Производные тетрагидропирана против неврологических заболеваний

Производные тетрагидропирана против неврологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединению общей формулы I

где R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, (CR₂)_o-циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или гетероциклоалкил, и

o представляет собой 0 или 1; и

R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или

R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси;

R³ представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил;

R^3' представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

X представляет собой -О- или -CH₂-;

X' представляет собой -О- или -СН₂-; при условии, что один из Х или X' всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -CH₂-;

или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, к рацемической смеси, или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, и к их применению при лечении неврологических и психоневрологических расстройств.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются хорошими ингибиторами глицинового переносчика 1 (GlyT-1) и что они обладают хорошей селективностью в отношении ингибиторов глицинового переносчика 2 (GlyT-2).

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и изнуряющее неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, расстройства мышления и психоз, и стойкими негативными симптомами, такими как притупленный аффект, нарушение внимания и социальная самоизоляция, и когнитивными нарушениями (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). В течение нескольких десятилетий исследование было сконцентрировано на гипотезе «дофаминергической гиперактивности», что привело к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp.Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Этот фармакологический подход плохо соответствует лечению негативных и когнитивных симптомов, которые являются лучшими показателями функционального результата (Sharma Т., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51).

В середине 1960-х годов была предложена дополнительная модель шизофрении, основанная на психотомиметическом действии, вызываемом блокадой глутаматной системы соединениями, подобными фенциклидину (РСР) и родственным агентам (кетамину), которые являются неконкурентными антагонистами NMDA-рецептора. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию и, таким образом, сильно напоминает шизофрению у пациентов (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 и ссылки). Кроме того, трансгенные мыши, экспрессирующие пониженные уровни NMDAR1 субъединицы, проявляют аномалии в поведении, подобные тем, которые наблюдают в фармакологически индуцированных моделях шизофрении, что подтверждает модель, в которой уменьшение активности NMDA рецептора приводит к шизофреническому поведению (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236).

Глутаматная нейротрансмиссия, в частности активность NMDA рецептора, играет ключевую роль в синаптической пластичности, обучении и памяти, а именно NMDA рецепторы, по-видимому, служат в качестве дифференцированного переключателя для синхронизации порогового значения синаптической пластичности и формирования памяти (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие NR2B субъединицу NMDA, проявляют повышенную синаптическую пластичность, лучшие способности к обучению и лучшую память (Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69).

Таким образом, если патофизиология шизофрении включает дефицит глутамата, можно ожидать, что увеличение глутаматной трансмиссии, в частности посредством активации NMDA рецептора, будет вызывать как антипсихотические эффекты, так и эффекты повышения когнитивной функции.

Известно, что в ЦНС аминокислота глицин имеет по меньшей мере две важные функции. Связываясь со стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами, она действует как тормозная аминокислота, а, действуя в качестве основного коагониста глутамата на функцию рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), эта аминокислота оказывает влияние также на возбудительную активность. В то время как глутамат высвобождается из синаптических окончаний в зависимости от активности, глицин присутствует предположительно на более постоянном уровне и, по-видимому, модулирует/контролирует рецептор для его ответа на глутамат.

Один из наиболее эффективных путей контроля синаптических концентраций нейромедиатора состоит в том, чтобы воздействовать на его обратный захват в синапсах. Путем удаления нейромедиаторов из внеклеточного пространства переносчики нейромедиаторов могут контролировать их внеклеточное время жизни и тем самым модулировать параметры синаптической передачи (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373).

Глициновые переносчики, которые принадлежат натрий- и хлорид-зависимому семейству переносчиков нейромедиаторов, играют важную роль как в терминации постсинаптических глицинергических воздействий и поддержании низкой внеклеточной концентрации глицина путем обратного захвата глицина в пресинаптических нервных окончаниях, так и в близлежащих тонких глиальных отростках.

