Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств

Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы I, и, в особенности, их применение в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения малярийных инфекций или для лечения или предупреждения других протозойных заболеваний, таких как сонная болезнь, болезнь Чагаса, амебиаз, лямблиоз, трихомониаз, токсоплазмоз и лейшманиоз.

Уровень техники

Многочисленные тяжелые заболевания, поражающие людей, а также домашних животных и домашний скот, вызваны протозойными микроорганизмами такими как, например, Kinetoplastida, Apicomplexa, Anaerobic Protozoa, Microsporidia и Plasmodium. Из этих заболеваний наиболее клинически значимым является малярия.

Малярия является одним из самых тяжелых и сложных заболеваний, поражающих человечество в 21 веке. Это заболевание поражает примерно 300 миллионов человек во всем мире и от него гибнут от 1 до 1,5 миллионов человек в год. Малярия является инфекционным заболеванием, вызываемым четырьмя видами протозойных паразитов Plasmodium, из этих четырех Р.falciparum является наиболее опасным. Все попытки разработать вакцины против Р.falciparum оказались неудачными. Поэтому терапевтическими и профилактическими средства борьбы с малярией ограничиваются лекарственными препаратами. Существуют несколько классов противомалярийных лекарственных средств. Наиболее широко использующимися являются хинолиновые противомалярийные средства, например, хлорхин, который является особенно эффективным лекарственным средством, применяющимся как для профилактики, так и для лечения. Однако резистентность по отношению ко многим имеющимся в настоящее время противомалярийным лекарственным средствам быстро развивается, что угрожает людям в зонах эпидемии малярии. Сообщения о штаммах малярийных паразитов, резистентных ко многим лекарственным средствам, делают поиски новых противомалярийных средств особенно необходимыми.

Р.falciparum попадает в организм человека с помощью укусов самки комара Anopheles (он также может передаваться при переливании крови от бессимптомных доноров; почти все инфицированные компоненты крови, включая эритроциты, тромбоцитарную массу, лейкоциты, криопреципитаты и свежую плазму, могут передавать малярию). Паразит Plasmodium первоначально размножается в печени и на последующих стадиях инфекционного цикла размножается в эритроцитах. На этой стадии паразит разрушает гемоглобин и использует продукты разрушения в качестве питательных веществ для роста.

Ограничения существующего арсенала противопротозойных химиотерапевтических средств подчеркивают необходимость новых лекарственных средств в этой области терапии. Настоящее изобретение относится к разработке новых обладающих низкой молекулярной массой, непептидных, нехинолиновых соединений формулы I, которые применимы для лечения и/или предупреждения протозойных инфекций, предпочтительно для лечения и/или предупреждения малярии, в частности, малярии, вызванной Plasmodium falciparum.

В WO 2007/046075 также раскрыты производные пиперазина в качестве противомалярийных средств. Соединением, предлагаемым в WO 2007/046075, которое является наиболее сходным с некоторыми соединениями, заявленными в настоящем изобретении, является соединение примера 54, которое в настоящем изобретении соответствует сравнительному соединению примера 1. Однако соединения, заявленные в настоящем изобретении, которые являются наиболее сходными по структуре с соединением примера 54, предлагаемым в WO 2007/046075, обладают активностью in vitro по отношению к штамму Р.falciparum NF54, находящемуся на эритроцитарных стадиях, в присутствии 50% сыворотки, значительно более высокой по сравнению с активностью соединения примера 54, предлагаемого в WO 2007/046075 (см. приведенную ниже таблицу 1).

Подробное описание изобретения:

i) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

в которой

- Х обозначает СН или N;

R¹ обозначает -NO₂, -N(CH₃)₂ или -NCH₃(CH₂CH₂OH); и

R² обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или

- Х обозначает CH, R¹ обозначает водород и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает цианогруппу и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает хлор и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R² обозначает трифторметил; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R² обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу, предпочтительно трифторметил, трет-бутил, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.

ii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

- X обозначает CH или N;

R¹ обозначает -NO₂, -N(CH₃)₂ или -NCH₃(CH₂CH₂OH); и

R² обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает водород и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает цианогруппу и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает хлор и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R² обозначает трифторметил.

iii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

X обозначает CH или N;

R¹ обозначает -NO₂, -N(CH₃)₂ или -NCH₃(CH₂CH₂OH); и

R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает водород и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает цианогруппу и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает хлор и R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или

- X обозначает CH, R¹ обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R² обозначает трифторметил.

iv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

R¹ обозначает -NO₂, -N(CH₃)₂ или -NCH₃(CH₂CH₂OH); и

R² обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу.

v) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых

R¹ обозначает -NO₂, -N(CH₃)₂ или -NCH₃(CH₂CH₂OH); и

R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.

vi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает СН.

vii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает N.

viii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R¹ обозначает -NO₂.

ix) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R¹ обозначает -N(CH₃)₂.

x) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R¹ обозначает -NCH₃(CH₂CH₂OH).

xi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R² обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.

xii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления xi), в которых R² обозначает изопропоксигруппу.

xiii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R² обозначает трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.

xiv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R² обозначает метоксигруппу.

xv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R² обозначает водород, метил, н-пропил, цианогруппу, галоген или ацетил.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Если соединения, соли, фармацевтические композиции, заболевания и т.п.указаны во множественном числе, это также означает одно соединение, соль и т.п.

