Способы получения и очистки гетероарильных соединений

Способы получения и очистки гетероарильных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Рассматриваемая заявка заявляет приоритет относительно предварительной заявки США № 61/254917, поданной 26 октября 2009 г., и предварительной заявки США № 61/328480, поданной 27 апреля 2010 г., полное содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В заявке предложены способы, которые в основном относятся к области химического синтеза и очистки, и, более конкретно, к способам синтеза и/или очистки некоторых гетероарильных соединений.

2. ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Связь между анормальным фосфорилированием белков и причиной или следствием заболеваний была известна в течение более 20 лет. Соответственно, протеинкиназы стали очень важной группой исследуемых лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ были использованы в клиниках при лечении широкого круга заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Выяснение сложности каскадов реакций протеинкиназ и сложности взаимоотношений и взаимодействий среди и между различными протеинкиназами и каскадами реакций киназ выдвигает на первый план важность создания фармакологических агентов, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, которые обладают положительной активностью в отношении многочисленных киназ или многочисленных каскадов реакций киназ. Соответственно, остается необходимость в новых модуляторах киназ.

Белок, именуемый mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который также именуют FRAP, RAFTI или RAPT1, представляет собой 2549-аминокислотную Ser/Thr протеинкиназу, которая, как было показано, является одним из наиболее важных белков в каскаде реакций mTOR/PI3K/Akt, которая регулирует рост и пролиферацию клеток. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR существует в двух комплексах, mTORC1 и mTORC2. mTORC1 восприимчив к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), а mTORC2 в значительной степени невосприимчив к рапамицину. Некоторые ингибиторы mTOR были оценены в клинических испытаниях (или находятся в процессе испытаний) в отношении лечения рака. Темиролимус был испытан для использования для пациентов с почечно-клеточной карциномой в 2007 г., и эверолимус был испытан в 2009 г. для пациентов с почечно-клеточной карциномой, у которых наблюдался прогресс в отношении ингибиторов сосудистых эндотелиальных рецепторов факторов роста. Кроме того, сиролимус был испытан в 1999 г. для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Интересный, но ограниченный клинический успех указанных mTORC1 соединений демонстрирует полезность ингибиторов mTOR при лечении рака и при отторжении трансплантатов, и повышенный потенциал для соединений как с mTORC1, так и mTORC2 ингибиторной активностью.

Цитирование или идентификацию любой из ссылок в разделе 2 рассматриваемого описания не следует истолковывать как допущение того, что указанная ссылка представляет собой прототип настоящей заявки.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В описании предложены способы получения соединений следующей формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где R¹-R⁴ имеют указанные в описании значения.

Далее в изобретении предложены способы получения соединений следующей формулы (II):

и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где R¹, R² и R³ имеют указанные в описании значения.

Далее в изобретении предложены химические промежуточные соединения, которые можно использовать в предложенных в описании способах.

Соединения формул (I) и (II), или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры (каждое из которых в описании именуют как "гетероарильные соединения"), можно использовать для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, нейродегенеративного диабета, диабета, ожирения, нейрологических нарушений, возрастных заболеваний, и сердечно-сосудистых состояний, и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования каскада реакций киназ, например, каскада реакций mTOR/PI3K/Akt.

Представленные варианты можно понять более полно со ссылками на подробное описание и примеры, которые должны представлять собой примеры нелимитирующих вариантов.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ

4.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкильная" группа представляет собой частично насыщенный или ненасыщенный нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, обычно от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода. Представительные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп, наряду с другими, включают, но ими не ограничиваются, винил, аллил, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, - C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) и -CH₂C≡C(CH₇CH₃). Если указанные в описании алкильные группы называют "замещенными", они могут быть замещены любым заместителем или заместителями, которые указаны в раскрытых в описании примерах соединений и вариантов, такими как галоген (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)₂, или О(алкил)аминокарбонил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

Термин "циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или мостиковых колец, которые могут быть необязательно замещены от 1 до 3 алкильными группами. В некоторых вариантах циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых членов, тогда как в других вариантах число кольцевых атомов углерода может быть от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примеров, отдельные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или поликонденсированные или мостиковые кольцевые структуры, такие как адамантил и т.п. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают, наряду с другими, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклогексанон и т.п.

Термин "арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, и в других вариантах от 6 до 12, или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части указанных групп. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Выражение "арильные группы" также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматически-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.).

