Производные пиперидинов

Производные пиперидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям формулы

,

где

гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, или представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, или галоген;

R² представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил, или

представляет собой -(CHR)_р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, S(O)₂-низшим алкилом, циано, нитро, низшим алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН₂)_р-NHC(O)O-низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном, и R представляет собой водород, галоген, гидрокси или низший алкокси, или

представляет собой циклоалкенил или циклоалкил, возможно замещенный гидрокси или низшим алкилом, замещенным галогеном, или

представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, которая возможно замещена галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или диметиламино, или

представляет собой O-фенил, возможно замещенный галогеном, или

представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, или С(O)O-низшим алкилом;

R³ представляет собой водород, низший алкил, циано или фенил;

R⁴ представляет собой низший алкокси, низший алкил или галоген;

р равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2; если n равно 2, тогда R⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m равно 0, 1 или 2; если m равно 2, тогда R¹ могут быть одинаковыми или разными;

о равно 0, 1, 2 или 3, если о равно 2 или 3, тогда R² могут быть одинаковыми или разными;

или к их фармацевтически активным солям присоединения кислоты.

К настоящему времени обнаружено, что соединения формулы I по настоящему изобретению являются модуляторами бета-амилоида и, таким образом, они могут быть полезны для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с отложением β-амилоида в головном мозге, в частности болезни Альцгеймера, и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции в пожилом возрасте. С точки зрения патологии AD характеризуется отложением амилоида в виде внеклеточных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (Аβ-пептидов), которые образуются из белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, среди которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они образуются посредством альтернативного сплайсинга одного гена. Аβ-пептиды происходят из одного и того же домена АРР.

Аβ-пептиды образуются из АРР в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. Сначала β-секретаза производит расщепление во внеклеточном домене АРР рядом с трансмембранным доменом (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента (CTFβ) АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен. CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет его в нескольких близко расположенных друг к другу положениях в пределах ТМ с образованием Аβ-пептидов и цитоплазматического фрагмента. Протеолитическое расщепление в различных точках, опосредованное γ-секретазой, приводит к образованию Аβ-пептидов с разной длиной цепи, например Аβ38, Аβ40 и Аβ42. Последний из них считается наиболее патогенным амилоидным пептидом ввиду его сильной тенденции к образованию нейротоксических агрегатов.

β-Секретаза является типичной аспартильной протеазой. γ-Секретаза представляет собой комплекс с протеолитической активностью, состоящий из нескольких белков, ее точный состав до конца не выяснен. Однако существенными компонентами, проявляющими такую активность, являются пресенилины, и они могут представлять собой новую группу нетипичных аспартильных протеаз, которые расщепляют свои субстраты в пределах ТМ и которые сами являются политопными мембранными белками. Другими существенными компонентами γ-секретазы могут быть никастрин и продукты генов aph1 (anterior pharynx defective-1) и рет-2 (presenilin enhancer-2). Признанными субстратами для γ-секретазы являются АРР и белки семейства Notch-рецептора, тем не менее, γ-секретаза обладает широкой субстратной специфичностью и может расщеплять другие мембранные белки, не имеющие отношения к АРР и Notch-семейству.

Проявление γ-секретазной активности абсолютно необходимо для образования Аβ-пептидов. Это продемонстрировано и с использованием генетических подходов, т.е. посредством разрушения генов пресенилинов, и с использованием низкомолекулярных ингибирующих соединений. Поскольку согласно амилоидной гипотезе возникновения AD образование и отложение Ар является основной причиной этого заболевания, полагают, что селективные и сильнодействующие ингибиторы γ-секретазы будут полезны для предупреждения и лечения AD.

Альтернативным способом лечения является модулирование γ-секретазной активности, приводящее к селективному уменьшению образования Аβ42. Это будет выражаться в увеличении содержания более коротких изоформ Аβ, таких как Аβ38, Аβ37 или другие, которые имеют сниженную склонность к агрегации и образованию бляшек и которые являются менее нейротоксическими. Соединения, демонстрирующие такое влияние на модулирование γ-секретазной активности, включают некоторые нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и родственные аналоги (Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16).