Из головного мозга млекопитающих были клонированы два разных гена глициновых переносчиков (GlyT-1 и GlyT-2), которые дают начало двум переносчикам примерно с 50% гомологией аминокислотной последовательности. GlyT-1 представлен четырьмя изоформами, являющимися результатом альтернативного сплайсинга и альтернативного использования промоторов (1а, 1b, 1с и 1d). Только две из этих изоформ были найдены в головном мозге грызунов (GlyT-1а и GlyT-1b). GlyT-2 также показывает некоторую степень гетерогенности. В головном мозге грызунов были идентифицированы две изоформы GlyT-2 (2а и 2b). Известно, что GlyT-1 локализуется в ЦНС и в периферических тканях, тогда как GlyT-2 является специфичным для ЦНС. GlyT-1 имеет преимущественно глиальное распределение, и его находят не только в областях, соответствующих стрихнин-чувствительным глициновым рецепторам, но также за пределами этих областей, где, как предполагается, он участвует в модуляции функции NMDA рецептора (Lopez-Corcuera В et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Соответственно, один из способов повышения активности NMDA рецептора состоит в увеличении концентрации глицина в локальном микроокружении синаптических NMDA рецепторов путем ингибирования GlyT-1 переносчика (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703).

Ингибиторы глициновых переносчиков подходят для лечения неврологических и психоневрологических расстройств. Большинство связанных с ними болезненных состояний представляют собой психоз, шизофрению (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp.Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), психотические расстройства настроения, такие как большое депрессивное расстройство тяжелого типа, расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, связанная с биполярными расстройствами, и расстройства настроения, связанные с шизофренией (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), аутистические расстройства (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), когнитивные расстройства, такие как деменции, включая возрастную деменцию и сенильную деменцию Альцгеймеровского типа, нарушения памяти у млекопитающих, включая человека, синдромы дефицита внимания и боль (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).

Таким образом, увеличение активации NMDA рецепторов посредством ингибирования GlyT-1 может привести к агентам, которые лечат психоз, шизофрению, слабоумие и другие заболевания, при которых нарушены когнитивные процессы, такие как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I по существу, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарств для лечения заболеваний, относящихся к активации NMDA рецепторов посредством ингибирования GlyT-1, их изготовление, лекарства, основанные на соединении согласно данному изобретению, и их производство, а также применение соединений формулы I для лечения или предотвращения болезней, таких как психоз, дисфункция памяти и обучения, шизофрения, слабоумие и другие заболевания, при которых нарушены когнитивные процессы, такие как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера.

Предпочтительными показаниями для применения соединений по настоящему изобретению являются шизофрения, когнитивное нарушение и болезнь Альцгеймера.

Кроме того, изобретение включает все рацемические смеси, все соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

Как используется здесь, термин «низший алкил» обозначает группу с насыщенной неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и подобные. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Как используется здесь, термин «низший алкокси» обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, которая соединена с атомом O.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил или циклогептенил. Предпочтительными циклоалкильными кольцами являются циклопропил и циклопентил.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, S или О, например пиперазинил, пирролидинил, оксетанил, морфолинил, пиперидинил или тетрагидропиранил.

Термин «галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена, например следующие группы: CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CI, CH₂CF₂CF₃, CH₂CF₂CHF₂, CF₂CHFCF₃, С(СН₃)₂CF₃, СН(СН₃)CF₃ или CH(CH₂F)CH₂F.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такие как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где X представляет собой О и X' представляет собой СН2, которые имеют следующую структуру:

где R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, (CR₂)_o-циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или гетероциклоалкил, и

o представляет собой 0 или 1; и

R могут быть одинаковыми или различаться, и представляют собой водород или низший алкил; или

R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси;

R³ представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил;

R^3' представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

или фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, рацемическую смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Особым воплощением этой группы являются соединения, где R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, с которым они связаны, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси, например следующие соединения:

2-метокси-6-метилсульфанил-N-((3RS,4SR)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-метокси-6-метилсульфанил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2-циклопропил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2-метилсульфанил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

2-метил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

2-циклопропил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

2-циклопропил-N-((3SR,4RS)-4-пиперидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2,6-диметил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2,6-диэтил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2-этил-6-метокси-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2-этил-6-метил-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

2-циклопропил-6-метокси-N-((3SR,4RS)-4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

N-[(3S,4R)-4-(3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-тетрагидро-пиран-3-ил]-2-циклопропил-4-трифторметил-бензамид,

(+)-2-циклопропил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-циклопропил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(+)-2-метил-N-транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(-)-2-метил-N-транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(+)-2-метилсульфанил-N-транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(-)-2-метилсульфанил-N-транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(+)-2-циклопропил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(-)-2-циклопропил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4,6-бис-трифторметил-бензамид,

(+)-2,6-диметил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2,6-диметил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(+)-2-метокси-6-метил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-метокси-6-метил-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(+)-2-этил-6-метокси-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-этил-6-метокси-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(+)-2-циклопропил-6-метокси-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-циклопропил-6-метокси-N-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

N-[(3SR,4RS)-4-(2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-тетрагидро-пиран-3-ил]-2-метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-бензамид.

Дополнительным особым воплощением этой группы являются соединения, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или (CR₂)_o-циклоалкил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться, и представляют собой водород или низший алкил, например:

N-((3SR,4RS)-4-циклопентиламино-тетрагидро-пиран-3-ил)-2-циклопропил-4-трифторметил-бензамид,

2-циклопропил-N-[(3RS,4SR)-4-(1-циклопропил-этиламино)-тетрагидро-пиран-3-ил]-4-трифторметил-бензамид,

(+)-N-(транс-4-циклопентиламино-тетрагидро-пиран-3-ил)-2-циклопропил-4-трифторметил-бензамид или

(+)-N-(4-циклогексиламино-тетрагидро-пиран-3-ил)-2-циклопропил-4-трифторметил-бензамид.

Другое воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где Х представляет собой СН₂ и X' представляет собой О, следующей структуры:

где R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, (CR₂)_o-циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или гетероциклоалкил, и

o представляет собой 0 или 1; и

R могут быть одинаковыми или различаться, и представляют собой водород или низший алкил; или

R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси;

R³ представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или циклоалкил;

R^3' представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси;

или фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, рацемическую смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер, например следующие соединения:

цис-2-метокси-6-метилсульфанил-N-(3-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-4-ил)-4-трифторметил-бензамид,

(-)-2-метокси-6-метилсульфанил-N-(3-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-4-ил)-4-трифторметил-бензамид или

(+)-2-метокси-6-метилсульфанил-N-(3-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-4-ил)-4-трифторметил-бензамид.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например способами, описанными ниже, согласно которым

а) подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

в присутствии активирующего агента, такого как HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), до соединения формулы

где заместители являются такими, как определено выше, или

b) проводят восстановительное аминирование соединения формулы

с соединением формулы

NHR¹R²

и разделяют полученное соединение с помощью колоночной хроматографии, чтобы получить соединения формул

и

где заместители являются такими, как определено выше, или

с) алкилируют или проводят восстановительное аминирование соединения формулы

до соединения формулы

где заместители являются такими, как определено выше, и,

при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Соединения формулы 1 могут быть получены согласно варианту способа а), или b), или c), и следующим схемам 1-7. Исходные вещества имеются в продаже, или могут быть получены в соответствии с известными способами.

Общий синтез

Схема 1

1,4,8-Триоксаспиро[4,5]декан-6-амин (CAS 1068523-26-1) 1 соединяли с кислотой, используя связующий агент O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (=HATU) в диметилформамиде, чтобы получить амид 2. Защитную группу отщепляли с HCl, что давало кетон 3. Восстановительное аминирование давало смесь I-1 цис и I-1 транс, которую разделяли с помощью колоночной хроматографии.

Схема 2

3,6-Дигидро-2H-пиран 4 подвергали взаимодействию с mpem-бутиловым эфиром N,N-дибром-карбаминовой кислоты (CAS 358365-86-3) до промежуточного соединения 5, которое обрабатывали с гидридом натрия, что давало азиридин 6. Раскрытие кольца с азидом натрия давало азид 7 с транс-конфигурацией, который восстанавливали с водородом и платиновым катализатором до амина 8. Алкилирование или восстановительное аминирование давало амин 9. Отщепление Boc-защитной группы достигалось с HCl, что давало диамин 10, который соединяли с кислотой, используя связующий агент O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (=HATU) в диметилформамиде, чтобы получить амид I-1 транс.

Схема 3

Азиридин 6 обрабатывали с амином R¹R²NH, что давало транс амин 9. Отщепление Вос-защитной группы достигалось с HCl, что давало диамин 10, который соединяли с кислотой, используя связующий агент O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (=HATU) в диметилформамиде, чтобы получить амид 1-1 транс.

Схема 4

орто-Фтор или орто-хлор бензальдегид 11 подвергали взаимодействию с бутиламином, что давало имин 12. Добавление реактива Гриньяра R'MgBr давало 13. Гидролиз приводил к альдегиду 14, который окисляли до кислоты 15.

Схема 5

Диамин 10-1, соединяли с кислотой 15, используя связующий агент O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (=HATU) в диметилформамиде, чтобы получить амид I.

Схема 6

Заместители являются такими, как описано выше, и R³ и R³ отличаются от низшего алкокси.

Некоторые орто-орто' замещенные кислоты получают согласно схеме 6, следуя методике, описанной A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372. Сначала орто-орто' метокси производное кислоты 16 переводят в оксазолидинон 17, который обрабатывают с реактива Гриньяра R³MgX, что дает промежуточное соединение 18 (полученное в результате монодобавления R³MgX) и промежуточное соединение 19 (полученное в результате добавления R³MgX), которые затем гидролизуют до соответствующих кислот 20 и 21. Также промежуточное соединение 18 можно подвергнуть взаимодействию с другим реактивом Гриньяра R³MgX, что дает промежуточное соединение 22, которое затем гидролизуют до кислоты 23.

Схема 2

Кетон 24 (CAS 477584-38-6) подвергают восстановительному аминированию, что дает смесь цис- и транс-25, которую соединяют с кислотой, используя связующий агент 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (=HATU) в диметилформамиде, чтобы получить амид цис- и транс-26. Отщепление Вос-защитной группы и последующее алкилирование или восстановительное аминирование дают конечное соединение 1-2 в виде смеси цис и транс.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение А

2-Метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-бензойная кислота

N,N,N',N'-Тетраметилэтилендиамин (21 г, 177 ммоль) добавляли по каплям при -70°С к раствору emop-бутиллития (110 мл, 1,4 М в циклогексане, 154 ммоль) в 180 мл тетрагидрофурана. 2-Метокси-4-трифторметил-бензойную кислоту (13 г, 59 ммоль) в 60 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при -70°С в течение 2 часов. После завершения добавления продолжали перемешивать при -70°С в течение еще 2 часов. Диметилдисульфид (20 г, 207 ммоль) добавляли при -70°С в течение 10 минут. Продолжали перемешивать при -70°С в течение еще часа и реакционную смесь нагревали. Реакционную смесь гасили 150 мл воды и экстрагировали 200 мл этилацетата. Доводили pH водной фазы до 1, добавляя 25% HCl, и экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали с гептаном и получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,75 г, 11%), MS: m/e=265,1 [(М-Н]^-).

Промежуточное соединение В

2-Метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-N-(1,4,8-триокса-спиро[4.5]дек-6-ил)-бензамид

2-Метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-бензойную кислоту (промежуточное соединение А, 400 мг, 1,5 ммоль) растворяли в 10 мл диметилформамида. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (505 мг, 3,9 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (571 мг, 1,5 ммоль). Через 10 минут перемешивания при комнатной температуре добавляли 1,4,8-триоксаспиро[4,5]декан-6-амин (CAS 1068523-26-1) (359 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток переносили в 2 н. раствор карбоната натрия и этилацетата и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат/триэтиламин 1:0:0→10:10:1) давала 2-метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-N-(1,4,8-триокса-спиро[4.5]дек-6-ил)-бензамид в виде белого твердого вещества (462 мг, 75%), MS: m/e=408,2 [(M+H)⁺.

Промежуточное соединение С

2-Метокси-6-метилсульфанил-N-(4-оксо-тетрагидро-пиран-3-ил)-4-трифторметил-бензамид

2-Метокси-6-метилсульфанил-4-трифторметил-Л/-(1,4,8-триокса-спиро[4.5]дек-6-ил)-бензамид (промежуточное соединение В, 200 мг, 0,49 ммоль) растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и добавляли 1 мл 4 н HCI в диоксане. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой, этилацетатом и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии.

Промежуточное соединение D

трет-Бутиловый эфир транс-(4-бром-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир N,N-дибром-карбаминовой кислоты (CAS 358365-86-3) (8,98 г, 28 ммоль) растворяли в 90 мл дихлорметана и охлаждали до -20°С. Комплекс диэтилового эфира и трифторида бора (3,99 г, 28 ммоль) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при -20°С в течение 10 минут. Раствор 3,6-дигидро-2Н-пирана (2,5 г, 27 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли по каплям и продолжали перемешивать при -20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили при +10°С 33 мл 12% водного раствора сульфита натрия. Смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (пентан/диэтиловый эфир 1:0→0:1) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,24 г, 56%), MS: m/e=223 [(M-бутен)⁺].

Промежуточное соединение Е

трет-Бутиловый эфир 3-окса-7-аза-бицикло[4.1.0]гептан-7-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир транс-(4-бром-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение D) (1,0 г, 3,5 ммоль) растворяли в 35 мл диметилформамида. Добавляли гидрид натрия (60%, 214 мг, 5,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили, аккуратно добавляя воду. Смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:0→1:1) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (499 мг, 70%), MS: m/e=143 [(M-бутен)⁺].

Промежуточное соединение F

трет-Бутиловый эфир транс-(4-азидо-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир 3-окса-7-аза-бицикло[4.1.0]гептан-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение Е) (5,2 г, 26 ммоль) растворяли в 100 мл ацетонитрила. Перхлорат лития (23 г, 207 ммоль) и азид натрия (6,8 г, 104 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 200 мл воды. Смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:0→1:1) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3,3 г, 52%), MS: m/e=186 [(М-бутен)⁺].

Промежуточное соединение G

трет-Бутиловый эфир транс-(4-амино-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир транс-(4-азидо-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение F) (3,3 г, 14 ммоль) растворяли в 27 мл метанола. Добавляли оксид платины (IV) (307 мг, 1,4 ммоль), реакционную смесь гидрировали, используя H₂-баллон, при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество, твердое вещество белого оттенка (2,74 г, 93%), MS: m/e=161 [(M-бутен)⁺] использовали без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Н

трет-Бутиловый эфир транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир транс-(4-амино-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение G, 330 мг, 1,53 ммоль) растворяли в 8 мл ацетонитрила. Добавляли карбонат калия (1,05 г, 7,6 ммоль) и 1,4-дибромбутан (672 мг, 3,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток переносили в воду и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан / метанол/аммиак 1:0:0→140:10:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (347 мг, 84%), MS: m/e=271,3 [(M+H)⁺].

Промежуточное соединение I

транс-4-Пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-иламинадигидрохлорид

трет-Бутиловый эфир транс-(4-пирролидин-1-ил-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение Н, 345 мг, 1,28 ммоль) растворяли в 6,4 мл диоксана. Добавляли соляную кислоту (4 н. в диоксане, 3,2 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество, светло-коричневое твердое вещество (378 мг, > 100%), MS: m/e=171,2 [(M+H)⁺] использовали без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение J

2-Циклопропил-4-трифторметил-бензойная кислота

Стадия 1: Метиловый эфир 2-бром-4-трифторметил-бензойной кислоты

К раствору 2 г (7,434 ммоль) 2-бром-4-трифторметил-бензойной кислоты (CAS: 328-89-2) в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 1,13 г (8,177 ммоль) карбоната калия и 557 мкл (8,921 ммоль) метилиодида. Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Смесь выливали в воду (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло очищали на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 0 до 10%), что давало 1,75 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

Стадия 2: Метиловый эфир 2-цикпопропил-4-трифторметил-бензойной кислоты

К раствору 400 мг (1,413 ммоль) метилового эфира 2-бром-4-трифторметил-бензойной кислоты, 146 мг (1,696 ммоль) циклопропил бороновой кислоты, 1,21 г (4,946 ммоль) моногидрата фосфата калия и 40,9 мг (0,141 ммоль) трициклогексилфосфина в 6 мл толуола и 0,3 мл воды в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 15,9 мг (0,0707 ммоль) ацетата палладия. Смесь перемешивали на 100°С масляной бане в течение 4 часов и в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали один раз солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 0 до 10%), что давало 0,24 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 3: 2-Циклопропил-4-трифторметил-бензойная кислота

К суспензии 485 мг (1,986 ммоль) метилового эфира 2-циклопропил-4-трифторметил-бензойной кислоты в 8 мл этанола при комнатной температуре добавляли 1,99 мл (3,972 ммоль) 2 н. NaOH. Смесь нагревали на 80°С масляной бане в течение 30 минут. Раствор охлаждали до комнатной температуры и этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой, подкисляли 2 н. HCl до pH 2 и добавляли дихлорметан. Водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 0 до 100%), что давало 0,197 г (27%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS(m/e): 229,0 (М-Н).

Промежуточное соединение K

трет-Бутиловый эфир транс-(4-циклопентиламино-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир транс-(4-амино-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение G, 1,0 г, 4,63 ммоль) растворяли в 90 мл метанола. Добавляли уксусную кислоту (1,4 г, 23 ммоль) и циклопентанон (1,18 г, 14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (612 мг, 9,7 ммоль) и продолжали перемешивать при 45°С в течение 2 часов. Смесь экстрагировали 2 н. раствором карбоната натрия и этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/аммиак 100:0:0→90:10:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (815 мг, 62%), MS: m/e=229,4 [(М-бутен)⁺].

Промежуточное соединение L

транс-N-4-Циклопентил-тетрагидро-пиран-3,4-диамина дигидрохлорид

Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=185,2 [(М+Н)⁺], получали согласно общему способу промежуточного соединения I из трет-бутилового эфира транс-(4-циклопентиламино-тетрагидро-пиран-3-ил)-карбаминовой кислоты (промежуточное соединение K).

Промежуточное соединение М

Бутил-[1-(2-фтор-4,6-бис-трифторметил-фенил)-метилиден]-амин

2-Фтор-4,6-бис(трифторметил)бензальдегид (10 г, 38 ммоль) растворяли в 30 мл толуола. Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (140 мг, 0,74 ммоль) и N-бутиламин (2,94 г, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь экстрагировали 2 н. раствором карбоната натрия и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество, оранжевое масло (12 г, > 100%), использовали без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение N

Бутил-[1-(2-циклопропил-4,6-бис-трифторметил-фенил)-метилиден]-амин

Циклопропилбромид (3,84 г, 32 ммоль) добавляли к магнию (771 мг, 32 ммоль) в 20 мл диэтилового эфира и нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут. Добавляли хлорид марганца (II) (160 мг, 1,27 ммоль) и бутил-[1-(2-фтор-4,6-бис-трифторметил-фенил)-метилиден]-амин (промежуточное соединение М, 4 г, 13 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили 8 мл воды и фильтр