Составы таблетки с немедленным высвобождением

Составы таблетки с немедленным высвобождением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу с немедленным высвобождением, который включает состав таблетки или капсулы, содержащий метформин, ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы (SGLT2), и необязательно покрытие. Настоящее изобретение также относится к способам получения составов и способам лечения заболеваний или нарушений, связанных с активностью SGLT2, с использованием этих составов.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Сахарный диабет II типа является наиболее распространенной формой сахарного диабета, являющейся причиной 90% случаев сахарного диабета. Более 100 миллионов человек во всем мире страдают сахарным диабетом II типа (около 17 миллионов в США), и уровень распространения резко увеличивается как в развитых, так и в развивающихся странах. Сахарный диабет II типа является пожизненным заболеванием, которое обычно начинается в среднем возрасте или позже, хотя может начаться в любом возрасте. Больные сахарным диабетом II типа не реагируют должным образом на инсулин - гормон, который в норме обеспечивает в организме превращение глюкозы в крови в энергию или хранение ее в клетках до дальнейшего использования. Проблема сахарного диабета II типа заключается в состоянии, называемом инсулиновой резистентностью, при котором организм продуцирует инсулин в нормальных или даже больших количествах, но определенные механизмы препятствуют перемещению инсулином глюкозы в клетки. Поскольку организм не использует инсулин должным образом, содержание глюкозы в крови повышается до опасных уровней.

Со временем стойкая гипергликемия приводит к глюкотоксичности, которая усугубляет инсулиновую резистентность и способствует дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Степень стойкой гипергликемии напрямую связана с микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, а также может способствовать макрососудистым осложнениям. Таким образом, гипергликемия поддерживает цикл вредных эффектов, которые препятствуют лечению сахарного диабета II типа и усиливают осложнения.

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что контроль за уровнем глюкозы в крови приносит пользу больным сахарным диабетом II типа. На сегодняшний момент целью терапии сахарного диабета является достижение и поддержание по возможности нормальной гликемии для предотвращения хронических микрососудистых и макрососудистых осложнений, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови. Возможные методы перорального лечения сахарного диабета II типа предусматривают использование соединений, известных как сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Активные агенты каждого класса пациентам обычно вводят отдельно. Однако, если монотерапии недостаточно, эффективным и рациональным способом действия для лечения гипергликемии становится комбинированная терапия.

Недавно был открыт новый класс противодиабетических средств, известный как ингибиторы переносчика натрия и глюкозы 2 (SGLT2). Ингибиторы SGLT2 предотвращают реабсорбцию почками глюкозы в кровь. Почки сначала позволяют глюкозе переходить из крови в мочевой пузырь. Однако, когда глюкоза оказывается в моче, она реабсорбируется обратно в кровь в проксимальных почечных канальцах. Девяносто процентов реабсорбции глюкозы в почках происходит в проксимальных почечных канальцах. SGLT2 является белком, преимущественно экспрессируемым в проксимальных почечных канальцах и, вероятно, является основным переносчиком, ответственным за эту реабсорбцию.

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим метформин и ингибитор SGLT2, такой как дапаглифлозин, предназначенным для перорального введения при лечении заболеваний или нарушений, связанных с активностью SGLT2. Составы метформина/SGLT2 по настоящему изобретению обеспечивают пациентам противодиабетическое лечение, которое является как удобным, так и эффективным для контроля содержания глюкозы в крови.

Однако успешное составление фармацевтической композиции, содержащей комбинацию дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) и метформина, в гранулах или в составе таблетки, является затруднительным по нескольким причинам.

Во-первых, большое отношение между содержаниями метформина и ингибитора SGLT2 делает важным вопрос однородности содержания в отношении дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) в конечном составе. Необходимо равномерно распределить это относительно малое количество дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) в конечных гранулах и, таким образом, избежать какого-либо отклонения в содержании.

Дополнительно, большая разница в физических свойствах дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) и метформина, а в особенности слабая сжимаемость метформина, создает сложности для производства таблеток, характеризующихся приемлемой механической прочностью.

После нескольких неудачных попыток, включая сухое гранулирование с помощью вальцевания и традиционное влажное гранулирование, теперь обнаружено, что оба вышеуказанных требования могут быть удовлетворены с помощью распыления раствора или суспензии, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S) и связующее вещество, на частицы метформина в аппарате с псевдоожиженным слоем, благодаря чему получаются гранулы, которые характеризуются однородным содержанием дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) и хорошей сжимаемостью. Хорошая сжимаемость этих гранул, предположительно, является результатом способа формирования гранул в ходе распылительного процесса гранулирования наряду с тем фактом, что этот процесс позволяет использовать большие количества связующего вещества, чем это было возможно в ранее протестированных процессах гранулирования. Способ, в котором гранулы образуются в ходе распылительного процесса гранулирования, придает им приемлемую плотность/пористость и приемлемое распределение размера частиц с небольшими отклонениями между партиями. Гранулы также характеризуются превосходной текучестью.