Таким образом, соединения по данному изобретению будут полезны для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с отложением β-амилоида в головном мозге, в частности, болезни Альцгеймера, и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Современные представления о модулировании γ-секретазы описываются в многочисленных документах, например в следующих публикациях:

Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12,

Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54,

Takahashi et al., J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70,

Beher et al., J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26,

Lleo et al., Nature Med. 10 (2004) 1065-6,

Kukar et al., Nature Med. 11 (2005) 545-50,

Perretto et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20,

Clarke et al., J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89,

Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223,

Narlawar et al., J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91.

Для соединений формулы I используют следующие далее определения.

Использованный в данном описании термин "низший алкил" обозначает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Использованный в данном описании термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, CF₂CHF₂, CH₂CF₂CF₃ и тому подобное.

Использованный в данном описании термин "низший алкил, замещенный гидрокси" обозначает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на группу гидрокси, например CH₂OH, СНСН₃ОН или С(СН₃)₂OH.

Использованный в данном описании термин "низший алкокси" обозначает алкильную группу, как она определена выше, которая связана через атом О.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N" выбран из группы, состоящей из

, , , , , , ,

, или .

Термин "двухчленная кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе" выбран из группы, состоящей из

, , , , , или

; .

Использованный в данном описании термин "гетероциклоалкил" обозначает ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее гетероатомы, такие как О, S и N, и эти группы выбраны из морфолинила, ди-гидропиридинила, дигидропиранила, пиперидинила или 6-аза-спиро[2,5]октанила.

Термин "циклоалкил" обозначает ненасыщенное алкильное кольцо из 3-6 атомов углерода, как например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "циклоалкенил" обозначает частично ненасыщенное алкильное кольцо из 3-6 атомов углерода, например циклогексенил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Задачами настоящего изобретения являются соединения формулы I, применение таких соединений для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, их получение и лекарственные средства на основе соединения формулы I по изобретению.

Другими задачами изобретения являются все формы оптически чистых энантиомеров, рацематы или диастереомерные смеси для соединений формулы I.

Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например, следующие соединения:

[8-(4-фтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1 -(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-6-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-(8-фенокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-амин,

3-(2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2,3-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дихлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3-хлорфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(5-диметиламино-2-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

N-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(5-хлор-2-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-фтор-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(8-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-5-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(3S,4R)- и (3R,4S)-N-(3-фтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(цис, рац)-[3-фтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

(цис, рац)-[3,4-дифтор-1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

N-(3,3-дифтор-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

4-хлор-3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

(4-фторфенил)(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)метанолили

N-((3S,5S)-3,5-диметил-1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, например следующие соединения:

[1-(3,5-дихлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(3-хлор-бензил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

2-[2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-4-ил]-пропан-2-ол,

2-{6-(4-хлор-фенил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-олили

2-{6-(4-хлор-бензил)-2-[1-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пиперидин-4-иламино]-пиримидин-4-ил}-пропан-2-ол.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил)-амин,

[8-(2-хлор-4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(2,3-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-(2-(1-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-(2-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-аминили

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

2-{8-(4-хлор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(6-фтор-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(2-хлор-тиофен-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(2,3,4-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3,4-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-[8-(3,4,5-трифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

3-{2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}-бензонитрил,

[8-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

[8-(3-диметиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

трет-бутил-4-(6-метил-2-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-Дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

4-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)бензо[с1]тиазол-2-амин,

[4-(3,4-дифтор-фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-[8-(3,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[3-фтор-1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-ил]-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

2-{8-(4-фтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-ол,

2-{8-(3,4-дифтор-фенил)-2-[1-(6-метил-пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-иламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-пропан-2-олили

N-(3,3-дифтор-1-(6-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой , и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3-хлорфенокси)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(2'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-[8-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин,

3-(2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрил,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

6-хлор-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6,8-бис(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-этоксифенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-этоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

4-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

4-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4-фторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол,

N-(1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

[8-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)-амин,

1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиперидин-4-карбонитрил,

(цис, рац)-N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

(цис, рац)-N-(3-фтор-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2,4-дифторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-аминили

4-(8-(2-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил.