Любое указание на соединение формулы I выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать, как указание и на соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если это является подходящим или целесообразным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли присоединения с неорганической или органической кислотой и/или основанием. См. публикацию "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-17.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые, предпочтительно меченые с помощью ²H (дейтерий) соединения формулы I, эти соединения идентичны соединениями формулы I с тем отличием, что один или большее количество заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопномеченые, предпочтительно меченые с помощью ²H (дейтерий) соединения формулы I и их соли входят в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или возможности использования меньших доз, или может привести к уменьшению ингибирования ферментов цитохромов Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I не являются изотопно-мечеными или они мечены только одним или большим количеством атомов дейтерия. В одном подварианте осуществления соединения формулы I совсем не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы I можно получить по методикам, аналогичным описанным ниже в настоящем изобретении, но с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов или исходных веществ.

Примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,

(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

Метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилииперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-6ензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,

(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.

Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,

(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,

(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и

(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций, предназначенных для энтерального или парентерального введения, и они являются подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.

Приготовление фармацевтических композиций можно провести по методикам, которые должны быть известны любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другим терапевтически полезными веществами в галенову вводимую форму вместе с подходящими нетоксичными инертными фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия, указанный способ включает введение субъекту соединения формулы I в фармацевтически активном количестве.

Соединения формулы I или указанные выше фармацевтические композиции также можно применять в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, например, с другими противомалярийными средствами, такими как хинолины (например, хинин, хлорхин, амодиахин, мефлохин, примахин и тафенохин), пероксидные противомалярийные средства (например, артемизинин, артеметер и артезунат), пириметаминсульфадоксиновые противомалярийные средства (например, фансидар®), гидроксинафтохиноны (например, атоваквон), противомалярийные средства акридинового типа (например, пиронаридин), и другими противопротозойными средствами, такими как этилстибамин, гидроксистилбамидин, пентамидин, стилбамидин, хинапирамин, пуромицин, пропамидин, нифуртимокс, меларсопрол, ниморазол, нифуроксим, аминитрозол и т.п.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции, необязательно предназначенной для применения в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, таких как указанные в предыдущем абзаце, предназначенной для предупреждения и/или лечения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным в настоящем изобретении, предпочтительно так, как это описано в экспериментальном разделе.

Обычно все химические превращения можно осуществить в соответствии с хорошо известными стандартными методологиями или так, как это описано в приведенных ниже методиках.

Получение соединений формулы I, за исключением соединений, в которых R¹ обозначает -NCH₃(CH₂CH₂OH):

Boc-Phe-OH 1 можно ввести в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 2 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получить промежуточный продукт 3. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-ОН и получить соединение 3. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 3 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 4. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 4 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает нестабильный имин (не представлен на схеме), который затем восстанавливают с помощью NaBH₄ при КТ и получают промежуточный вторичный амин 6. Альтернативно, восстановительное аминирование можно провести в растворителе, таком как CH₃CN, в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)₃, и получить искомый промежуточный вторичный амин 6. Затем соединение 6 можно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU, PyBOP/HOBt или реагент Госеза, в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно превратить в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и получить конечные соединения 8 формулы I.

В случае, когда R¹=-NCH₃(CH₂CH₂OH), соединения формулы I получают в соответствии со схемой 2.

Boc-Phe-OH 1 вводят в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 9 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получают промежуточный продукт 10. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-OH и получить соединение 10. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 10 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 11. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 11 и альдегида 5 в CH₃CN, проводимая при КТ в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)₃, дает промежуточный вторичный амин 12. Свободную гидроксигруппу соединения 12 защищают с использованием в качестве силилирующего реагента, например, TBDMSC1, и получают соединение 13, которое затем вводят в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU (или PyBOP/HOBt), в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА. Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно активировать путем превращения в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и затем получить соединение 14. Последующее удаление защитной группы в слабокислой среде, такой 1 М водный раствор НС1 в МеОН, или с использованием фторсодержащих реагентов, таких как ТБАФ, дает конечные соединения 16 формулы I.

Соединения формулы I также можно получить в соответствии с путем синтеза, представленным на схеме 3.