Термин "гетероарильная" группа представляет собой арильную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов как кольцевых атомов в гетероароматической кольцевой системе, в которой остальные атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах гетероарильные группы содержат от 5 до 6 кольцевых атомов, и в других вариантах от 6 до 9, или даже от 6 до 10 атомов в кольцевых частях групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах гетероарильная кольцевая система является моноциклической или бициклической. Нелимитирующие примеры включают, но ими не ограничиваются, такие группы как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил (например, изобензофуран-1,3-диимин), индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1H- пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил (например, азабензимидазолил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталинил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

Термин "гетероциклил" представляет собой ароматический (именуемый также как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, S и N. В некоторых вариантах гетероциклильные группы включают от 3 до 10 кольцевых членов, тогда как другие такие группы содержат от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 8 кольцевых членов. Гетероциклилы могут быть также связаны с другими группами по любому из кольцевых атомов (т.е. по любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные группы. Выражение гетероциклил включает типы конденсированных колец, включая такие типы, которые содержат конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Указанное выражение включает также мостиковые полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но ими не ограничиваясь, хинуклидил. Представительные примеры гетероциклильных групп включают, но ими не ограничиваются, азиридинил, азетидинил, пирролидил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил; например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, или 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталинил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил.

Представительные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или могут быть замещены более одного раза, такими как, но ими не ограничиваясь, пиридильные или морфолинильные группы, которые имеют 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей, или могут быть дизамещены различными заместителями, такими как перечислены далее.

Термин "циклоалкилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-циклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют указанные ранее значения. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещены по алкильной, циклоалкильной или и по алкильной, и по циклоалкильной частям группы. Представительные циклоалкилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Представительные замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть монозамещенными или могут быть замещены более чем одним заместителем.

Термин "аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил имеют указанные ранее значения. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены по алкильной, арильной, или и по алкильной, и по арильной частям группы. Представительные аралкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензильную и фенетильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил.

Термин "гетероциклилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил имеют указанные ранее значения. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещены по алкильной, гетероциклильной, или и по алкильной, и по гетероциклильной частям группы. Представительные гетероциклилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

Термин "галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

Термин "гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, как раскрыто выше, замещенную одной или более гидроксигруппами.

Термин "алкоксигруппа" представляет собой -O-(алкил), где алкил имеет указанные ранее значения.

Термин "алкоксиалкильная" группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил имеет указанные ранее значения.

Термин "аминогруппа" представляет собой радикал формулы: -NH₂.

Термин "алкиламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)₂, где каждый алкил независимо имеет указанные ранее значения.

Термин "карбоксильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(О)OH.

Термин "аминокарбонильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(О)N(R^№)₂, -C(О)NH(R^№) или -C(О)NH₂, где каждый R^№ независимо представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как определено в описании.

Термин "ациламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHC(О)(R^№) или -N(алкил)C(О)(R^№), где каждый алкил и R^№ независимо имеют указанные ранее значения.

Термин "алкилсульфониламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHSO₂(R^№) или -N(алкил)SO₂(R^№), где каждый алкил и R^№ имеют указанные ранее значения.

Термин группа "мочевины" представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(О)N(R^№)₂, -N(алкил)C(О)NH(R^№), -N(алкил)C(О)NH₂, -NHC(О)N(R^№)₂, -NHC(О)NH(R^№), или -NH(CO)NHR^№, где каждый алкил и R^№ независимо имеет указанные ранее значения.

Если относительно раскрытых в описании групп, за исключением алкильной группы, говорят, что группы являются "замещенными", они могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются заместители, которые представлены в раскрытых в описании соединениях примеров и вариантов, также как галогены (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)₂, О(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный, или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклилалкокси.

В том смысле, как использован в описании, термин "фармацевтически приемлемая соль (соли)" относится к соли, полученной с фармацевтически приемлемой нетоксичной кислотой или основанием, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований гетероарильных соединений включают, но ими не ограничиваются, соли металлов, полученные с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком, или органические соли, полученные с лизином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но ими не ограничиваются, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутамовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, фульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Специфические нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлорид и мезилат. Другие соли хорошо известны специалистам, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

В том смысле, как использовано в описании, и если не указано иначе, термин "стереоизомер" или "стереоизомерно чистый" означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который практически не содержит других стереоизомеров указанного соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, практически не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, практически не будет содержать других диастереоизомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение состоит более чем на около 80% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 20% масс. других стереоизомеров соединения, более чем на около 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 10% масс. других стереоизомеров соединения, более чем на около 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 5% масс. других стереоизомеров соединения, или более чем на около 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 3% масс. других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в раскрытые в описании варианты, включая их смеси. Использование стереоизомерно чистых форм таких гетероарильных соединений, также как использование смесей указанных форм, включено в раскрытые в описании варианты. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно использовать в раскрытых в описании способах и композициях. Указанные изомеры можно получить, используя асимметричный синтез, или разделить, используя стандартные методики, такие как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут включать E и Z изомеры, или их смеси, и цис- и транс-изомеры или их смеси. В некоторых вариантах гетероарильные соединения выделяют или как цис-, или как транс-изомеры. В других вариантах гетероарильные соединения представляют собой смесь цис- и транс-изомеров.

