Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма для чувствительных к окислению опиоидов

Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма для чувствительных к окислению опиоидов

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит опиоид с улучшенной стабильностью при хранении.

Много фармакологически активных соединений обладают потенциалом для злоупотребления и поэтому, преимущественно обеспечиваются в виде защищенных от применения не по назначению фармацевтических лекарственных форм. Известными примерами таких фармакологически активных соединений являются опиоиды.

Известно, что злоумышленники дробят традиционные таблетки, которые содержат опиоиды, для того чтобы разрушить «микрокапсулирование», которое обеспечивает замедленное высвобождение, и затем заглатывают полученный порошок через рот, или втягивают его через нос, ректально, или применяют при помощи инъекции.

Были разработаны различные концепции для предотвращения злоупотребления лекарственными средствами. Одна из концепций основана на механических свойствах фармацевтических лекарственных форм, в частности на увеличении предела прочности на разрыв (сопротивление разрушению). Главным преимуществом таких фармацевтических лекарственных форм состоит в том, что, измельчение, в частности измельчение в порошок, при помощи традиционных средств, таких как размол в ступке или разрушение при помощи молотка, является невозможным, или, по крайней мере, существенно затрудненным.

Такие фармацевтические лекарственные формы являются полезными для предотвращения от злоупотребления лекарственными средствами, в частности фармакологически активным соединением, содержащимся в них, так как они не могут быть измельчены в порошок при помощи традиционных средств и, таким образом, не могут быть применены в виде порошка, например, через нос. Механические свойства, в частности высокий предел прочности на разрыв указанных фармацевтических лекарственных форм обеспечивает им защиту от применения не по назначению. В контексте таких защищенных от применения не по назначению фармацевтических лекарственных форм можно сослаться, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 и WO 2008/107149.

Проблемой в изготовлении фармацевтических лекарственных форм, которые содержат опиоиды, такие как оксиморфон, гидроморфон, и оксикодон, является их чувствительность как к окислительному разрушению, так и к разложению. Окисление может быть вызвано молекулярным кислородом или радикалами или пероксидами, образованными соединениями, которые контактируют с указанными чувствительными к окислению опиоидами. Фармацевтические наполнители как таковые, например, полиэтиленгликоли, могут вызывать или катализировать окислительное разрушение, например, в ходе процесса изготовления фармацевтических лекарственных форм. Кроме того, молекулярный кислород может образовывать указанные радикалы или пероксиды.

Как правило, разложение отслеживается в стандартных испытаниях на стабильность при хранении, например, при форсированных условиях хранения, таких как 40°С/75% относительной влажности. При этих условиях, разрушение и разложение происходит быстрее, чем при условиях окружающей среды. Государственные органы, которые утверждают лекарственные средства, такие как СНМР (Комитет по медицинским продуктам, предназначенным для человека) и FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами), и международные союзы по гармонизации, такие как ICH (Международная конференция по гармонизации), установили стандартные пределы стабильности при хранении, которые должны быть соблюдены для того, чтобы получить утверждение фармацевтической лекарственной формы.

Определенные проблемы возникают, когда чувствительный к окислению опиоид должен быть подвержен повышенным температурам в ходе процесса производства, такого как экструзия горячего расплава, покрытие пленкой и подобные. При указанных условиях опиоиды становятся еще более чувствительными к окислению. Например, для некоторых известных процессов по изготовлению фармацевтических лекарственных форм, имеющий повышенным пределом прочности на разрыв, является необходимым, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая действующий ингредиент, была подвергнута воздействию давления определенной величины при определенной повышенной температуре на протяжении определенного периода времени. В зависимости от составляющих фармацевтической композиции и их количества, температура, давление и время могут быть различными в пределах определенных пределов. Однако, если минимальные требования не удовлетворяются, то предел прочности на разрыв полученной фармацевтической лекарственной формы является слишком низким.

В следствии этого, некоторые традиционные способы изготовления фармацевтических лекарственных форм, в частности фармацевтических лекарственных форм, имеющий повышенным пределом прочности на разрыв, требуют сравнительно жестких условий производства и, таким образом, на сегодняшний день являются не применимыми для изготовления чувствительных к окислению опиоидов. В частности разрыв цепи фармацевтических наполнителей, таких как полиэтиленоксид во время экструзии горячего расплава, приводит к риску образования свободных радикалов и, таким образом, к дальнейшему повышению окислительного стресса.