Следующим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где гетарил I представляет собой и

гетарил II представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например следующие соединения:

8-(3,4-дифторфенил)-6-фтор-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(3,4-дифторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин~4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

8-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,

6-хлор-8-(3,4-дифторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или

8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-N-(1-(6-метилпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

Одно из воплощений изобретения относится к другим соединениям формулы

,

где

гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, или представляет собой двухчленную кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R² представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, или представляет собой -(СНК)р-фенил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном; если о равно 2 или 3, тогда R² могут быть одинаковыми или разными;

р равно 0 или 1;

m равно 0, 1 или 2;

о равно 0, 1, 2 или 3,

или к их фармацевтически активным солям присоединения кислоты.

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, описанными ниже способами, включающими:

a) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где Х представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано выше, и,

если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты;

или

b) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

,

где X представляет собой галоген, а другие группы имеют значение, которое описано выше, или

с) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где группы имеют значение, которое описано выше, а R³ представляет собой водород, и,

если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенных далее схемах. Специалистам в данной области известно, какие навыки необходимы для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если нет указаний на противоположное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Условия реакции, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.

Схема 1

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем сочетания аминов общей формулы 2 и галогенидов общей формулы 3 (см. Схему 1). Эту реакцию можно осуществить, применяя общеизвестные методики, например реакции замещения в условиях с использованием катализатора (подобно, например, катализу в присутствии палладия(0) или меди(II)), или при определенных температурных условиях, или в присутствии основания.

Схема 2

Альтернативно, можно осуществить сочетание галогенидов 3 в описанных выше условиях с аминами общей формулы 4, несущими защитную группу PG, например Вое (трет-бутоксикарбонил), на атоме азота пиперидина (см. Схему 2). После удаления защиты с использованием, например, трифторуксусной кислоты, можно осуществить сочетание пиперидинов 6 с (гетарил I)-галогенидами формулы 7 с получением соединений формулы I.

Схема 3

Альтернативно, анилины общей формулы 9 могут быть применены в реакции восстановительного аминирования с кетонами общей формулы 8 или,10 (см. Схему 3) с получением соединений I либо непосредственно, либо после отщепления защитной группы PG в соединении 5 с последующим сочетанием с (гетероарил I)-галогенидом 7, как описано на Схеме 2. Восстановительное аминирование можно осуществить, используя способы, известные специалисту в области органического синтеза, например путем нагревания амина и кетона в соответствующем растворителе (например, толуоле, дихлорэтане, THF (тетрагидрофуране)), возможно в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты, тетраизопропил-ортотитаната), и восстановления промежуточного имина соответствующим восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия, цианоборгидридом натрия, боргидридом натрия, водородом в присутствии палладия на угле).

Анилины общей формулы 9, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены так, как представлено на приведенных далее схемах.

Схема 4

Сочетание анилинов общей формулы 9 с кетонами общей формулы 8 или 10 альтернативно может быть выполнено в соответствии с протоколом реакции аза-Виттига/восстановления (см. Схему 4). Сначала анилины общей формулы 9 можно превратить в соответствующие им триалкилфосфазены 11 путем взаимодействия с триалкилдигалогенофосфораном (например, дихлортриметил-фосфораном, полученным в реакции триметилфосфина с гексахлорэтаном в THF или дихлорметане) и основанием - органическим амином (например, триэтиламином, ди-изопропилэтиламином) в подходящем растворителе (например, THF, дихлорметане). Затем в реакционную смесь, содержащую полученные in situ фосфазены 11, добавляют кетоны общей формулы 8 или 10 и смесь нагревают. Полученные имины/енамины 12 или 13 далее обрабатывают соответствующим восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия, цианоборгидридом натрия, боргидридом натрия, декабораном, комплексом боран-THF, водородом в присутствии палладия на угле) в соответствующем растворителе (THF, DCM (дихлорметане), МеОН и их смесях), используя или не используя кислотный катализ (например, уксусную кислоту), при темпер