Термин "таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение, и могут быть различны в зависимости от, например, того, находится ли соединение в твердом виде, или соединение находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолы могут демонстрировать следующие изомерные формы, которые называют таутомерами друг друга:

Как могут легко понять специалисты, большое разнообразие функциональных групп и других структур может демонстрировать таутомеризм, и все таутомеры соединений формулы (I) и формулы (II) включены в объем настоящего изобретения.

Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут содержать части неприродных изотопов атомов по одному или более из атомов. Например, в соединения могут быть введены радиометки с радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S) или углерод-14 (¹⁴C), или соединения могут быть изотопно обогащены, например, дейтерием (²H), углеродом-13 (¹³C) или азотом-15 (¹⁵N). В том смысле, как здесь использован, термин "изотополог" обозначает изотопно обогащенное соединение. Термин "изотопно обогащенный" относится к атому, изотопный состав которого отличается от природного изотопного состава указанного атома. Термин "изотопно обогащенный" может также относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, изотопный состав которого отличается от природного изотопного состава указанного атома. Термин "изотопный состав" относится к количеству каждого изотопа, присутствующего для данного атома. Радиомеченные и изотопно обогащенные соединения можно использовать в качестве терапевтических агентов, например, терапевтических агентов при лечении раковых заболеваний и воспалений, исследовательских реагентов, например, реагентов в анализах связывания, и диагностических агентов, например, агентов для получения изображений in vivo. Все изотопные варианты гетероарильных соединений, как раскрыто в описании, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, должны быть включены в объем представленных в описании вариантов. В некоторых вариантах предложены изотопологи гетероарильных соединений, например, изотопологами являются обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15 гетероарильные соединения.

В том смысле, как он здесь использован, термин "лечение" означает облегчение, полностью или частично, заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с указанным заболеванием или расстройством, или замедление или остановку дальнейшего развития или ухудшения заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с указанным заболеванием или расстройством.

В том смысле, как он здесь использован, термин "профилактика" означает предотвращение наступления, рецидива или распространения заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, у пациента, подверженного риску развития указанного заболевания или расстройства.

Термин "эффективное количество" в связи с гетероарильными соединениями означает, в одном варианте, количество, способное облегчить, полностью или частично, симптомы, связанные с заболеванием или расстройством, или замедлить или остановить дальнейшее развитие или ухудшение указанных симптомов, или в другом варианте, количество, способное предотвратить или обеспечить профилактику указанного заболевания или расстройства у субъекта, подверженного риску развития заболеваний или расстройств, как раскрыто в описании, таких как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративное заболевание, диабет, ожирение, нейрологические нарушения, возрастные заболевания или сердечно-сосудистые состояния, и состояния, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназных путей, например, mTOR/PI3K/Akt путей. В одном варианте эффективное количество гетероарильного соединения представляет собой количество, которое ингибирует киназу в клетке, такой как, например, in vitro или in vivo. В одном варианте указанная киназа представляет собой mTOR, DNA-PK, PI3K или их комбинации. В некоторых вариантах эффективное количество гетероарильных соединений ингибирует киназу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью указанной киназы в необработанной клетке. Эффективное количество гетероарильных соединений, например, в фармацевтической композиции, может быть на уровне, который обеспечит нужный эффект; например, от около 0,005 мг/кг массы тела субъекта до около 100 мг/кг массы тела пациента в единичной дозе как для перорального, так и для парентерального введения. Как должно быть очевидно специалистам, следует ожидать, что эффективное количество раскрытых здесь гетероарильных соединений может меняться в зависимости от подлежащих лечению показаний, например, эффективное количество гетероарильного соединения, по-видимому, будет отличаться для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями, или подверженных риску воспалительных заболеваний, по сравнению с эффективным количеством соединения для лечения пациентов с другим заболеванием, или подверженных риску другого заболевания, например, рака или метаболического нарушения.

Термин "пациент" включает животных, включая, но ими не ограничиваясь, таких животных, как коровы, обезьяны, лошади, овцы, свиньи, куры, индюшки, перепелки, кошки, собаки, мыши, крысы, кролики и морские свинки, в одном варианте млекопитающих, в другом варианте людей.