Более низкие дозировки чувствительных к окислению опиоидов часто демонстрируют более высокий процент окислительного разрушения и разложения, чем более высокие их дозировки. Таким образом, если принимать во внимание стабильность при хранении, то фармацевтические лекарственные формы, содержащие более низкие дозировки чувствительных к окислению опиоидов, требуют особого внимания.

Действие механизмов окисления и химических взаимодействий на стабильность полимерных систем для аморфного Δ⁹-тетрагидроканнабинола (неопиоид), полученного методом горячего расплава, описан в М.Munjal и др., J.Pharm. Sciences, 95 (11), 2006, 2473-85. Исследование продемонстрировало для этого очень нестабильного лекарственного средства сложную природу взаимодействий, включая совместимость наполнителя и лекарственного средства, применение ингибиторов окисления, образование поперечных связей в полимерных матрицах, уровень рН микросреды и действие влажности.

К.С.WatermaH и др., Pharm. Develop. Tech. 7 (1), 2002, 1-32 делает обзор стабилизации фармацевтических препаратов к действию окислительного разрушения. Рекомендуются различные способы уменьшения окисления. Авторы делают заключение, что в итоге, каждое лекарственное средство представляет собой уникальную ситуацию.

WO 2008/107149 раскрывает лекарственную форму для перорального применения, обладающую повышенным пределом прочности на разрыв, которая может содержать окислительно-восстановительные стабилизаторы, такие как комплексообразующие агенты, например, ЭДТК.

WO 2008/086804 относится к композициям с контролируемым высвобождением, содержащим композицию матрицы, включающую а) полимер или смесь полимеров, b) действующее (активное) вещество и необязательно с) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, которые не содержат спирт, который вызывает быстрое высвобождение дозы и обладает превосходными свойствами в отношении предотвращения злоупотребления лекарственными средствами. Предпочтительно, композиция является устойчивой к выделению и/или выделению в раствор действующего (активного) вещества из композиции при помощи раздробления, расплавления и/или экстракции этиловым спиртом, в результате чего композиция является устойчивой против злоупотребления лекарственными средствами. В качестве ароматического вещества может присутствовать лимонная кислота. Пример 2 относится к композиции, содержащей 7 масс. % лимонной кислоты.

WO 2008/148798 раскрывает слоистую композицию с продленным высвобождением для пролонгированного действия и способ, который обеспечивает пролонгированное действие, например, прием препарата один раз в день должен обеспечить оптимальную абсорбцию активного вещества в желудочно-кишечном тракте, то есть от желудка до прямой кишки.

Не существует общей концепции успешного подавления окислительного разрушения чувствительных к окислению лекарственных средств фармацевтической лекарственной формы. Комплексные индивидуальные механизмы окисления, которые подходят для конкретного лекарственное средства, так же как и множество вероятных факторов, которые оказывают влияние на процессы окисления, требуют широких исследований для каждого конкретного случая, где будут приняты во внимание конкретные обстоятельства.

Кроме того, является известным, что другие компоненты фармацевтических лекарственных форм также могут демонстрировать проблемы со стабильностью, когда их подвергают указанным жестким условиям во время производства. Например, полиэтиленоксид с высокой молекулярной массой имеет тенденцию разлагаться при воздействии экструзии горячего расплава. При этом, разрушение полимера может привести к неконтролируемому профилю высвобождения, в частности когда действующий ингредиент заключен в матрицу полиэтиленоксида, и это может быть другой причиной окислительного разрушения действующего ингредиента радикалами. Когда добавляют подходящие наполнители для того, чтобы стабилизировать полиэтиленоксид с высокой молекулярной массой, такой как DDDa-токоферол, то должно приниматься во внимание то, что указанные наполнители в свою очередь могут иметь отрицательное воздействие на стабильность других компонентов фармацевтической лекарственной формы, например, фармакологически активного соединения.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение защищенных от применения не по назначению фармацевтических лекарственных форм, содержащих опиоиды, в частности чувствительные к окислению опиоиды, которые имеют преимущества перед фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники. Фармацевтические лекарственные формы должны обладать улучшенной стабильностью при хранении, так, чтобы они могли содержать чувствительные к окислению опиоиды даже в сравнительно низких дозах. Кроме того, должна существовать возможность приготовления фармацевтических лекарственных форм при помощи традиционных способов традиционных условиях, таких как повышенная температура и давление (например, в случае термоформования посредством экструзии горячего расплава).

