Производные имидазолидин-2,4-диона, обладающие антипролиферативной активностью

Производные имидазолидин-2,4-диона, обладающие антипролиферативной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Объектом настоящей заявки являются новые производные имидазолидин-2,4-диона. Эти продукты обладают антипролиферативной активностью. Они представляют особый интерес для лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с анормальной клеточной пролиферацией, таких как рак. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и их применению для получения лекарственного средства.

Уровень техники

В наши дни рак является одной из главных причин смертности, несмотря на наличие множества молекул на рынке лекарственных средств.

Следовательно, существует необходимость в новых более мощных молекулах, обеспечивающих лучший противоопухолевый ответ за счет высокой ингибиторной активности в отношении пролиферации опухолевых клеточных колоний.

Такие молекулы представляют особый интерес для лечения патологических состояний, связанных с анормальной клеточной пролиферацией. Их можно, следовательно, использовать для лечения опухолей и рака, например, пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, гортани, легких, ободочной кишки, молочной железы, шейки матки, эндометрия, яичников,

предстательной железы, яичка, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, такого как меланомы, глаз, мозга и центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкемии, болезни Ходжкина, лимфом, кроме лимфом Ходжкина, множественных меланом и других видов рака.

Особый интерес представляет создание терапии гормонозависимых видов рака, опухолей, которые экспрессируют рецепторы андрогенов, и рака молочной железы и предстательной железы.

Применение антиандрогенов при раке предстательной железы основано на их свойстве входить в соперничество с природными агонистами рецептора андрогенов. Тем не менее, эффективность этих антиандрогенов ограничена во времени, поскольку пациенты перестают поддаваться лечению. Было выдвинуто несколько гипотез такого явления, которые показывают активность агониста вместо активности агониста этих молекул (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E.Biochemistry 1992 Mar 3;31(8): 2393-9). Например, нилутамид способен стимулировать рост человеческих раковых клеток предстательной железы в культуре. В дополнение к этим экспериментальным данным клинические данные также подтверждают эту пагубную роль антиандрогенов (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56(8): 21135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf 2000 Nov; 23 (5): 381-90).

В данном случае заявитель идентифицировал соединения, демонстрирующие антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, которые неожиданно не проявляли активности агониста в концентрациях, при которых нилутамид вел себя как агонист. Это отличие воздействия на пролиферацию новых соединений по сравнению с нилутамидом подтверждается их способностью вызывать исчезновение андрогенных рецепторов в их белковой форме. Нилутамид не имеет никакого воздействия на этот показатель рецептора.

Свойства этих новых молекул должны способствовать более эффективному лечению рака предстательной железы, устраняя сопротивление современным антиандрогенам.

К тому же соединения по настоящему изобретению можно также использовать для лечения патологий, связанных с присутствием рецепторов андрогенов, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатомегалия, угри, андрогенная алопеция, гирсутизм и т.д.

Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I):

в которой:

R¹ обозначает радикал циано, нитро, амино, -NHCOOR⁴ или -NHCOR⁴;

R² обозначает галоген, алкильный, галогеналкильный или алкокси радикал;

R³ обозначает алкильный радикал или атом водорода; или оба радикала R³ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкил, содержащий от 3 до 4 цепочек;

Х обозначает

либо алкиленовую цепочку из 3-7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-;

либо группу ,

где n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5;

R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь или R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 цепочек;

R⁴ обозначает алкил, арил или гетероарил;

R⁵ обозначает водород, алкил или аралкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительно Х обозначает алкиленовую цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-.

Более предпочтительно Х обозначает алкиленовую цепочку, которая может содержать одну цепочку, выбранную из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-.

В варианте Х обозначает группу ,

где n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5;

R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь или R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 цепочек;

Предпочтительно n1 и р1 равны.

Предпочтительно сумма n1+р1 равна 2. Предпочтительно сумма n1+р1 равна 3. Предпочтительно сумма n1+р1 равна 4. Предпочтительно сумма n1+р1 равна 5.

В другом варианте Х обозначает группу и X' обозначает группу -О-, -N(R⁵)- или -S-, -SO-, SO₂-, -СН₂- или , и n2 и p2 обозначают два целых числа, сумма которых n2+р2 является либо целым числом, выбранным из 3, 4, 5, 6 и 7, если X' обозначает группу -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO-, SO₂-, либо целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5, если X' обозначает группу -СН₂- или .