Дополнительно было обнаружено, что эти характеризующиеся выгодными качествами составы могут быть получены с поддержанием химической стабильности дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) несмотря на использование процесса, в котором по меньшей мере часть дапаглифлозина растворяют в воде.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу с немедленным высвобождением, который включает состав таблетки, исходного гранулята или капсулы, содержащий (1) ингибитор SGLT2 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, (2) метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (3) необязательно покрытие. Предпочтительным является гидрохлорид (НС1) метформина. Предпочтительным ингибитором SGLT2 является дапаглифлозин, припиленгликольгидрат дапаглифлозина (S) (1:1:1) или припиленгликольгидрат дапаглифлозина (R) (1:1:1). Наиболее предпочтительным ингибитором SGLT2 является дапаглифлозин или припиленгликольгидрат дапаглифлозина (S) (1:1:1).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или нарушений, связанных с активностью SGLT2, предусматривающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению. Фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть введен млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения множества состояний и нарушений, связанных с активностью SGLT2, включая без ограничения лечение или замедление развития или возникновения сахарного диабета (включая сахарный диабет типа I и типа II), нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и диабетических осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолистеринемии, дислипидемии, повышенного содержания свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, заживления ран, ишемии тканей, атеросклероза и гипертензии. Составы по настоящему изобретению также могут быть использованы для повышения содержания в крови липопротеидов высокой плотности (HDL). Дополнительно с использованием составов по настоящему изобретению можно лечить состояния, заболевания и нарушения, собирательно называемые «Синдромом X», или метаболическим синдромом.

Согласно другому аспекту изобретение относится к способам получения фармацевтического состава с немедленным высвобождением, который включает состав таблетки, исходного гранулята или капсулы, содержащего метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы (SGLT2) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Краткое описание графических материалов

На фиг.1 описан профиль растворения составов с немедленным высвобождением (покрытых пленкой) согласно примерам 1 и 2, которые содержат дапаглифлозин и метформин.

На фиг.2 описан профиль растворения составов с немедленным высвобождением согласно примерам 1-14.

На фиг.3 в виде блок-схемы описаны способы получения составов по настоящему изобретению.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к составам с немедленным высвобождением, содержащим дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S) и метформин в комбинации с другими эксципиентами. Составы находятся в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем форма таблетки является предпочтительной. Составы содержат комбинацию эксципиентов и производятся в соответствии со способом, обеспечивающим однородность содержания, желаемый предел прочности на разрыв и приемлемое время дезинтеграции и время растворения таблетки, объединяющей в себе компонент с низкой дозой и компонент с высокой дозой. Предпочтительные свойства таблетки включают предел прочности на разрыв около 2 МПа (мегапаскаль), время дезинтеграции около 20 минут и растворение свыше 80% через 30 минут. Составы по настоящему изобретению характеризуются этими желаемыми свойствами несмотря на большое отношение между содержаниями метформина (500-1000 мг) и ингибитора SGLT2 (1,25-5 мг) и на известную проблему медленной дезинтеграции таблеток, характеризующихся высоким содержанием метформина.

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат ингибитор SGLT2, метформин, одно или несколько связующих веществ, один или несколько наполнителей, один или несколько разрыхлителей, одно или несколько скользящих веществ и необязательно покрытие. Предпочтительным ингибитором SGLT2 является дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S) (1:1:1). Предпочтительные количества дапаглифлозина составляют от около 1 до 6 мг или от около 1,2 до 7,4 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S). Наиболее предпочтительными количествами дапаглифлозина являются 2,5 мг и 5,0 мг, а наиболее предпочтительными количествами пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S) являются 3,08 мг и 6,15 мг. Предпочтительной формой метформина является гидрохлорид метформина. Предпочтительными количествами метформина являются 500 мг, 850 мг и 1000 мг. Предпочтительным связующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза, а предпочтительным скользящим веществом является стеарат магния. Предпочтительными разрыхлителями являются натриевый гликолят крахмала и гидроксипропилцеллюлоза, причем наиболее предпочтительным разрыхлителем является натриевый гликолят крахмала. Составы находятся в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной формой является таблетка. Необязательные покрытия выбирают из Opadry® II белого, Opadry® II коричневого, Opadry® II оранжевого или Opadry® II желтого.

Термин "однородность содержания (CU)" определяется как вариабельность содержания в отдельных таблетках из разных партий. CU измеряют для того, чтобы обеспечить единообразие единиц дозирования, т.е. чтобы каждая единица в партии характеризовалась содержанием активного вещества в пределах узкого диапазона вблизи целевого состава таким образом, чтобы партия соответствовала комплексу предельных значений. CU указывают в виде относительного стандартного отклонения в процентах % (%RSD).