Указанная задача была решена с помощью объекта формулы изобретения.

Изобретение относится к термоформованной фармацевтической лекарственной форме, имеющей предел прочности на разрыв, составляющий, по крайней мере, 300 Н и включающей - опиоид (А),

- свободную физиологически приемлемую кислоту (В) в количестве от 0,001 до 5,0 масс. %, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы, и

- полиалкиленоксид (С), имеющий среднемассовую молекулярную массу Мм, составляющую, по крайней мере, 200 000 г/моль.

Неожиданно было выявлено, что определенные производные морфинана, такие как оксиморфон, окислительно разрушаются до N-оксидов (например, оксиморфон-N-оксид, N-оксиды, как правило, часто считаются токсичными и возможно канцерогенными) после изготовления и хранения соответствующих лекарственных форм и что образование указанных М-оксидов и других продуктов разложения может быть подавлено присутствием подходящего количества кислоты (В) в фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением.

Если не привязываться ни к какой теории, стабилизирующее действие кислоты (В) может коррелировать со значением константы ионизации чувствительных к окислению опиоидов. Значение константы ионизации оксиморфона составляет 8.3. Традиционные препаративные формы оксиморфона, которые являются защищенными от применения не по назначению благодаря их повышенному пределу прочности на разрыв, но которые не демонстрируют желательного срока годности, имеют значение рН фактора, которое составляет приблизительно 7.5, когда они растворены в воде. При этих условиях значительное количество оксиморфона присутствует в качестве свободного основания (то есть, не протонированный), который может быть более чувствительным к окислению чем (протонированный) в виде соли. Кроме того, эта концепция поддержана тем фактом, что в отсутствии кислоты (В), лекарственные формы имеют тенденцию иметь желтоватый, бежевый цвет, в то время как присутствие кислоты (В) приводит к более белым, например, бесцветным таблеткам. Таким образом, присутствие кислоты (В) может уменьшить значение рН внутри лекарственной формы, таким образом, улучшая сопротивление лекарственного средства к окислительному разрушению.

Неожиданно было выявлено, что фармацевтические наполнители, которые традиционно используются для того, чтобы улучшить сопротивление лекарственного средства к окислительному разрушению, в частности определенные антиокислители, например, α-токоферол, могут быть противодействующими и скорее ухудшающими, чем улучшающими сопротивление лекарственного средства к окислительному разрушению.

Кроме того, имеются экспериментальные данные того, что неожиданно кислота (В) также является способной к стабилизации полиалкиленоксидов с высокой молекулярной массой к разрушению, таких как полиалкиленоксиды (С), имеющие среднемассовую молекулярную массу М_м, составляющую, по крайней мере, 200000 г/моль.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением термоформируют, предпочтительно с использованием экструзии, хотя другие способы термоформования также могут использоваться для того, чтобы образовать фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением, такие как прессование при повышенной температуре или нагревание таблеток, которые были произведены при помощи традиционного прессования на первом этапе и затем их нагревали выше температуры размягчения полимера в таблетке на втором этапе, для того чтобы сформировать твердые таблетки. В этом отношении, термоформование означает формование, или формовку массы после применения нагрева. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические лекарственные формы термоформируют при помощи экструзии горячего расплава.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма является монолитной массой. Фармацевтическую лекарственную форму предпочтительно приготавливают при помощи экструзии горячего расплава. Расплавленные экструдированные заготовки предпочтительно нарезают на монолиты, которые затем предпочтительно формуют в таблетки. В этом отношении, термин «таблетки» не должен предпочтительно пониматься как лекарственные формы, которые изготовлены при помощи прессования порошка или гранул (прессовка) а скорее, как сформованные экструдаты.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержат, в качестве компонента (А), опиоид (А), предпочтительно чувствительный к окислению опиоид (А), наиболее предпочтительно оксиморфон или оксикодон. Для целей описания термин опиоид (А) также включает свободное основание и их физиологически приемлемые соли.

Согласно индексу АТХ, опиоиды подразделяют на алкалоиды опия природного происхождения, производные фенилпиперидина, производные дифенилпропиламина, производные бензоморфана, производные орипавина, производные морфинана и другие. Примерами алкалоидов опия природного происхождения являются морфий, опиум, гидроморфон, никоморфин, оксикодон, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум и кодеин. Следующие опиоиды (А) представляют собой, например, этилморфин, гидрокодон, оксиморфон и их физиологически приемлемые производные или соединения, предпочтительно их соли и сольваты, предпочтительно их гидрохлориды, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, предпочтительно простые простой эфиры, сложные эфиры или амиды.