Предпочтительно Х' обозначает группу .

Предпочтительно Х' обозначает группу -О-, -N(R⁵)- или -(СН₂)-.

Предпочтительно n2 и p2 равны.

Предпочтительно сумма n2+p2 равна 2. Предпочтительно сумма n2+p2 равна 3. Предпочтительно сумма n2+p2 равна 4. Предпочтительно сумма n2+p2 равна 5. Предпочтительно сумма n2+p2 равна 6. Предпочтительно сумма n2+p2 равна 7.

Предпочтительно R³ обозначает алкил или оба радикала R³ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкил, содержащий от 3 до 4 цепочек.

Предпочтительно R⁴ обозначает алкил.

Предпочтительно R⁵ обозначает алкил.

Предпочтительно Х обозначает линейную алкиленовую цепочку с 3-7 атомами углерода.

Предпочтительно R¹ находится в пара-положении.

Предпочтительно R² находится в мета-положении.

Предпочтительно R² обозначает галогеналкил.

Предпочтительно R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь.

Предпочтительно R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл .

Предпочтительно R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 3-6-членный циклоалкил.

В соответствии с другим вариантом R³ обозначает алкил или водород; и предпочтительно алкил.

Предпочтительно R⁴ обозначает алкил и R⁵ обозначает алкил.

Предпочтительно

R¹ обозначает радикал циано, нитро, амино, -NHCOOR⁴ или -NHCOR⁴;

R² обозначает галоген, алкил, галогеналкил, алкокси;

R³ обозначает алкил;

Х обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепочку с 3-7 атомами углерода, причем эта цепочка может содержать дополнительное звено -О- или -N(R⁵)-;

R⁴ обозначает алкил;

и R⁵ обозначает алкил.

Более предпочтительно R¹ обозначает радикал циано, нитро, или -NHCOOR⁴.

Также очень предпочтительно Х обозначает алкиленовую цепочку с 4-7 атомами углерода, причем эта цепочка может содержать дополнительное звено -О-.

Предпочтительно алкильный радикал представляет собой метильную группу.

Соединение формулы (I) предпочтительно выбирают из следующих соединений:

- 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-гексан-1,6-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-гептан-1,7-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис{4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 1,1'-(3-метилпентан-1,5-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-(оксидиэтан-2,1-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион}

- N,N'-(пентан-1,5-диилбис{(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)[2-(трифторметил)-4,1-фенилен]})диацетамид

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион]

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[3-(3-хлоро-4-нитрофенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион]

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[3-(3-метокси-4-нитрофенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион]

- диметил{пентан-1,5-диилбис{(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)(2-метил-4,1-фенилен)]}бискарбамид

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-метилбензонитрил)

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-хлорбензонитрил)

- 1,1'-пропан-1,3-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 2-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}-N-(2-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}этил)-N-метилэтанамин

- 1,1'-(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(5,7-диоксо-4,6-диазаспиро[2.4]гептан-4,6-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-[(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-{(2R,3S)оксиран-2,3-диилбис[метандиил(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]}бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-{(1R,2R)циклопропан-1,2-диилбис[метандиил(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]}бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Более конкретно соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:

- 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-гексан-1,6-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-гептан-1,7-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис{4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 1,1'-(3-метилпентан-1,5-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-(оксидиэтан-2,1-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион}

- N,N'-(пентан-1,5-диилбис{(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)[2-(трифторметил)-4,1-фенилен]})диацетамид

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион]

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис-{5,5-диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[3-(3-хлоро-4-нитрофенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион]

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис[3-(3-метокси-4-нитрофенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион]

- диметил{пентан-1,5-диилбис{(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)(2-метил-4,1-фенилен)]}бискарбамат

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-метилбензонитрил)

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-хлорбензонитрил)

- 1,1'-пропан-1,3-диилбис-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 2-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}-N-(2-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}этил)-N-метилэтанамин

- 1,1'-(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(5,7-диоксо-4,6-диазаспиро[2.4]гептан-4,6-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-[(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-{(2R,3S)оксиран-2,3-диилбис[метандиил(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]}бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

- 4,4'-{(1R,2R)циклопропан-1,2-диилбис[метандиил(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]}бис[2-(трифторметил)бензонитрил]

или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Предпочтительно соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:

- 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-(оксидиэтан-2,1-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-хлорбензонитрил)

- 1,1'-(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Предпочтительно соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:

- 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-(оксадиэтан-2,1-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-метилбензонитрил)

- 1,1'-(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Предпочтительно соединением формулы (I) является 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион} или 1,1'-(2Z)-бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}.

Особенно предпочтительно соединением формулы (I) является 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}.

Объектом изобретения также является способ получения соединения формулы (I), включающий стадию, которая заключается в

(i) конденсации двух эквивалентов арилгидантоинов общей формулы (II):

в которой R² и R³ такие, как определено выше, и R¹ является нитро- или цианогруппой, на производном общей формулы Gp¹-X-Gp², причем Gp¹ и Gp² являются удаляемыми группами и Х такой, как определено выше, в присутствии сильного основания для получения соединения общей формулы (I):

в которой R², R³ и Х такие, как определено выше, и R¹ является нитро- или цианогруппой.

Предпочтительно конденсацию осуществляют путем нагревания реакционной смеси до температуры от 20 до 100°С, предпочтительно от 45 до 65°С.

Предпочтительно реакцию проводят в полярном апротонном растворителе.

Предпочтительно способ содержит дополнительно стадию

(ii) восстановления нитрогруппы до получения соединения формулы (III):

Предпочтительно способ включает дополнительно стадию, которая заключается во

(iii) взаимодействии соединения формулы (III), полученного на стадии (ii), с хлоридом кислоты общей формулы R⁴-COCl, в которой R⁴ такой, как определено выше, для получения соединения формулы (IV):

В варианте способ включает дополнительно стадию, которая заключается в

(iv) взаимодействии соединения, полученного на стадии (ii), с хлорформиатом общей формулы R⁴-О-CO-Cl, в которой R⁴ такой, как определено выше, для получения соединения формулы (V):

В другом варианте, если R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь, способ содержит дополнительно стадию:

(v) окисления соединения формулы (I), в которой R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь, с двойной связью, образованной таким образом R⁶ и R⁷, для получения соединения формулы (VI):

Изобретение также относится к соединению формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I) в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

Предпочтительно лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимого рака.

Предпочтительно лекарственное средство предназначено для лечения рака, экспрессирующего рецепторы андрогенов.

Предпочтительно лекарственное средство предназначено для лечения рака молочной железы или предстательной железы, предпочтительно рака предстательной железы.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 изображено действие соединений из примеров 2-19 на клеточную пролиферацию LNCaP, культивированных в нестероидной среде.

На фигурах 2-9 изображено действие соединений из примеров 2, 7, 10, 15, 16, 19, 21 и 22 в отношении уменьшения протеиновой экспрессии рецептора андрогенов.

На фигуре 10 изображено действие нилутамида в отношении уменьшения протеиновой экспрессии рецептора андрогенов.

Подробное описание способов осуществления изобретения

Объектом изобретения являются соединения общей формулы (I):

в которой R¹ обозначает радикал циано, нитро, амино, -NHCOOR⁴ или -NHCOR⁴.

R² обозначает галоген, алкил, галогеналкил или алкокси. R³ обозначает алкильный радикал или водород. В варианте оба радикала R³ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 3-4-членный циклоалкил;

Х обозначает алкиленовую цепочку из 3-7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек -О-, -N(R⁵)- или -S-, -SO- или SO₂-. В варианте Х обозначает группу , где n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 составляет от 2 до 5. Например, n1 и р1 равны каждое 1 или 2, предпочтительно n1 и р1 равны 1.

R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь. В этом случае Х обозначает группу (СН2)n1-CH=CH-(CH2)p1.

В варианте R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл . В соответствии с другим вариантом R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 3-6-членный циклоалкил, например, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

R⁴ обозначает алкил, арил или гетероарил.

R⁵ обозначает водород, алкил или аралкил.

Соединения формулы (I) могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли.

Под фармацевтически приемлемой солью понимают в частности соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. К области настоящего изобретения относятся также, если они являются пригодными, соли, полученные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm, (1986), 33, 201-217.

