Пептиды, используемые в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, и их применение в косметических или фармацевтических композициях

Пептиды, используемые в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, и их применение в косметических или фармацевтических композициях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к пептидам, способных к индуцированию экспрессии белков теплового шока в коже, слизистых оболочках и/или волосах, и к косметическим или фармацевтическим композициям, которые содержат эти пептиды, используемые в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, предпочтительно для лечения и/или наблюдения за теми состояниями, расстройствами и/или заболеваниями кожи, слизистых оболочек и/или волос, которые улучшаются или предотвращаются стимуляцией синтеза белков теплового шока.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кожа, слизистые оболочки и волосы постоянно подвержены стрессовым факторам, как химической, так и физической природы. Солнечное излучение, подвергание определенным химическим веществам или высоким температурам могут оказать неблагоприятное воздействие на клетки, которые образуют кожу, ускоряя ее старение и делая ее вид нездоровым. Механизмы, посредством которых ультрафиолетовое излучение (УФ) осуществляет эти эффекты, включают, среди прочих, образование активных форм кислорода, повреждение ДНК и денатурацию белков.

Денатурация или изменение белковой конформации может повлечь за собой появление гидрофобных остатков на белковой поверхности, ситуация, в которой белки восприимчивы к формированию агрегатов, таким образом, теряя свою функциональность. Это опасно для целостности клетки, и, следовательно, она имеет определенные механизмы для борьбы с вышеупомянутыми ситуациями: все живые организмы имеют механизмы, предотвращающие повреждение, вызванное накоплением неправильно свернутых белков [Ananthan J., Goldberg A.L. и Voellmy R. (1986) "Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes" Science 232:522-524].

Было замечено, что клетки отвечают на стрессовую ситуацию, увеличивая синтез так называемых стрессовых белков. Этот ответ начинается, когда клетка обнаруживает накопление неправильно свернутых белков, давая начало увеличению транскрипции генов теплового шока [Lis J. и Wu С. (1993) "Protein traffic on the heat shock promoter: parking, stalling, and trucking along" Cell 74:1-4]. Продукты этих генов классифицированы в две многочисленных группы, белки теплового шока и глюкозорегулируемые белки. Выражение "белок теплового шока" происходит из наблюдения за увеличением синтеза этих белков в клетках, инкубированных при ненормально высокой температуре. Синтез этих белков увеличивается не только тогда, когда клетки подвергаются увеличению температуры, но также и в других стрессовых ситуация, таких как воздействие УФ-излучению, оксидативном стрессе, осмотическом шоке, воспалении, гипоксии, подверганию загрязнителям, таким как тяжелые металлы, нехватка питания и нехватка гидратации [Lindquist S. (1986) "The heat-shock response" Annu. Rev. Biochem. 55:1151-1191].

Белки теплового шока - семья белков, классифицированных согласно их молекулярному весу, те, которые были субъектами большинства исследований, относятся к 60 кДа и 70 кДа белкам, благодаря их избирательной экспрессии во всех клетках и их прямого участия в некоторых аспектах в созревании белка. Hsp70 преимущественно содержит два белка: Hsp73, форма, экспрессируемая избирательно, и Hsp72, индуцибельная форма, которая транскрипционно регулируется белком теплового шока 1 (HSF1). Эти белки также называют молекулярными шаперонами за их функцию в направлении укладки недавно синтезированных белков из глобулоподобной конформации в конечную компактную структуру, избегая появления конформаций, восприимчивых к формированию агрегатов и, следовательно, обеспечении их правильной функциональности. В нормальных условиях Hsp70 расположен в ядре и цитоплазме и временно взаимодействует с вновь появившимися белками, это облегчает их укладку и способствует их перемещению через комплекс Гольджи и эндоплазматический ретикулум, при совместном участии Hsp60. В стрессовых условиях, однако, Hsp70 формирует комплекс с развернутыми белками или неправильно свернутыми белками для сохранения их от деградации и необратимого повреждения или, наоборот, для увеличения возможности протеолитической атаки в случае, если не возможно защитить их [Hayes S.A. и Dice J.F. (1996) "Roles of molecular chaperones in protein degradation" J.Cell. Biol. 132:255-258; Gething M.J. и Sambrook J. (1992) "Protein folding in the cell" Nature 355:33-45]. Hsp70 или Hsp60 не заканчивают, формирование части правильно свернутого белка, также они не обладают определенной информацией об укладке; они просто препятствуют образованию несоответствующих взаимодействий, которые могут вызывать неправильное сворачивание или приводить к агрегациям и, следовательно, утрате функциональности.

Механизм, благодаря которому белок принимает свою определенную конформацию, однако, не известен.

Также, как шапероновые функции в восстановлении конформации плохо свернутых белков, было описано и участие Hsp70 в процессах защиты и восстановления ДНК в случае повреждения, вызванного УФ-излучением или ионизирующим излучением [Bases R. (2006) "Heat shock protein 70 enhanced deoxyribonucleic acid base excision repair in human leukemic cells after ionizing radiation" Cell Stress Chaperones 11:240-249; Niu P., Liu L, Gong Z., Tan H., Wang P., Yuan J., Feng Y., Wei Q., Tanguay P.M. и Wu T. (2006) "Overexpressed heat shock protein 70 protects cells against DNA damage caused by ultraviolet С in a dose-dependent manner" Cell Stress & Chaperones 11:162-169].

Ответ на стресс составляет универсальный консервативный клеточный защитный механизм, который отражается в так называемой приобретенной термоустойчивости, феномену, благодаря которому клетки, которые испытывают нелетальный термический шок, способны, после восстановительного периода в нормальной температуре роста, пережить второй термический шок, который был бы смертелен в первый раз [Subjeck J.R., Sciandra J.J. и Johnson R.J. (1982) "Heat shock proteins and thermotolerance; a comparison of induction kinetics" Br. J. Radiol. 55:579-584; Angelidis C.E., Lazaridis I. и Pagoulatos G.N. (1991) "Constitutive expression of heat-shock protein 70 in mammalian cells confers thermoresistance" Eur. J.Biochem. 199:35-39; Li G.C., Li L.G., Liu Y.K., Mak J.Y., Chen L.L и Lee W.M. (1991) "Thermal response of rat fibroblasts stably transfected with the human 70-kDa heat shock protein-encoding gene" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1681-1685]. Было замечено, что эта приобретенная термоустойчивость является временной, она обычно продолжается от 12 до 24 часов у растущих клеток и зависит от изменений, вызванных шоком начальной температуры, таких как уровни увеличения экспрессии и накопления шоковых белков. В пределах Hsp семейства было проверено, что Hsp70 отвечает за индукцию термоустойчивости: определенное ингибирование, как транскрипции, так и синтеза Hsp72 предотвращает защитные эффекты, вызванные термическим воздействием [Trautinger P., Kindas-Mugge I., Barlan В., NeunerP. и Knobler R.М. (1995) "72-kD heat shock protein is a mediator of resistance to ultraviolet В light" J. Invest. Dermatol. 105:160-162; Simon MM, Reikerstorfer A., Schwarz A., Krone C., Luger T.A., Jaettele М. и Schwarz T. (1995) "Heat shock protein 70 overexpression affects the response to ultraviolet light in murine fibroblasts. Evidence for increased cell viability and suppression of cytokine release" J.Clin. Invest. 95:926-33].

Впоследствии было проверено, что любое средство или воздействие, способное индуцировать ответ на стресс, обеспечивает клетке защиту перед лицом последующего подвергания средству, вызывающего стресс, независимо от происхождения стресса [Kampinga H.H., Brunsting J.F., Stege G.J.J., Burgman P.W.J.J. и Konings A.W.T (1995) "Thermal protein denaturation and protein aggregation in cells made thermotolerant by various chemicals: role of heat shock proteins" Exp.Cell Res. 219:536-546]. Внешняя индукция экспрессии белков шока является, следовательно, возможной стратегией предупреждения повреждения клеточных белков и, следовательно, поддержания целостности клетки.