Кроме того, предпочтительные опиоиды (А) включают N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометил-циклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3(3-метоксифенил)-2-метил-пентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в качестве рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(6-метокси-нафтален-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-энил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-энил)-фенил 2-(6-метокси-нафтален-2-ил)пропионат, (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторметил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторметил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-4-хлор-2-гидрокси-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-метил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-метокси-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитро-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидрокси-бифенил-4-карбоновой кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенил сложный эфир, 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в частности его гемицитрат; 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в частности его соль лимонной кислоты; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фтор-индол, в частности его гемицитрат, и соответствующие стереоизомерные соединения, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их физиологически приемлемые соединения, в частности их соли и сольваты, например гидрохлориды.

Предпочтительные опиоиды (А) имеют общую формулу (I)

где

R₁ представляет собой -Н, -ОН или -OC_1-6-алкил;

R₂ представляет собой -Н или -C_1-6-алкил;

R₃ представляет собой -Н или -ОН, и R₄ представляет собой -Н; или R₃ и

R₄ вместе представляют собой =O; и

--- представляет собой необязательную двойную связь;

или их физиологически приемлемые соли.

В частности предпочтительные опиоиды (А) включают оксиморфон, оксикодон, гидроморфон и их физиологически приемлемые соли.

Содержание опиоида (А) в фармацевтической лекарственной формы не ограничено.

Предпочтительно, его содержание находится в пределах от 0,01 до 80 масс.%, более предпочтительно 0,1-50 масс.%, еще более предпочтительно 1-25 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание опиоида (А) находится в пределах от 7±6 масс.%, более предпочтительно 7±5 масс.%, еще более предпочтительно 5±4 масс.%, 7±4 масс.% или 9±4 масс.%, наиболее предпочтительно 5±3 масс.%, 7±3 масс.% или 9±3 масс.%, и в частности 5±2 масс.%, 7±2 масс.% или 9±2 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание опиоида (А) находится в пределах от 11±10 масс.%, более предпочтительно 11±9 масс.%, еще более предпочтительно 9±6 масс.%, 11±6 масс.%, 13±6 масс.% или 15±6 масс.%, наиболее предпочтительно 11±4 масс.%, 13±4 масс.% или 15±4 масс.%, и в частности 11±2 масс.%, 13±2 масс.% или 15±2 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание опиоида (А) находится в пределах от 20±6 масс.%, более предпочтительно 20±5 масс. %, еще более предпочтительно 20±4 масс.%, наиболее предпочтительно 20±3 масс.%, и в частности 20±2 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

Предпочтительно, общее количество опиоида (А), который содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в пределах от 0,01 до 200 мг, более предпочтительно 0,1-190 мг, еще более предпочтительно 1,0-180 мг, и еще более предпочтительно 1,5-160 мг, наиболее предпочтительно 2,0-100 мг и в частности 2,5-80 мг.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 7,5±5 мг, 10±5 мг, 20±5 мг, 30±5 мг, 40±5 мг, 50±5 мг, 60±5 мг, 70±5 мг, 80±5 мг, 90±5 мг, 100±5 мг, 110±5 мг, 120±5 мг, 130±5, 140±5 мг, 150±5 мг, или 160±5 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 5±2.5 мг, 7.5±2.5 мг, 10±2.5 мг, 15±2.5 мг, 20±2.5 мг, 25±2.5 мг, 30±2.5 мг, 35±2.5 мг, 40±2.5 мг, 45±2.5 мг, 50±2.5 мг, 55±2.5 мг, 60±2.5 мг, 65±2.5 мг, 70±2.5 мг, 75±2.5 мг, 80±2.5 мг, 85±2.5 мг, 90±2.5 мг, 95±2.5 мг, 100±2.5 мг, 105±2.5 мг, 110±2.5 мг, 115±2.5 мг, 120±2.5 мг, 125±2.5 мг, 130±2.5 мг, 135±2.5 мг, 140±2.5 мг, 145±2.5 мг, 150±2.5 мг, 155±2.5 мг, или 160±2.5 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения два раза в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 40 мг. В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения один раз в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 80 мг.

В другом в особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения два раза в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 80 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения один раз в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 320 мг.