В приведенных выше определениях термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, фтор или бром.

Если не указано иное, термин алкил в контексте настоящего изобретения означает алкил, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил и третбутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил. Предпочтительно алкил представляет собой (С₁-С₆)алкил, т.е. алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как определен выше, или (С₁-С₄)алкил, означающий алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой, как например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил и третбутил. Также очень предпочтительно алкил представляет собой метил.

Термин алкил в выражениях алкокси (или алкилокси) или галогеналкил обозначает алкил, такой как определено выше.

Более конкретно под галогеналкилом понимают алкил, по меньшей мере один из атомов водорода которого (и возможно все) замещен атомом галогена как, например, и предпочтительно трифторметил.

Под циклоалкилом, если не уточняется более конкретно, понимают насыщенный углеводородный циклический радикал, содержащий 3-4 цепочки, такой как циклопропил или циклобутил.

В контексте настоящего изобретения арилы могут быть ароматическими моно или полициклическими. Моноциклические арилы можно выбирать из фенилов, толилов, ксилилов, мезитилов, куменилов и предпочтительно фенилов. Полициклические арилы можно выбирать из нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила. Их можно по выбору замещать одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, такими как алкил, галогеналкил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, галоген, циано, нитро, арил, арилокси, арилоксикарбонил или арилкарбонилокси.

В контексте настоящего изобретения аралкил обозначает алкил, такой как определено выше, замещенный арилом, таким как определено выше.

В контексте настоящего изобретения термин гетероарил обозначает ароматический ненасыщенный цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из N, O и S, таких как фурил, тиенил изоксазолил, бензотиадиазолил, пиридинил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил или хиноксалил.

Объектом изобретения также является способ получения соединения формулы (I), включающий стадию, которая заключается в

(i) конденсации двух эквивалентов арилгидантоинов общей формулы (II):

в которой R² и R³ такие, как определено выше, и R¹ является нитро- или цианогруппой, на производном общей формулы Gp¹-X-Gp², причем Gp¹ и Gp² являются удаляемыми группами, и Х такой, как определено выше, в присутствии сильного основания для получения соединения формулы (I):

в которой R², R³ и Х такие, как определено выше, и R¹ является нитро- или цианогруппой.

А) Получение соединений, в которых R¹ является нитро или цианогруппой.

Соединения общей формулы (I) по изобретению можно получить путем синтеза, изображенного ниже на Схеме 1. Соединения общей формулы (I), в которой R¹, R², R³ и Х такие, как определено выше, можно получить в одну стадию путем конденсации двух эквивалентов промежуточных арилгидантоинов общей формулы (II) на производном общей формулы Gp¹-X-Gp², причем Gp¹ и Gp² являются удаляемыми группами, и Х такой, как определено выше, например, атом галогена или сульфонатная группа. Эта конденсация осуществляются в присутствии основания, такого как например NaH. Предпочтительно конденсацию осуществляют путем нагревания реакционной смеси до температуры от 20 до 100°С, предпочтительно от 45 до 65°С. Предпочтительно конденсацию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно полярном апротонном растворителе, таком как THF, DMF или DMSO. Главным образом реакцию проводят в течение периода времени от 1 до 15 часов.

Схема 1

А.1) Получение соединений, в которых R¹ является аминогруппой

В частном случае, когда R¹ является нитрогруппой, R², R³ и Х такие, как определено выше, получение анилиновых производных общей формулы (I)_A1 изображено на схеме А1. Восстановление нитрогрупп осуществляют при помощи SnCl₂, 2H₂O (J.Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters, 1984, 25(8), 839-842) в соответствующем растворителе, таком как этилацетат.

Схема А1

А.2) Получение соединений, в которых R¹ является ацетамидной группой

Ацетамидные производные общей формулы (I)_A2, в которых, R², R³, R⁴ и Х такие, как описаны выше, получают в одну стадию из анилиновых производных общей формулы (I)_A1, схема А2. Реакцию ацилирования можно осуществлять при помощи большого избыточного количества хлорида кислоты общей формулы R⁴-COCl, например, ацетилхлорида, или ангидрида типа (R⁴-CO)₂О, такого как ацетиловый ангидрид, и с использованием избыточного количества этого реагента в качестве растворителя.