Существуют различные заболевания, описанные в литературе, которые вызываются ненормальной укладкой белка, как буллезный эпидермолиз [Gu L.H. и Coulombe P.A. (2005) "Defining the properties of the nonhelical tail domain in type ll keratin 5: insight from a bullous disease-causing mutation" Mol Biol Cell. 16:1427-1438], который вызван неправильной укладкой кератина, вызванной мутациями некоторых аминокислот в его последовательности. Эти заболевания являются субъектами для лечения соединениями, которые вызывают рост в уровне белков теплового шока.

Таким же образом, соединения, которые вызывают рост экспрессии белков теплового шока, используются в лечении и/или наблюдении за ранами или в качестве вспомогательных средств в процессах заживления и/или реэпителизации. Известно, что при заживлении ран и в восстановительных процессах присутствует увеличение экспрессии белков теплового шока. В частности, индукция экспрессии Hsp в случае кожной травмы специфична для местоположения кератиноцитов в коже; таким образом, Hsp70 рассматривает его синтез, индуцированный в кератиноцитах эпидермиса [Laplante A.F., Moulin V., Auger F.A., Landry J., Li H., Morrow G., Tanguay R.M. и Germain L. (1998) "Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing" J. Histochem. Cytochem. 46:1291-301]. Также наблюдалось, что внешняя доставка белка Hsp70 усиливает заживление ран [Kovalchin J.T., Wang R., Wagh M.S., Azoulay J., Sanders M. и Chandawarkar R. Y. (2006) "In vivo delivery of heat shock protein 70 accelerates wound healing by up-regulating macrophage-mediated phagocytosis" Wound Repair Regen. 14:129-137]. Также было описано уменьшение количества Hsp70 в коже диабетических пациентов с ослабленным заживлением ран и репарацией [Bitar M.S., Farook Т., John В. и Francis I.M. (1999) "Heat-shock protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and hypercortisolemic states" Surgery 125:594-601; Atalay M., Oksala N., Lappalainen J., Laaksonen D.E., Sen C.K. и Roy S. (2009) "Heat shock proteins in diabetes and wound healing" Curr. Protein Pept. Sci. 10:85-95; McMurtry A.L, Cho K., Young L.J. - T., Nelson C.F. и Greenhaigh D.G. (1999) "Expression of HSP70 in healing wounds of diabetic and nondiabetic mice" J.Surg. Res. 86:36-41]. Таким образом, индукция синтеза белков теплового шока является действительной стратегией для лечения и/или наблюдения за ранами кожи и/или слизистой оболочки и, в частности, в исцелении и реэпителизации ран кожи и/или слизистой оболочки, которые являются следствием диабета.

Участие Hsp70 в регуляции роста волос также известно в уровне техники; в частности, в заявке на патент MX 2007-007622 описано применение соединения, ингибирующего синтез Hsp70 для замедления роста волос. Значение Hsp70 в регуляции роста волос предлагает применение соединений, способных к стимулированию синтеза Hsp, для лечения и/или предотвращения облысения, чтобы задержать потерю волос или индуцировать их рост и, в частности, для лечения от облысения, вызванного химиотерапией для лечения рака, как описано в патенте США 2002/0001629.