В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения два раза в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 2 до 52 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения опиоид (А) представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль HCI, и фармацевтическая лекарственная форма является подходящей для применения один раз в день. В этом варианте осуществления изобретения опиоид (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 4 до 104 мг.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением отличается превосходной стабильностью при хранении. Предпочтительно, после хранения в течение 4 недель при температуре 40°С и 75%-й относительной влажности, содержание опиоида (А) составляет, по крайней мере, 98,0 %, более предпочтительно, по крайней мере, 98,5%, еще более предпочтительно, по крайней мере, 99,0%, и еще более предпочтительно, по крайней мере, 99,2%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 99,4% и в частности, по крайней мере, 99,6% от его первоначального содержания перед хранением. Подходящие способы измерения содержания опиоида (А) в фармацевтической лекарственной формы являются известными специалисту в данной области техники. В этом отношении можно сослаться на Европейскую Фармакопею или Фармакопею США, в частности на анализ ВЭЖХ с обратной фазой. Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма хранится в закрытых, предпочтительно запечатанных контейнерах, предпочтительно как описано в экспериментальном разделе, наиболее предпочтительно снабженных поглотителем кислорода, в частности поглотителем кислорода, который эффективен даже при низкой относительной влажности.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит, в качестве компонента (В), свободную физиологически приемлемую кислоту в количестве от 0,001 до 5,0 масс. %, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. Кислота (В) может быть органической или неорганической, жидкой или твердой. Твердые кислоты являются предпочтительными, в частности кристаллические органические или неорганические кислоты.

Кислота (В) является свободной. Это означает, что кислотные функциональные группы кислоты (В) не являются все вместе составляющими соли опиоида (А). Если

опиоид (А) присутствует в качестве соли кислоты, например, в качестве гидрохлорида, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит в качестве компонента (В) другую, химически отличную кислоту, которая не присутствует в качестве составляющего соли опиоида (А). Другими словами, монокислоты, которые образуют соль с опиоидом (А), нельзя рассматривать как свободные кислоты (В) в значении настоящего изобретения. Когда кислота (В) имеет больше чем одну кислотную функциональную группу (например, фосфорная кислота), то кислота (В) может присутствовать в качестве составляющего соли опиоида (А), при условии, что, по крайней мере, одна из кислотных функциональных групп кислоты (В) не вовлечена в образование соли, то есть является свободной. При этом является предпочтительным, чтобы все без исключения кислотные функциональные группы кислоты (В) не были вовлечены в образование соли с опиоидом (А). При этом также является возможным, что свободная кислота (В) и кислота, образующая соль с опиоидом (А), являются одинаковыми. В указанных обстоятельствах кислота (В) предпочтительно присутствует в молярном избытке по сравнению с опиоидом (А).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу (например, -CO₂H, -SO₃H, -РО₃Н₂, -ОН и подобные), имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 2,00±1,50, более предпочтительно 2,00±1,25, еще более предпочтительно 2,00±1,00, и еще более предпочтительно 2,00±0,75, наиболее предпочтительно 2,00±0,50 и в частности 2,00±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 2,25±1,50, более предпочтительно 2,25±1,25, еще более предпочтительно 2,25±1,00, и еще более предпочтительно 2,25±0,75, наиболее предпочтительно 2,25±0,50 и в частности 2,25±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 2,50±1,50, более предпочтительно 2,50±1,25, еще более предпочтительно 2,50±1,00, и еще более предпочтительно 2,50±0,75, наиболее предпочтительно 2,50±0,50 и в частности 2,50±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 2,75±1,50, более предпочтительно 2,75±1,25, еще более предпочтительно 2,75±1,00, и еще более предпочтительно 2,75±0,75, наиболее предпочтительно 2,75±0,50 и в частности 2,75±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 3,00±1,50, более предпочтительно 3,00±1,25, еще более предпочтительно 3,00±1,00, и еще более предпочтительно 3,00±0,75, наиболее предпочтительно 3,00±0,50 и в частности 3,00±0,25. В еще другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 3,25±1,50, более предпочтительно 3,25±1,25, еще более предпочтительно 3,25±1,00, и еще более предпочтительно 3,25±0,75, наиболее предпочтительно 3,25±0,50 и в частности 3,25±0,25.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 4,50±1,50, более предпочтительно 4,50±1,25, еще более предпочтительно 4,50±1,00, и еще более предпочтительно 4,50±0,75, наиболее предпочтительно 4,50±0,50 и в частности 4,50±0,25. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 4,75±1,50, более предпочтительно 4,75±1,25, еще более предпочтительно 4,75±1,00, и еще более предпочтительно 4,75±0,75, наиболее предпочтительно 4,75±0,50 и в частности 4,75±0,25. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота (В) содержит, по крайней мере, одну кислотную функциональную группу, имеющую значение константы ионизации, которое находится в пределах 5,00±1,50, более предпочтительно 5,00±1,25, еще более предпочтительно 5,00±1,00, и еще более предпочтительно 5,00±0,75, наиболее предпочтительно 5,00±0,50 и в частности 5,00±0,25.