Схема А2

А3) Получение соединений, в которых R¹ является карбаматной группой:

Карбаматные производные общей формулы (I)_A3, в которых R², R³, R⁴ и Х такие, как описаны выше, получают в одну стадию из анилиновых производных общей формулы (I)_A1, схема А3. Образование карбамата осуществляют при помощи избыточного количества хлорформиата общей формулы R⁴-О-CO-Cl в присутствии безводного растворителя, предпочтительно безводного полярного апротонного раствора. Предпочтительно используют безводный пиридин. Реакцию проводят главным образом путем нагрева до температуры от 60 до 100°С в течение 12-24 часов.

Схема А3

А4) Получение соединений, в которых Х содержит оксиран

В частном случае, когда Х содержит двойную связь, R², R³, R⁴ такие, как описано выше, соединения общей формулы (I)_A4 можно получить окислением соединений общей формулы (I) соответствующим окислителем, таким как, например, пербензойная кислота или перуксусная кислота в апротонном растворителе. Реакцию проводят главным образом при комнатной температуре и в течение 1-4 дней.

Схема А4

В) Получение промежуточных соединений общей формулы (II)

Синтез промежуточных арилгидантоинов общей формулы (II), в которых R¹, R² и R³ такие, как описаны выше, можно осуществить в соответствии со стратегией, описанной по следующим схемам:

В.1) Получение арилгидантоинов путем конденсации:

Синтез арилгидантоинов общей формулы (II), схема В1, можно осуществить путем нуклеофильного замещения атома фтора, связанного с ароматическим ядром соединения общей формулы (II)₁ анионом гидантоина общей формулы (II)₂, полученным в присутствии основания, такого как, например, К₂СО₃. Реакцию осуществляют путем нагрева до температуры от 65 до 140°С в полярном апротонном растворителе, таком как, например, DMF или DMSO. Температура и продолжительность реакции зависят от нуклеофугного характера атома фтора, который сильно зависит от природы R¹ и R². Некоммерческие гидантоины общей формулы (II)₂ можно получить способами, описанными в литературе (например, J. Med. Chem. 1984, 27(12), 1663-8).

Схема В1

В случае, если R¹ и R² не являются достаточными электроноакцепторами для того, чтобы способствовать ароматическому нуклеофильному замещению, описанному по схеме В1, можно применять связывание между арилбороновой кислотой и гидантоином общей формулы (II)₂ в присутствии ацетата меди (Synlett 2006, 14, 2290-2) для получения соединений общей формулы (II).

В.2) Получение арилгидантоинов путем создания гидантоинового цикла из арилизоцианата

Получение гидантоинов общей формулы (II) в этом случае происходит в соответствии с протоколом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285.

В.3) Получение арилгидантоинов циклизацией из арилкарбамидов

Синтез промежуточных арилгидантоинов общей формулы (II), схема В3, в которой R¹, R² и R³ такие, как определено выше, можно осуществить циклизацией промежуточного соединения общей формулы (II)₃, полученной способами, описанными в литературе (например, Organic Process Reseaech & Development 2002, 6, 759-761). Реакцию циклизации можно осуществить путем промежуточного получения ацил-галогенида с последующим нагреванием. При этом ацил-галогенид можно получить при помощи агента галогенирования, такого, например, как оксалилхлорид или тионилхлорид в апротонном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран.

Схема В3

В.4) Получение арилгидантоинов путем создания гидантоинового цикла из изоцианатов сложных аминоэфиров:

В качестве варианта арилгидантоины общей формулы (II) можно синтезировать из изоцианатов сложных аминоэфиров, как описано в Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261.

Образование солей соединений формулы (I) можно осуществлять любым известным специалисту способом. Например, солеобразование можно проводить путем введения основания или кислоты, например, гидроксида натрия, калия или соляной кислоты.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают интересными фармакологическими свойствами. Действительно, было обнаружено, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают противоопухолевой (противораковой) активностью и более конкретно ингибиторной активностью в отношении клеточной пролиферации клеток, экспрессирующих рецепторы андрогенов, таких как клетки предстательной железы типа LnCAP. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для различных терапевтических применений. Их преимущественно можно использовать для лечения рака, в частности, гормонозависимого рака, рака, экспрессирующего рецепторы андрогенов и более конкретно рака молочной железы и предстательной железы. Ниже экспериментальная часть иллюстрирует фармакологические свойства соединений по изобретению.