Ненормальная укладка белков также оказывает влияние на кожу с эстетической точки зрения. Правильная укладка белков эластина и коллагена является основой для поддержания эластичности кожи и для того, чтобы кожа выглядела гладкой и молодой. Кожа молодых совершеннолетних особенно хорошо приспособлена к быстрому и эффективному ответу на стрессовые ситуации, поскольку она способна синтезировать большие количества Hsp для защиты укладки белка во время синтеза. Однако, у людей в более старшем возрасте способность поддерживать корректную укладку белка снижена, так как с возрастом происходит снижение синтеза Hsp70, что вызывает накопление поврежденных белков или плохо свернутых, и плохое регулирование клеточной смерти, что заставляет кожу выглядеть старой [Verbeke P, Fonager J, dark BF, Rattan Sl. (2001) "Heat shock response and ageing: mechanisms and applications" Cell Biol. Int. 25:845-857]. Эффект ненормальной укладки белка на форму кожи с эстетической точки зрения усиливается, когда кожа подвергается действию УФ излучения, и относится к аспекту фотостареющей кожи. УФ излучение способно к необратимому разрушению клеток, вызывая клеточную смерть. Однако, было показано, что воздействие высоким температурам имеет определенный защитный эффект на клетки, уменьшая количество клеточных смертей, вызванных УФВ [TrautingerF., Knobler R., Honigsmann H., M.Mayr W. и Kindas-Mugge 1. (1996) "Increased expression of the 72-kD heat shock protein and reduced sunburn cell formation in human skin after local hyperthermia" J.Invest. Dermatol. 107:442-443]. Это воздействие высокими температурами вызывает синтез Hsp. Они ответственны за фотозащитный эффект на наблюдаемое вредное воздействие УФ излучения. Таким образом, индуцирование синтеза белков теплового шока является действующей стратегией лечения и/или наблюдения за кожей и/или волосами с целью уменьшения, отсрочки и/или предупреждения признаков старения или фотостарения.

Как косметический, так и фармацевтический сектор выполняли различные тесты для разработки соединений, способных стимулировать синтез белков теплового шока. Роль, которую играю белки теплового шока в различных состояниях, расстройствах и заболеваниях, широко известна в уровне техники, как можно найти, например, в периодической публикации Heat Shock Proteins in Biology and Medicine (Research Signpost, India) или Cell Stress and Chaperones (Springer, Netherlands), среди прочих.

Известно, что некоторые ингибиторы серинпротеазы способны стимулировать продукцию белков теплового шока, но их высокая токсичность предотвращает их применение в терапевтических целях. Из-за этого, промышленности необходимо найти средства с этими свойствами, и которые также можно будет использовать без риска для здоровья пациента или клиента.

Различные натуральные экстракты, которые стимулируют синтез Hsp, были описаны в уровне техники, такие как экстракты семян ржи, экстракты Opuntia ficus-indica, экстракты, которые содержат мангиферин, (US 2006/0088560) или описанные в документах US 2004/0228816, US 7128914 или FR 2834887, среди прочих. Сложности получения экстрактов с гомогенным качеством и известной композицией и очисткой делает их промышленную разработку сложной, особенно в фармацевтическом секторе. Также описаны различные модифицированные синтетические пептиды с альдегидными или а-кетоэфирными функциями, которые индуцируют синтез Hsp, такие как те, что описаны в патенте США 5942494. Однако, альдегидная функция химически несовместима с большим количеством ингредиентов, обычно используемых в составах для местного применения, также демонстрируя проблемы низкой стабильности в составах, что лимитирует ее применение в косметическом или дермофармацевтическом секторе.

Польза влияния белков теплового шока на кожу, слизистые оболочки и/или волосы также была получена из прямого применения этих белков на кожу, слизистые оболочки и/или волосы. В этом смысле, патент США 5348945 описывает экзогенное применение белка Hsp70 в качестве способа уменьшения смертности ткани, подвергнутой стрессовым ситуациям и, особенно, для сохранения тканей, которые используются для трансплантации. Местное применение белков с высокой молекулярной массой представляет сложность из-за их низкой проходимости через кожу и волосы, таким образом, делая трудной их разработку в косметическом и дермофармацевтическом секторе.

Поэтому, несмотря на большое количество существующих соединений и/или экстрактов, все еще есть необходимость идентификации новых соединений, стимулирующих синтез белков теплового шока, которые являются более эффективными и селективными, чем известные в уровне техники.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение обеспечивает раствор для вышеупомянутых проблем. Заявитель настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что синтетические пептиды, чьи последовательности не включают альдегидные функционализации, способны к стимулированию синтеза белка Hsp70 и, поэтому, способны к защите кожи, слизистых оболочек и/или волос от агрессивных действий, возникающих из-за воздействия стрессовых ситуаций. Эти пептиды используются в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, предпочтительно для лечения и/или наблюдения за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями кожи, слизистых оболочек и/или волос, которые нормализуются или предупреждаются стимулированием белков теплового шока.

Определения.

Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, включены значения некоторых терминов и выражений, используемых в контексте настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения "кожа" подразумевается как слои, которые включают от наружного слоя, или рогового слоя, к самому нижнему слою, или гиподерме, включая оба. Эти слои состоят из различных типов клеток, таких как кератиноциты, фибробласты, меланоциты и/или адипоциты среди прочих.

В контексте настоящего изобретения выражение "кожа" включает кожу головы.

В контексте настоящего изобретения "уход за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами" содержит предупреждение расстройств и/или заболеваний кожи, слизистых оболочек и/или волос.

В контексте настоящего изобретения выражение "старение" относится к изменениям, испытанным кожей с возрастом (хроностарение) или под воздействием солнца (фотостарение) или таких факторов окружающей среды, как табачный дым, крайне холодная или ветренная погода, химические загрязнители или загрязнение, и включает все внешние видимые и/или ощутимые через прикосновение изменения такие как, но не ограничиваясь, развитие неоднородностей на коже, таких как морщины, мимические морщинки, трещины, неровность или шероховатость, увеличение в размере пор, потеря эластичности, потеря плотности кожи, потеря упругости кожи, потеря способности к восстановлению после деформации, обвисание кожи, такое как среди прочих обвисание щек, появление мешков под глазами или появление двойного подбородка, изменения цвета кожи, такие как среди прочих родимые пятна, краснота, мешки или появление гиперпигментированных областей, таких как возрастные пятна или веснушки, неправильное дифференцирование, гиперкератинизация, эластоз, кератоз, потеря волос, кожа «апельсиновая корка», потеря коллагеновой структуры и другие гистологические изменения рогового слоя, дермы, эпидермиса, сосудистой системы (например, появление паукообразных вен или телеангиэктазии) или в тех тканях, которые среди прочих, находятся ближе к коже. Выражение "фотостарение" объединяет ряд процессов, обусловленных длительным подверганием кожи ультрафиолетовому излучению, что приводит к преждевременному старению кожи, и проявляется теми же самыми физическими характеристиками, что как старение, такими как, без исключения, вялость, обвисание, изменения в цвете или нарушения в пигментации, неправильная и/или чрезмерная кератинизация.

В контексте настоящего изобретения под "фотозащитой" понимают способность соединения или состава предотвращать или задерживать появление симптомов фотостарения, когда это соединение или состав применяется перед воздействием УФ излучения.

В этом описании сокращения, используемые для аминокислот, придерживаются правил Объединенной комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB, изложенным в Eur. J.Biochem. (1984) 138:9-37 и в J.Biol. Chem. (1989) 264:633-673.

Таким образом, например, Asn представляет собой NH₂-CH(CH₂CONH₂)-COOH, Asn-представляет собой NH₂-CH-(CH₂CONH₂)-CO-, -Asn представляет собой -NH-CH(CH₂CONH₂)-COOH и -Asn- представляет собой -NH-CH-(CH₂CONH₂)-CO-. Следовательно, тире, которое представляет собой пептидную связь, отщепляет ОН 1-ой карбоксильной группы аминокислоты (представленной здесь в неионизированной привычной форме), когда находится справа от символа и отщепляет Н 2-ой аминогруппы аминокислоты, когда находится слева от символа; обе модификации могут быть применены к тому же самому символа (смотри Таблицу 1).

Таблица 1
Структуры аминокислот и их трехбуквенный номенклатурный код.
Обозначение	Остаток	Обозначение	Остаток	Обозначение	Остаток
-Arg-		-His-		-Asn-
-Leu-		-Pro-

Сокращение "Ас-" используется в этом описании, чтобы назвать ацетильную группу (СН₃-СО-), а сокращение "Palm-" используется, чтобы назвать пальмитоиловую группу (СН₃-(СН₂)₁₄-СО-).

Выражение "нециклическая алифатическая группа" используется в настоящем изобретении, чтобы охватить, например, и без ограничения, линейные или разветвленные алкил, алкенил и алкинильные группы.

