть получен в ходе декарбоксилирования соответствующе замещенного эфира 6-метокси-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты 22 с бромистоводородной кислотой, что дает соответствующее производное пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ола 23, которое превращают в производное трифлата 25, используя трифторметансульфоновый ангидрид 24 и основание, такое как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Сочетание Соногашира 25 с арил-ацетиленом формулы 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы IГ (схема 5).

Схема 6

6-Этинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IД может быть получен в ходе взаимодействия соответствующе замещенного 5-галопиридин-альдегида или кетона 26 с гидразином в растворителе, таком как метанол, с последующим окислением с окислителем, таким как диоксид марганца, что дает соответствующее производное 6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридина 27. Сочетание Соногашира 27 с арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IД (схема 6).

Схема 7

6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ может быть получен по реакции 2-амино-5-йодпиридина 13 с соответствующе замещенным хлорангидридом 28 в присутствии основания, такого как Et₃N, в растворителе, подобном дихлорметану, что дает соответствующий N-(5-йод-пиридин-2-ил)-амид 29. Реакция 29 с реагентом Лоуссона в растворителе, подобном толуолу, дает соответствующий тиоамид 30. Взаимодействие 30 с гидрохлоридом гидроксиламина и основанием, таким как Et₃N, в растворителе, подобном ЕtOH, дает соответствующий гидроксиамидин 31, который обрабатывают p-TsCl и пиридином в растворителе, подобном толуолу, что дает требуемый 6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 32. Сочетание Соногашира 27 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ (схема 7).

Схема 8

6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы 1Г может быть получен в ходе образования 1-амино-3-бром-пиридиния 2,4-динитро-фенолята 35 из 3-бромпиридина 33 и 0-(2,4-динитро-фенил)-гидроксиламина 34 в растворителе, подобном ацетонитрилу. Взаимодействие производного пиридиния 35 с соответствующе замещенным метиловым эфиром пропиоловой кислоты 36 и основанием, таким как K₂CO₃, в растворителе, подобном ДМФА, дает соответствующий эфир 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты 37, который декарбоксилируют с бромистоводородной кислотой, получая соответствующее производное 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиридина 38. Сочетание Соногашира 38 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы IГ (схема 8).

Схема 9

6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного 1H-1,2,4-триазол-5-амина 39 с 2-броммалоновым альдегидом 40 в AcOH, что дает соответствующий 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 21. Сочетание Соногашира 21 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В (схема 9).

Схема 10

6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB также может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного Щ-1,2,4-триазол-5-амина 39 с 2-броммалоновым альдегидом 40 в AcOH, что дает соответствующий 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 21. Сочетание Соногашира 21 с триметилсилил-ацетиленом 10 дает соответствующий 6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 41. Сочетание Соногашира с отщеплением в реакционной смеси силильной группы 41 с соответствующе замещенным арил-галогенидом 5 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В (схема 10).

Предпочтительно соединение формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемую соль применяют при лечении или предотвращении психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушений памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточного мозгового кровоснабжения, травм спинного мозга, травм головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, травм глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или лекарственного паркинсонизма, спазм мышц, конвульсий, мигрени, недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повреждения печени или печеночной недостаточности, вызванной либо лекарствами, либо болезнью, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, расстройств пищевого поведения, а именно булимии или нервной анорексии, и депрессий, особенно при лечении и предотвращении острых и/или хронических неврологических нарушений, тревоги, лечении хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.

Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства, предпочтительно для лечения и предотвращения вышеупомянутых расстройств.

Биологические анализ и данные:

Анализ внутриклеточной мобилизации Ca²⁺

Получали линию моноклональных клеток HEK-293, стабильно трансфицированных с кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека; для работы с позитивными аллостерическими модуляторами mGlu5 отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и низкой конститутивной рецепторной активностью, что позволяло дифференцировать агонистическую активность в сравнении с ПАМ. Клетки культивировали в соответствии со стандартными протоколами (Freshney, 2000) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы с добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об/об) термоинактивированной бычьей телячьей сыворотки, пенициллина / стрептомицина, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все клеточные культуры, реагенты и антибиотики получали от Invitrogen, Базель, Щвейцария).

Приблизительно за 24 часа до эксперимента 5×10⁴ клетки/лунка высеивали на покрытые поли-D-лизином черные / с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки загружали с 2,5 мкМ Fluo - 4АМ в загрузочный буфер (1×HBSS, 20 мМ HEPES) в течение 1 часа при 37°С и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франция) и добавляли 11 с половиной логарифмически последовательно разведенных растворов исследуемого соединения при 37°С, и клетки инкубировали в течение 10-30 минут с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени. После этой стадии предварительной инкубации агонист L-глутамата добавляли в клетки при концентрации, соответствующей EC₂₀ (обычно около 80 мкМ), с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени, чтобы учесть суточные колебания в реакционной способности клеток, EC₂₀ глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом в ходе записи полной кривой доза - эффект глутамата.

Отклики измеряли как увеличение пика при флуоресценции за минусом основного (т.е. флуоресценция без добавления L-глутамата), приведенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщенными концентрациями L-глутамата. Графики строили с % максимального стимулирующего эффекта, используя XLfit, программу вычерчивания кривых, которая итерационно наносит данные, используя алгоритм Левенберга-Марквардта. Используемое уравнение анализа конкуренции одиночных сайтов представляло собой y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))), где у представляет собой % максимального стимулирующего эффекта, А представляет собой минимальное значение y, В представляет собой максимальное значение y, С представляет собой ЕС₅₀, x представляет собой log 10 концентрации конкурирующего соединения и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых рассчитывали EC₅₀ (концентрация, при которой достигалась полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в % от максимального стимулирующего эффекта, полученного с насыщенными концентрациями L-глутамата.

Положительные сигналы, полученные в ходе предварительной инкубации с исследуемыми соединениями ПАМ (т.е. до применения EC₂₀ концентрации L-глутамата), свидетельствовали об агонистической активности, отсутствие таких сигналов показывало нехватку агонистических активностей. Уменьшение сигнала наблюдалось после добавления EC₂₀ концентрации L-глутамата, что свидетельствовало об ингибирующей активности исследуемого соединения.

В списке примеров ниже показаны соответствующие результаты для соединений, которые все имеют с EC₅₀<500 нМ.

Пр.	Структура	Название	EC50 (нМ) mGlu5 ПАМ	Эфф. (%)
1			70	116
2		2-Метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	49	99
3		6-(2-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	47	81
4		6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	42	77
5		6-(4-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	78	74

6		2-Метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	498	82
7		2-Метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	132	73
8		6-(4-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	148	69
9		2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	5	75
10		2-трет-Бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	19	80
11		2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	5	86
12		2-трет-Бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	7	75

13		2-трет-Бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	33	88
14		2-трет-Бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	4	37
15		2-трет-Бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	68	53
16		2-трет-Бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	100	50
17		2-трет-Бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	104	41
18		2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	182	102

19		2-трет-Бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	100	68
20		2-трет-Бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	400	89
21		2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	183	77
22		5-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин	255	98
23		2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	34	59
24		2-трет-Бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин	181	68

25		2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	45	93
26		6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	472	124
27		4-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин	41	99
28		2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол	152	59
29		2-трет-Бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин	161	61
30		6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил	310	63
31		6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин	274	123

32		6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин	210	100
33		6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин	136	88
34		6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин	50	77
35		3-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин	37	69
36		2-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин	155	88
37		2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтин