Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения

Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении в основном предлагаются соединения, проявляющие противораковую активность, и более конкретно соединения, которые ингибируют активность киназы PI3. В настоящем изобретении предлагаются также способы применения соединений для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих, или для лечения сопутствующих патологических состояний.

Фосфатидилинозит (в данном контексте используется сокращение «ФИ») является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы было установлено, что ФИ играет важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Клетка, посылающая сигнал через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды, принимает участие в различных клеточных процессах, например, в злокачественной трансформации, передаче сигналов факторов роста, воспалении и иммунитете (Rameh и др., J. Biol. Chem., 274, ее. 8347-8350 (1999)). Фермент, ответственный за генерацию указанных фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозит-3-киназа (также известная как киназа PI 3 или PI3K), исходно идентифицировали как проявляющий активность, связанную с вирусными онкобелками и рецепторными тирозинкиназами факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (ФИ) и его производные, фосфорилированные по 3'-гидроксильному остатку в цикле инозита (Panayotou и др.. Trends Cell BioL, 2, ее. 358-360 (1992)).

Фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидкиназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидрокисльному остатку в цикле инозита (Whitman и др., Nature, 332, с.664 (1988)). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), генерируемые киназами PI3, действуют в качестве вторичных мессенджеров, активируя киназы с липидсвязывающими доменами (включая области, гомологичные с плекстрином (ПГ)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазматическую мембрану, обеспечивая контактирование Akt с PDK1, которое приводит к активации Akt. Фосфатаза-антионкоген (PTEN) дефосфорилирует PIP3 и таким образом действует в качестве отрицательного регулятора активации Akt. PI3-киназы, Akt и PDK1, играют важную роль в регуляции множества клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживаемость, апоптоз и подвижность, а также являются важными компонентами молекулярных механизмов развития заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco и др., Nature Rev. Cancer, 2, с.489 (2002), Phillips и др.. Cancer, 83, с.41 (1998)).

Основной изоформой киназы PI3 при раке является киназа PI3 класса I, р110((альфа) (US 5824492, US 5846824, US 6274327). Другие изоформы принимают участие в развитии сердечно-сосудистых и иммунно-воспалительных заболеваний (Workman P., Biochem. Soc. Trans., 32, ее. 393-396 (2004), Patel и др.. Proceedings of the American Association of Cancer Research (тезисы доклада LB-247), 95^ый ежегодный симпозиум, Орландо, Флорида, США, 27-31 марта (2004), Ahmadi К. и Waterfield M. D., Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W. J., Lane M. D., ред.) Elsevier, Academic Press (2004)).

Сигнальный путь киназ PI3/Akt/PTEN является перспективной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, т.к. предполагается, что такие агенты будут подавлять пролиферацию, обращать подавление апоптоза и исключать резистентность раковых клеток к цитотоксическим агентам в раковых клетках. Описаны ингибиторы киназы PI3 (Folkes и др., J. Med. Chem., 51, ее. 5522-5532 (2008), Yaguchi и др.. Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98 (8). ее. 545-556 (2006), US 7173029, US 7037915, US 6608056, US 6608053, US 6838457, US 6770641, US 6653320, US 6403588, US 6703414, WO 97/15658, WO 2006/046031, WO 2006/046035, WO 2006/046040, WO 2007/042806, WO 2007/042810, WO 2004/017950, US 2004/092561, WO 2004/007491, WO 2004/006916, WO 2003/037886, US 2003/149074, WO 2003/035618, WO 2003/034997, US 2003/158212, EP 1417976, US 2004/053946, JP 2001247477, JP 08175990, JP 08176070), включая связывающую активность в отношении pi 10a (US 2008/0207611, US 2008/0039459, US 2008/0076768, WO 2008/073785, WO 2008/070740).

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении в основном предлагаются бензоксепины формулы I, проявляющие противораковую активность, и более конкретно ингибирующие активность киназы PI3. Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модуляцией функции киназы PI3, например, при мутациях или сверхэкспресии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Соединения подавляют рост опухоли у млекопитающих, и их можно использовать для лечения человека с диагнозом рак.

В настоящем изобретении предлагаются также способы применения бензоксепинов формулы I для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих и для лечения организмов, или сопутствующих патологических состояний.