Выражение "алкильная группа" относится к насыщенной, линейной или разветвленной группе, которая имеет от 1 до 24, предпочтительно от 1 до 16, более предпочтительно от 1 до 14, еще более предпочтительно от 1 до 12, и тем не менее еще более предпочтительно от 1, 2, 3, 4, 5 до 6 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы простой связью, включая, например, и без ограничения, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, гептил, октил, децил, додецил, лаурил, гексадецил, октадецил, амил, 2-етилгексил, 2-метилбутил, 5-метилгексил и подобные.

Выражение "алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной группе, которая имеет от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с одной или несколькими углерод-углерод двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод двойными связями, сопряженными или не сопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством простой связи, включая, например, и без ограничения, винил, олеил, линолеил и подобные группы.

Выражение "алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной группе, которая имеет от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с одной или несколькими углерод-углерод тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод тройными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством простой связи, включая, например, и без ограничения, этинил группу, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, такую как 1-пентинил и подобные группы.

Выражение "алициклическая группа" используется в настоящем изобретении, чтобы охватить, например, и без ограничения, циклоалкил или циклоалкенил, или циклоалкинил группы.

Выражение "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 3 до 24, предпочтительно от 3 до 16, более предпочтительно от 3 до 14, еще более предпочтительно от 3 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, метилциклогексил, диметилциклогексил, октагидроинден, декагидронафталин, додекагидрофенилен и подобные.

Выражение "циклоалкенил" относится к не ароматической моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 5 до 24, предпочтительно от 5 до 16, более предпочтительно от 5 до 14, еще более предпочтительно от 5 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углерод двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод двойными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклопент-1-ен-1-ил группа и подобные группы.

Выражение "циклоалкинил" относится к не ароматической моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 8 до 24, предпочтительно от 8 до 16, более предпочтительно от 8 до 14, еще более предпочтительно от 8 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 8 или 9 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углерод тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод тройными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклоокт-2-ин-1-ил группу и подобные.

Выражение "арильная группа" относится к ароматической группе, которая имеет от 6 до 30, предпочтительно от 6 до 18, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, которая содержит 1, 2, 3 или 4 ароматических колец, связанных углерод-углеродной связью или конденсированных, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, фенил, нафтил, дифенил, инденил, фенантрил или антранил среди прочих.

Выражение "аралкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной ароматической группой, с от 7 до 24 атомами углерода и включая, например, и без ограничения, -(СН₂)_1-6-фенил, -(CH₂)_1-6-(1-нафтил), -(СН₂)_1-6-(2-нафтил), -(СН₂)_1-6-СН(фенил)₂ и подобные.

Выражение "гетероциклическая группа" относится к 3-10 членам гетероцикла или углеводородного кольца, в которой один или несколько атомов кольца, предпочтительно 1, 2 или 3 атомов кольца, представляют собой отличные от углерода элементы, такие как азот, кислород или сера и может быть насыщенная или ненасыщенная. В целях настоящего изобретения гетероциклил может быть циклической, моноциклической, бициклической или трициклической системой, которая может включать конденсированные системы колец; атомы азота, углерода или серы необязательно могут быть окислены в гетероциклильный радикал; атом азота необязательно может быть кватернизован; а гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщен или может быть ароматическим. С увеличивающимся предпочтением термин гетероциклический относится к 5- или 6-членным кольцам.

Выражение "гетероарилалкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклильной группой, алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, а ароматическая гетероциклильная группа - от 2 до 24 атомов углерода и от 1 до 3 атомов, отличных от углерода, включая, например, и без ограничения, -(СН₂)_1-6-имидазолил, -(СН₂)_1-6-триазолил, -(СН₂)_1-6-тиенил, -(СН₂)_1-6-фурил, -(СН₂)_1-6-пирролидинил и подобные.