Термин "рак" относится к любой из различных злокачественных неоплазм, характеризующихся пролиферацией клеток, которые могут вторгаться в окружающие ткани и метастазировать в новые участки организма. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли классифицируют в соответствии с типом ткани, в которой они обнаружены. Например, фибромы представляют собой неоплазмы фиброзной соединительной ткани, и мелономы представляют собой аномальный рост пигментных (меланиновых) клеток. Злокачественные опухоли, возникающие из эпителиальных тканей, например, тканей кожи, бронхов и желудка, называют карциномами. Злокачественность эпителиальных железистых тканей, таких, которые встречаются в молочных железах, простате и толстой кишке, известны как аденокарциномы. Злокачественный рост соединительных тканей, например, мышц, хрящей, лимфатических тканей и костей, называют саркомами. Лимфомы и лейкемии представляют собой злокачественные образования, возникающие в лейкоцитах. В процессе образования метастазов опухолевые клетки мигрируют в другие участки организма с установленной неоплазмой, в участки, расположенные вдали от сайта первоначального появления. Костные ткани являются одним из наиболее благоприятных участков метастазирования злокачественных опухолей и возникают примерно в 30% всех случаев раковых заболеваний. Известно, что среди других злокачественных опухолей раки легких, молочных желез, простаты и т.п. особенно часто дают метастазы в кости.

В контексте неоплазм, ингибирование рака, роста опухолей или роста опухолевых клеток, можно оценить, наряду с другими, по задержке появления первичных или вторичных опухолей, по замедлению развития первичных или вторичных опухолей, по уменьшению появления первичных или вторичных опухолей, по замедлению или уменьшению тяжести вторичных эффектов заболевания, по остановке роста опухоли и уменьшению опухолей. В крайнем случае, полное ингибирование называют в описании как профилактика или химиопрофилактика. В этом контексте термин "профилактика" включает или полное предотвращение наступления клинически диагностируемой неоплазии, или предотвращение наступления доклинически диагностируемой стадии неоплазии у подверженного риску индивидуума. Также указанное определение включает профилактику превращения в злокачественные клетки или остановку или обратное развитие презлокачественных клеток в злокачественные клетки. Это включает профилактическую обработку тех, кто подвержен риску развития неоплазии.

4.2 СИНТЕЗ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

В изобретении предложены способы получения соединений следующей формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где:

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;

R² представляет собой H, замещенный или незамещенный С_1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;

R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой H, замещенный или незамещенный С_1-8, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

или R² и один из R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что указанное соединение не представляет собой соединения, перечисленные далее, а именно:

6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;

6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;

или

(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.

В описании предложены способы получения соединений формулы (I)

где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения формулы (III)

с R¹-Y в растворителе в присутствии палладиевого катализатора, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (I), где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные в описании значения, и

X представляет собой галоген, B(OR⁺)₂ или Sn(R⁺⁺)₃;

Y представляет собой галоген, трифлат, B(OR⁺)₂ или Sn(R⁺⁺)₃; где

a) если X представляет собой галоген (например, Br, Cl или I), тогда Y представляет собой B(OR⁺)₂ или Sn(R⁺⁺)₃; или

b) если Y представляет собой галоген (например, Br, Cl, или I) или трифлат, тогда X представляет собой B(OR⁺)₂ или Sn(R⁺⁺)₃;

где каждый R⁺ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, или каждый R⁺ вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат; и R⁺⁺ представляет собой С_1-4 алкил.

Обычно растворитель представляет собой диметилформамид, изопропанол, диоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, изопропилацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловый эфир или их комбинации, в присутствии или в отсутствие воды, и палладиевым катализатором является дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан), палладий(dba)₂/три-o-толилфосфин, дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или ацетат палладия(II)/4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой галоген, указанным галогеном является Br. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой B(OR⁺)₂, указанное контактирование происходит в присутствии основания, такого как карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах B(OR⁺)₂ представляет собой B(OH)₂ или B(-OC(CH₃)₂C(CH₃)₂О-). В других вариантах если X или Y представляет собой Sn(R⁺⁺)₃, осуществление контактирования необязательно происходит в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах R⁺⁺ представляет собой метил или н-бутил.

Также предложены способы получения соединения формулы (III),

где способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)

с R²-NH₂ в растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (III), где R² имеет указанные в описании значения, R³ и R⁴ представляют собой H, X представляет собой галоген, такой как Br, Hal представляет собой галоген, такой как Br, и Hal² представляет собой Br или I.

Предложены также способы получения соединений формулы (III)

где указанный способ включает циклизацию соединения формулы (V)

в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий(II)ацетат, лиганда, такого как 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, и основания, такого как бикарбонат натрия, где указанная циклизация происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (III), где R² имеет указан