Предпочтительно, кислота (В) является органической карбоновой или сульфоновой кислотой, в частности карбоновой кислотой. Мультикарбоновые кислоты и/или гидрокси-карбоновые кислоты в частности являются предпочтительными.

В случае мультикарбоновых кислот их неполные соли должны также рассматриваться как мультикарбоновые кислоты, например, неполные натриевые, калиевые или аммониевые соли. Например, лимонная кислота представляет собой мультикарбоновую кислоту, имеющую три карбоксильные группы. Поскольку остается, по крайней мере, одна протонированная карбоксильная группа (например, натрий дигидроген цитрат или двунатрий гидроген цитрат), то соль должна рассматриваться как мультикарбоновая кислота. Предпочтительно, тем не менее, чтобы все карбоксильные группы мультикарбоновой кислоты были протонированы.

Предпочтительно, кислота (В) имеет низкую молекулярную массу, то есть, не является полимеризованной. Как правило, молекулярная масса кислоты (В) составляет ниже 500 г/моль.

Примеры кислот включают насыщенные и ненасыщенные монокарбоновые кислоты, насыщенные и ненасыщенные бикарбоновой кислоты, трикарбоновой кислоты, α-гидроксикислоты и β-гидроксикислоты монокарбоновых кислот, α-гидроксикислоты и β-гидроксикислоты бикарбоновых кислот, α-гидроксикислоты и β-гидроксикислоты трикарбоновых кислот, кетокислоты, α-кетокислоты, β-кетокислоты, поликарбоновых кислот, полигидроксимонокарбоновых кислот, полигидроксибикарбоновых кислот, полигидрокситрикарбоновых кислот.

Предпочтительно, кислоту (В) выбирают из группы, состоящей из бензилсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, α-глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, винная кислота (d, I, или dI), толуолсульфоновая кислота, валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, глутаровая кислота, 4-хлорбензилсульфоновая кислота, этандисульфоновой кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (муциновая кислота), D-глюкуроновая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изотионовая кислота (этанолсульфоноваяя кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, 2-нафталин-сульфоновая кислота, пивалевая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холиновая кислота, н-додецил сульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, олеиновая кислота, ундеценовая кислота, аскорбиновая кислота, (+) - камфарная кислота, д-камфарсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, L-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота.

Содержание кислоты (В) находится в пределах от 0,001 до 5,0 масс.%, предпочтительно 0,005-2,5 масс.%, более предпочтительно 0,01-2,0 масс.%, еще более предпочтительно 0,05-1,5 масс.%, наиболее предпочтительно 0,1-1,0 масс.% и в частности 0,2-0,9 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

Предпочтительно, кислота (В) является мультикарбоновой кислотой. Более предпочтительно, мультикарбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, малеиновой кислоты и фумаровой кислоты.

Лимонная кислота в частности является предпочтительной.

Мультикарбоновая кислота, предпочтительно лимонная кислота, может присутствовать в своей безводной форме или в качестве сольвата и гидрата, соответственно, например, в качестве моногидрата.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,2±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,2±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,2±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,2±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,2±0,06 масс.%, и в частности 0,2±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,3±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,3±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,3±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,3±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,3±0,06 масс.%, и в частности 0,3±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,4±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,4±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,4±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,4±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,4±0,06 масс.%, и в частности 0,4±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,5±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,5±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,5±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,5±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,5±0,06 масс.%, и в частности 0,5±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,6±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,6±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,6±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,6±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,6±0,06 масс.%, и в частности 0,6±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах 0,7±0,18 масс.%, более предпочтительно 0,7±0,15 масс.%, еще более предпочтительно 0,7±0,12 масс.%, и еще более предпочтительно 0,7±0,09 масс.%, наиболее предпочтительно 0,7±0,06 масс.%, и в частности 0,7±0,03 масс.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание кислоты (В), предпочтительно лимонно