Как используется в данной области техники, на группах, определенных выше, может быть степень замещения. Таким образом, замещение может быть в любой из групп настоящего изобретения. Ссылки в данном документе на группы, замещенные в группах настоящего изобретения, указывают, что определенный радикал может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими заместителями, предпочтительно в 1, 2 или 3 положениях, более предпочтительно в 1 или 2 положениях, еще более предпочтительно в 1 положении. Эти заместители включают, например, и без ограничения, алкил C₁-C₄; гидроксил; алкоксил C₁-C₄; амино; аминоалкил C₁-C₄; карбонилоксил C₁-C₄; оксикарбонил C₁-C₄; галоген, такой как фтор, хлор, бром и йод; циано; нитро; азидо; алкилсульфонил C₁-C₄; тиол; алкилтио C₁-C₄, арилоксил, такой как феноксил; -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c; где R_b и R_c выбираются независимо из группы, включающей Н, алкил C₁-C₄, алкенил C₂-C₄, алкинил C₂-C₄, циклоалкил С₃-С₁₀, арил C₆-C₁₈, аралкил C₇-C₁₇, 3-10-членный-гетероциклил или защитную группу аминогруппы.

Соединения настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения обозначаются общей формулой

их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, характеризуются тем, что:

AA₁ представляет собой -His-;

АА₂ выбрана из группы, включающей -His-, -Leu- и -Pro-;

АА₃ представляет собой -Leu-;

АА₄ выбрана из группы, включающей -Arg- и -Asn-;

W, X, Y и Z - независимо выбраны среди них из группы, включающей кодированные аминокислоты и некодированные аминокислоты;

n, m, р и q - независимо выбраны среди них и имеют значение между 0 и 1;

n+m+p+q - меньше или равняется 2;

R₁ выбран из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и R₅-CO-, где R₅ выбирается из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклил и замещенный или незамещенный гетероарилалкил;

R₂ выбран из группы, включающей -NR₃R₄, -OR₃ и -SR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный аралкил;

при условии, что когда AA₂ представляет собой -Leu-, AA₄ представляет собой -Asn-, Y представляет собой -Gln-, тогда Z не является -Leu-;

и при условии, что когда АА₂ представляет собой -His-, AA₄ представляет собой -Arg-, Y или Z представляют собой -Tyr-, тогда p+q не равняется 1.

Группы R₁ и R₂ связаны с амино-терминальным (N-терминальным) и карбокси-терминальным (С-терминальным) концами пептидной последовательности, соответственно.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н или R₅-CO-, где R₅ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил C₁-C₂₄, замещенный или незамещенный алкенил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный алкинил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкил С₃-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкенил C₅-C₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкинил С₈-С₂₄, замещенный или незамещенный арил С₆-С₃₀, замещенный или незамещенный аралкил С₇-С₂₄ замещенный или незамещенный гетероцикцил с 3-10 кольцевыми членами, и замещенный или незамещенный гетероарилалкил с от 2 до 24 атомами углерода, с от 1 до 3 атомами, отличными от углерода, и алкильной цепью с от 1 до 6 атомами углерода. Более предпочтительно, R₁ выбран из Н, ацетила, трет-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, циклогексанкарбоксила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, олеоила и линолеоила. Еще более предпочтительно, R₁ представляет собой Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил. В еще более предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой ацетил или пальмитоил.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления Rz представляет собой -NR₃R₄, -OR₃ или -SR₃, где R₃ и R₄ независимо выбранные из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный алкил C₁-C₂₄, замещенный или незамещенный алкенил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный алкинил C₂-C₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкил С₃-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкенил С₅-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкинил C₈-C₂₄, замещенный или незамещенный арил С₆-С₃₀, замещенный или незамещенный аралкил C₇-C₂₄, замещенный или незамещенный гетероциклил с 3-10 кольцевыми членами и замещенный или незамещенный гетероарилалкил с от 2 до 24 углеродными атомами и от 1 до 3 атомами, отличными от углерода, где алкильная цепь содержит от 1 до 6 углеродных атомов. В некоторых случаях R₃ и R₄ могут быть связаны посредством насыщенной или ненасыщенной углерод-углеродной связи, образуя цикл с атомом азота. Более предпочтительно R₂ представляет собой -NR₃R₄ или -OR₃. Более предпочтительно R₃ и R₄ выбраны из группы, включающей Н, метил, этил, гексил, додецил или гексадецил. Еще более предпочтительно R₃ представляет собой Н, а R₄ выбран из группы, включающей Н, метил, этил, гексил, додецил или гексадецил. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления R₂ выбран из -ОН и -NH₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил, АА₂ является -L-Leu-, AA₄ является -L-Arg-, и R₂ является -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила, предпочтительно R₂ является -ОН или -NH₂. Более предпочтительно R₁ является ацетил или пальмитоил и R₂ является -ОН. Еще более предпочтительно n, m, р и q составляют 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил, AA₂ представляет собой -L-Pro-, AA₄ представляет собой -L-Arg- и R₂ представляет собой -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила, предпочтительно R₂ представляет собой -ОН или -NH₂. Более предпочтительно R₁ представляет собой ацетил или пальмитоил и R₂ представляет собой -ОН. Еще более предпочтительно n, m, р и q равняются 0.