Соединения формулы I включают:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где Z обозначает CR¹ или N, Z² обозначает CR² или N, Z³ обозначает CR³ или N, Z обозначает CR⁴ или N, и где (1) X¹ обозначает N, и X² обозначает S, (2) X' обозначает S, а X² обозначает N, (3) X¹ обозначает CR⁷, а X² обозначает S, (4) Х¹ обозначает S, a X² обозначает CR⁷, (5) X' обозначает NR⁸, а X² обозначает N, (6) Х обозначает N, а X² обозначает NR⁸, (7) X¹ обозначает CR⁷, а X² обозначает О, (8) X¹ обозначает О, а X² обозначает CR⁷, (9) X' обозначает CR, а Х¹ обозначает C(R⁷)₂, или (10) X¹ обозначает C(R⁷)₂, а X² обозначает CR⁷. Различные заместители имеют значения, как определено в данном контексте.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая бензоксепин формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более дополнительных терапевтических агентов.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы PI3, которые заключаются в том, что киназа PI3 контактирует с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного заболевания или нарушения, опосредованного киназами PI3, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I. Примеры такого гиперпролиферативного заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только им, рак.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I, в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительных соединений, характеризующихся антигиперпролиферативными свойствами.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего гиперпролиферативного заболевания или состояния, опосредованного киназой PI3.

В дополнительном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего рака, опосредованного киназой PI3.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются наборы, включающие соединение формул I, контейнер и необязательно листок-вкладыш или этикетку, на которых указаны инструкции по лечению.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагаются способы получения, способы отделения и способы очистки соединений формулы I.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются новые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы I.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показана схема получения 2-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена 5.

На фиг.2 показана схема получения (2-хлорфенил)амида 8-амино-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-9-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 15 и промежуточных амидов 16.

На фиг.3 показана схема получения 8-хлор-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1,9-диазабензо[е]азулена 21.

На фиг.4 показана схема получения 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 из амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25.

На фиг.5 показана схема получения 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена235 и сульфонамидов 32, 445, 455.

На фиг.6 показана схема получения соединений 36 и 38 из 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.

На фиг.7 показана схема получения соединений 39, 40 и 41 из 8-азетидин-

3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.

На фиг.8 показана схема получения соединения 47 из соединения 24.

На фиг.9 показана схема получения соединения 51 из соединения 27. На фиг.10 показана схема получения соединения 56 из соединений 53 и 27. На фиг.11 показана схема получения соединения 62 из соединений 58 и 27. На фиг.12 показана схема получения соединений 66а и 666 из соединения 63.

На фиг.13 показана схема получения соединений 69, 70 и 71 из соединения 64.

На фиг.14 показана схема получения соединения 75.

На фиг.15 показана схема получения соединений 76 и 77.

Подробное описание примеров вариантов осуществления настоящего изобретения

Следует подробно остановиться на некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя в настоящем изобретении описаны перечисленные варианты, следует понимать, что указанные варианты не ограничивают объем настоящего изобретения. Напротив, в объем настоящего изобретения включены все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные варианты, как определено в пунктах формулы настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники представляется очевидным множество способов и соединений, аналогичных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение не ограничивается описанными способами и соединениями. В случае, если содержание одной или более включенных в качестве ссылок публикаций, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит содержанию настоящей заявки, включая, но не ограничиваясь только ими, определенные термины, использование терминов, описанные методики и т.п., приоритет отдается настоящей заявке.

Определения

Использованный в данном контексте термин «алкил» обозначает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), при этом алкильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈), или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₃СН₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)2СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил(-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Использованный в данном контексте термин «алкилен» обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), при этом алкиленовый радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈), или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и т.п.

Термин «алкенил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp гибридизация), при этом алкенильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте, и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и т.п.

Термин «алкенилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp² гибридизация), при этом алкениленовый радикал необязательно замещен и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-) и т.п.

Термин «алкинил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкинильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и т.п.

Термин «алкинилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкиниленовый радикал необязательно замещен. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -CH₂C≡C-) и т.п.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» обозначают одновалентный неароматический насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода (С₃-С₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, представляют собой, например, бициклические системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в цикле, представляют собой бициклические системы [5,6] или [6,6], или мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин «арил» обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые арильные группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «арилен» обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), полученный при удалении двух атомов водорода от двух атомов углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые ариленовые группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Примеры ариленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Ариленовые группы необязательно замещены.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном контексте взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в цикле) карбоциклический радикал, содержащий от 3 до приблизительно 20 атомов в цикле, в котором по крайней мере одним атомом цикла является гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальными атомами цикла являются атомы С, при этом один или более атомов в цикле необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероциклом является моноцикл, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 атомов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например, бициклическая система [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. Гетероциклы описаны в книге Paquette Leo A., «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (Benjamin W.A., Нью-Йорк (1968)), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, в сериях монографий «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, издаваемых с 1950 до настоящего времени), прежде всего в тт.13, 14, 16, 19 и 28, а также в журнале J. Am. Chem. Soc., 82, с.5566 (1960). Термин «гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь только ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил,дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил,

3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолилхинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем указанного определения включены также спиро-структуры. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода в цикле заменены на остаток оксогруппы (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном контексте необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «гетероарил» обозначает одновалентный 5-, 6- или 7-членный ароматический радикал и включает конденсированные циклические системы (в составе которых по крайней мере один цикл является ароматическим), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например,

4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Гетероциклические или гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, если указанное соединение существует.Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом углерода в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом азота в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина,

2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина,

3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, lH-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина, а также в положении 9 карбазола или Р-карболина.

Термин «лечение» обозначает терапевтическое лечение и профилактические или превентивные меры, которые предназначены для предотвращения или замедления (уменьшения) у субъекта нежелательного физиологического изменения или нарушения, например, развития или распространения рака. Согласно настоящему изобретению благоприятные или желательные, проявляющиеся или не проявляющиеся клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, ослабление симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление развития заболевания, улучшение или ослабление патологического состояния, а также ремиссию (частичную или полную). Термин «лечение» также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с продолжительностью жизни, ожидаемой при отсутствии лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже установлен диагноз состояния или нарушения, а также субъектов, предрасположенных к развитию состояния или нарушения, или субъектов, которым требуется профилактика развития состояния или нарушения.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое является достаточным для (1) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или нарушения, (2) снижения интенсивности, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (3) профилактики или замедления развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном контексте. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства снижает число раковых клеток, снижает размер опухоли, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) метастазирование опухоли, подавляет до некоторой степени рост опухоли и/или снижает до некоторой степени интенсивность одного или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство предотвращает рост и/или уничтожает существующие раковые клетки, оно относится к цитостатическим и/или цитотоксическим средствам. Эффективность лечения рака оценивают, например, определяя время до начала прогрессирования заболевания (ВП) и/или скорость ответной реакции (СОР).

Термин «рак» обозначает или описывает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется разрегулированным клеточным ростом. Термин «опухоль» обозначает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь только ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры указанных видов рака включают плоско-клеточный рак (например, эпителиальный плоско-клеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоско-клеточный рак легких, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или рак матки, рак слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

Термин «химиотерапевтический агент» обозначает химическое соединение, пригодное для лечения рака независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваясь только ими:

алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые для «целевой терапии» и стандартной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диаминдихлорплатину(П), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид CAS №85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((2)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]^,М-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), а также доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают:

оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниба (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), композицию наночастиц паклитаксела на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан, азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа, этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин, ацетогенины (прежде всего буллатацин и буллатацинон), камптотецин (включая синтетический аналог - топотекан), бриостатин, каллистатин, СС-1065 (включая синтетические аналоги - адозелезин, карзелезин и бизелезин), криптофицины (прежде всего криптофицин 1 и криптофицин 8), доластатин, дуокармицин (включая синтетические аналоги - KW-2189 и СВ1-ТМ1), элейтеробин, панкратистатин, саркодиктин, спонгистатин, азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин, нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин, антибиотики такие, как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин-у II и калехеамицин-со II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl., 33, ее. 183-186 (1994)), динемицин, динемицин А, бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин, а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые хромофоры-антибиотики, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, анти-адреналиновые соединения, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан, средства, восполняющие фолиевую кислоту, такие как фролиновая кислота, ацеглатон, альдофосфамида гликозид, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бизантрен, эдатраксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, ацетат эллиптиния, эпотилон, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксимочевина, лентинан, лонидаинин, майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраэрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, подофиллиновая кислота, 2-этилгидразид, прокарбазин, полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR), разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2"-трихлортриэтиламин, трихотецены (прежде всего токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин), уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид («Ага-С»), циклофосфамид, тиотепа, 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин, винбластин, этопозид (VP-16), ифосфамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин (NAVELBINE®), новантрон, тенипозид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, капецитабин (XELODA®, Roche), ибандронат, СРТ-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин (DMFO), ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.

В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также:

(1) антигормональные агенты, которые действуют за счет регуляции или подавления действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®, цитрат тамоксифина), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифена), (2) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (экземестан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол, AstraZeneca), (3) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланнуклеозида цитозина), (4) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515), (5) ингибиторы липиднкиназ, (6) антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего подавляющие экспрессию генов на сигнальных путях, принимающих участие в аномальной пролиферации клеток, например, РКС-а, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.), (7) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2, (8) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2, ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®, ABARELIX® rmRH, (9) антиангиогенные агенты, такие как бевасизумаб (AVASTIN®, Genentech), а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.

В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone), панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгаты антител с лекарственным средством - гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела, проявляющие терапевтическую эффективность в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K по настоящему изобретению, включают:

алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевасизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

Термин «метаболит» обозначает продукт, образующийся при метаболизме конкретного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения можно идентифицировать с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, при этом активность метаболитов определяют методом анализа, таким как описанный в данном контексте. Указанные продукты образуются в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, который заключается в том, что