Реакция восстановительного аминирования аминокислоты H-Phe-OMe.HCl 17 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает соответствующий имин, который затем восстанавливают в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, при КТ и получают вторичный амин 18. Соединение 18 также можно получить с использованием условий, описанных выше для получения соединений 6 и 12. Затем сложный эфир 18 вводят в реакцию сочетания с хлорангидридом кислоты 19, полученным из карбоновой кислоты 7 с помощью оксалилхлорида в ДХМ или реагента Госеза. Альтернативно, соединение 18 можно непосредственно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием в качестве реагентов сочетания TBTU (или PyBOP/HOBt) в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Осторожно проводимая реакция омыления сложного эфира 20 с помощью 0,5 н. водного раствора LiOH в ТГФ, проводимая при 0°С, дает кислоту 21. Конечная реакция сочетания с образованием пептида с бензилпиперазином 2 дает конечные соединения 8 формулы I.

Бензилпиперазины 2 и 9 имеются в продаже и/или их можно синтезировать в соответствии с представленной ниже схемой синтеза 4:

Коричные кислоты 7 имеются в продаже или/и их можно синтезировать в соответствии с представленном ниже путем синтеза:

Путь А: Реакция Кневенагеля

Коричные кислоты 7 получают путем кипячения с обратным холодильником альдегида 25 с малоновой кислотой в смеси пиперидин/пиридин (WO 00/66566).

Путь В: Реакция Хорнера-Эммонса

Коричные кислоты 7 получают за две стадии по реакции альдегидов 25 с триэтилфосфоноацетатом 26 в присутствии основания, такого как NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с последующим омылением полученного сложного этилового эфира с помощью 4 н. раствора KOH в EtOH.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Все температуры приведены в градусах Цельсия и давления приведены в мбар. Если не указано иное, реакции протекают при КТ. Отношения количеств растворителей друг к другу всегда указаны в виде отношений объемов. Химические названия конечных продуктов и промежуточных продуктов образованы на основании химических структурных формул с помощью программы ChemDrawPro Automatic Nomenclature.

Условия проведения аналитической ВЭЖХ:

(I) Agilent 1100 series, детектирование: УФ/вид, и МС (МС: Thermo Finnigan с одной квадрупольной линзой). Колонки (4,6×50 мм, 5 мкм): Waters X-Bridge С 18 или Waters Atlantis Т3.

Проведение в щелочной среде: Элюенты: A: MeCN, В: концентрированный NH₃ в воде (1,0 мл/л). Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.

Проведение в кислой среде: Элюенты: А: вода+0,04% ТФК, В: MeCN. Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.

Условия проведения препаративной ВЭЖХ:

Gilson, детектирование: УФ/вид. + МС или УФ/вид. + ИДРС.

Проведение в щелочной среде: Элюенты: А: MeCN, В: H₂O+0,5% NH₃ (25% водный раствор).

(II) колонка Waters X-Bridge, 19×50 мм, 5 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 5 мин. Скорость потока: 40 мл/мин.

(III) колонка Waters X-Bridge, 30×75 мм, 10 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 6 мин. Скорость потока: 75 мл/мин.

В настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры:

AcOH	уксусная кислота
Boc	трет-бутоксикарбонил
Boc-Phe-OH	Boc-L-фенилаланин
Cbz	бензилоксикарбонил
Cbz-Phe-OH	Cbz-L-фенилаланин
ДХМ	дихлорметан
ДИПЭА	N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ	N,N-диметилформамид
Et	этил
EtOH	этанол
EtOAc	этилацетат
Ei20	диэтиловый эфир
ИДРС	испарительное детектирование с помощью светорассеяния
ч	час(ы)
HOBt	гидроксибензотриазол
H-Phe-OMe.HCl	гидрохлорид метилового эфира L-фенилаланина
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ-МС	жидкостная хроматография - масс-спектроскопия
Me	метил
MeOH	метанол
мин	минута (минуты)
МС	масс-спектроскопия
NaBH(OAc)3	триацетоксиборогидрид натрия
NEM	N-этилморфолин
ЗФФ	забуференный фосфатом физиологический раствор
Pd/C	палладий на угле
PG	защитная группа

PyBOP	бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат
КТ	комнатная температура
Rt	время удерживания вещества в ВЭЖХ (в мин)
ТБАФ	тетра-н-бутиламмонийфторид
TBDMSC1	трет-бутилдиметилхлорсилан
TBTU	O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
УФ	ультрафиолетовое излучение
Вид.	излучение в видимой области спектра

Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 1 - общие методики и примеры:

Общая методика А - стадия 1

При перемешивании к суспензии 1 ммоля Boc-Phe-OH или Cbz-Phe-OH в 0,6 мл сухого ДХМ (или ДМФ) в атмосфере азота последовательно добавляют 1 ммоль TBTU и 2 ммоля NEM. Полученную светло-желтую суспензию перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем раствор добавляют 1 ммоль бензилпиперазина в 0,25 мл сухого ДХМ (или ДМФ). Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и реакцию останавливают насыщенным раствором NaHCO₃. Водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (х3), объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью H₂O и рассолом, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO₂ 60F) и получают искомое соединение. Промежуточные продукты 1