Таким образом, объектом настоящей заявки являются соединения формулы (I), такие как определено выше, в качестве лекарственных средств.

Также объектом настоящей заявки являются соединения формулы (I), такие как определено выше, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения пролиферативных заболеваний, предпочтительно рака, очень предпочтительно гормонозависимого рака или рака, экспрессирующего рецепторы андрогенов, или рака предстательной железы и молочной железы и очень предпочтительно рака предстательной железы.

Объектом настоящей заявки также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как определено выше в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.

Объектом настоящей заявки также является применение соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения противоопухолевого лекарственного средства.

Объектом настоящей заявки также является применение соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования клеточной пролиферации.

Объектом настоящей заявки также является применение соединения формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, предпочтительно рака, очень предпочтительно гормонозависимого рака или рака, экспрессирующего рецепторы андрогенов, или рака предстательной железы и молочной железы и очень предпочтительно рака предстательной железы.

Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например, порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул. Соответствующими твердыми носителями могут, например, являться фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению могут также быть в жидкой форме, например, растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Пригодными жидкими носителями могут, например, являться вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в разных пропорциях, в воде с добавлением фармацевтически приемлемых масел или жиров. Жидкие стерильные композиции могут использоваться для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций, а также стерильные композиции могут также вводиться внутривенно.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем тексте, имеют значения, известные специалисту. К тому же все патенты (или заявки на патент), а также библиографические данные приведены для ссылки.

Экспериментальная часть

В соответствии с определениями изменяющихся групп R¹, R², R³ и Х, соединения по изобретению можно получать разными способами, описанными выше.

Анализы ЯМР примеров 1-23 проводили на спектрометре Bruker-Avance II 400 МГц.

Примеры иллюстрируют способы, указанные выше, и не должны ни в каком случае рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Терминология, использованная для номенклатуры соединений, приведенных ниже, и примеров является терминологией IUPAC.

Пример 1: 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

В атмосфере аргона вводят NaH (60%) (22 мг, 0,55 ммоля) в раствор 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-диона (158 мг, 0,5 ммоля) в безводном ДМФ (8 мл). Выделение газа сопровождает изменение окраски реакционной среды, которая становится оранжевой. Перемешивание поддерживают в течение 30 минут при 23°С до введения 1,4-дибромбутана (30 мкл, 0,25 ммоля). Реакционную смесь нагревают до 55°С в течение 1 часа, затем выливают в насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл) и экстрагируют при помощи AcOEt (2 × 25 мл). Органические фазы собирают и промывают последовательно водой (25 мл) и рассолом (25 мл). После сушки над Na₂SO₄ органический раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток, полученный при выпаривании, очищают на колонке силикагеля (элюент: гептан/AcOEt: от 4/6 до 1/9)

Целевое соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета с выходом 45%. Точка плавления: 211-212°С.

¹H ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆) δ: 8,32 (д, 2H, Ph); 8,21 (д, 2H, Ph); 8,08 (дд, 2H, Ph); 3,39 (м, 4H, 2 × NCH₂); 1,70 (м, 4H, 2 × CH₂); 1,49 (с, 12H, 4 × CH₃).

Пример 2: 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

Экспериментальный протокол тот же, что описан для синтеза соединения из Примера 1, при этом 1,5-дийодопентан заменяет 1,4-дибромбутан. Целевое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 40%. Точка плавления: 163-164°С.

¹H ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆) δ: 8,33 (д, 2H, Ph); 8,21 (д, 2H, Ph); 8,07 (д, 2H, Ph); 3,34 (м, 4H, 2 × NCH₂); 1,69 (м, 4H, 2 × CH₂); 1,50 (с, 12H, 4 × CH₃); 1,41 (м, 2H, CH₂).

Пример 3: 1,1'-гексан-1,6-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

Экспериментальный протокол тот же, что описан для синтеза соединения из Примера 1, при этом 1,6-дийодогексан заменяет 1,4-дибромбутан. Целевое соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета с выходом 27%. Точка плавления: 187-188°С.