Предпочтительно соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей:

Palm-His-Leu-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-His-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-His-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-His-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-His-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Gly-Gly-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-Ala-Leu-OH,

Ac-Gly-His-His-Leu-Asn-Ala-OH,

их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли.

Пептиды настоящего изобретения могут существовать в виде стереоизомеров или смесей стереоизомеров; например, аминокислоты, которые образуют их, могут иметь L-, D-конфигурацию или быть рацемическими независимо друг от друга. Следовательно, возможно получить смеси изомеров так же, как рацемические смеси или диастереомерные смеси, или чистые диастереомеры или энантиомеры, в зависимости от числа асимметричных углеродов и того, какие изомеры или изомерные смеси присутствуют. Предпочтительными структурами пептидов настоящего изобретения являются чистые изомеры, т.е., энантиомеры или диастереомеры.

Например, когда обозначено, что AA₁ может быть -His-, понятно, что AA₁ выбрана из -L-His-, -D-His- или их смеси, является рацемической или нерацемической. Таким же образом, когда указано, что AA₂ может быть -Leu-, понятно, что она может быть -L-Leu-, -D-Leu- или их смесями, может быть рацемической или нерацемической. Способы подготовки, описанные в этом документе, позволяют специалисту данного уровня техники получить каждый из стереоизомеров пептида настоящего изобретения путем выбора аминокислоты с подходящей конфигурацией.

В контексте настоящего изобретения выражение "некодированные аминокислоты" относится к таким не кодированным генетическим кодом аминокислотам, природным или неприродным, как, и не ограничиваясь ими, цитруллин, орнитин, саркозин, десмозин, норвалин, 4-аминобутировая кислота, 2-аминобутировая кислота, 2-аминоизобутировая кислота, 6-аминогексановая кислота, 1-нафтилаланин, 2-нафтилаланин, 2-аминобензойная кислота, 4-аминобензойная кислота, 4-хлорофенилаланин, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминобутировая кислота, циклосерин, карнитин, цистин, пеницилламин, пироглутаминовая кислота, тиэнилаланин, гидроксипролин, алло-изолейцин, алло-треонин, изонипекотиновая кислота, изосерин, фенилглицин, астатин, β-аланин, норлейцин, N-метил аминокислоты, β-аминокислоты или γ-аминокислоты среди прочих, а также их производным. Список ненатуральных аминокислот может быть найден в статье "Unusual amino acids in peptide synthesis" by D.C.Roberts и F.Vellaccio, in The Peptides, Vol.5 (1983), Chapter VI, Gross E. и Meienhofer J., Peg., Academic Press, New York, USA или в коммерческих каталогах компаний, специализирующихся в данной области, таких как PolyPeptide Laboratories, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-lmpex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories или RSP Amino Acid Analogues среди прочих.

В контексте настоящего изобретения, когда n, m, р или q отличные от 0, совершенно понятно, что природа W, X, Y и/или Z не делает активность пептидов настоящего изобретения затруднительной, но это или способствует стимуляции синтеза белков теплового шока, или не оказывает никакого эффекта на него.

В контексте настоя