Механическую прочность таблеток определяют с помощью метода, называемого испытанием диаметральным сжатием. Этот метод состоит в том, что дисковый образец, например, таблетку, подвергают воздействию нагрузки, прилагаемой к двум диаметрально противоположным точкам. Усилие непрерывно увеличивают до тех пор, пока таблетка не разрушается. Разрушающее усилие (H) делят на разрушаемую площадь таблетки (мм²) для того, чтобы компенсировать размер таблетки. Полученный результат указывается в настоящем документе как предел прочности (TS) таблетки и измеряется в МПа.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,1-2% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 55-85% гидрохлорида метформина; около 1-15% гидроксипропилцеллюлозы; около 2-25% микрокристаллической целлюлозы; около 1-12% натриевого гликолята крахмала или около 3-10% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,25-5% стеарата магния. Необязательное покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,1-1% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 60-80% гидрохлорида метформина; около 1-10% гидроксипропилцеллюлозы; около 2-25% микрокристаллической целлюлозы; около 4-10% натриевого гликолята крахмала или около 3-10% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,25-5% стеарата магния. Необязательное покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,25-0,8% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 62-77% гидрохлорида метформина; около 3-10% гидроксипропилцеллюлозы; около 5-21% микрокристаллической целлюлозы; около 5-9% натриевого гликолята крахмала или около 5-8% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,6-1,4% стеарата магния. Необязательное покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 70,5% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,25% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 71% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,4% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 61,5% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 21% микрокристаллической целлюлозы; около 8,5% натриевого гликолята крахмала; и около 1,4% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,4% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 72% гидрохлорида метформина; около 9% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 1% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 70,5% гидрохлорида метформина; около 5,5% гидроксипропилцеллюлозы; около 20,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 1% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 75,5% гидрохлорида метформина; около 6% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 77% гидрохлорида метформина; около 10% гидроксипропилцеллюлозы; около 5% микрокристаллической целлюлозы; около 7,5% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,8% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 69% гидрохлорида метформина; около 3% гидроксипропилцеллюлозы; около 20% микрокристаллической целлюлозы; около 6,5% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,8% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,4% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 68% гидрохлорида метформина; около 2,6% гидроксипропилцеллюлозы; около 20% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 0,2% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 70,7% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 500 мг гидрохлорида метформина; необязательно одно или несколько связующих веществ; необязательно один или несколько наполнителей, необязательно один или несколько разрыхлителей; необязательно одно или несколько скользящих веществ, и необязательно покрытие.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 500 мг гидрохлорида метформина; около 19 мг гидроксипропилцеллюлозы; около 150 мг микрокристаллической целлюлозы; около 60 мг натриевого гликолята крахмала; и около 4,5 мг стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Предпочтительным покрытием может быть Opadry® II белый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 850 мг гидрохлорида метформина; необязательно одно или несколько связующих веществ; необязательно один или несколько наполнителей, необязательно один или несколько разрыхлителей; необязательно одно или несколько скользящих веществ, и необязательно покрытие.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 850 мг гидрохлорида метформина; около 96 мг гидроксипропилцеллюлозы; около 150 мг микрокристаллической целлюлозы; около 96 мг натриевого гликолята крахмала; и около 7 мг стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Предпочтительным покрытием может быть Opadry® II белый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 5 мг дапаглифлозина или около 6,15 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 850 мг гидрохлорида метформина; необязательно одно или несколько связующих веществ; необязательно один или несколько наполнителей, необязательно один или несколько разрыхлителей; необязательно одно или несколько скользящих веществ, и необязательно покрытие.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 5 мг дапаглифлозина или около 6,15 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 850 мг гидрохлорида метформина; около 97 мг гидроксипропилцеллюлозы; около 151 мг микрокристаллической целлюлозы; около 97 мг натриевого гликолята крахмала; и около 7 мг стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Предпочтительным покрытием может быть Opadry® II коричневый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 1000 мг гидрохлорида метформина; необязательно одно или несколько связующих веществ; необязательно один или несколько наполнителей, необязательно один или несколько разрыхлителей; необязательно одно или несколько скользящих веществ, и необязательно покрытие.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 2,5 мг дапаглифлозина или около 3,08 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 1000 мг гидрохлорида метформина; около 113 мг гидроксипропилцеллюлозы; около 177 мг микрокристаллической целлюлозы; около 113 мг натриевого гликолята крахмала; и около 9 мг стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Предпочтительное покрытие может представлять собой Opadry® II оранжевый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 5 мг дапаглифлозина или около 6,15 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 1000 мг гидрохлорида метформина; необязательно одно или несколько связующих веществ; необязательно один или несколько наполнителей, необязательно один или несколько разрыхлителей; необязательно одно или несколько скользящих веществ, и необязательно покрытие.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с немедленным высвобождением, которые содержат около 5 мг дапаглифлозина или около 6,15 мг пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 1000 мг гидрохлорида метформина; около 114 мг гидроксипропилцеллюлозы; около 177 мг микрокристаллической целлюлозы; около 114 мг натриевого гликолята крахмала; и около 9 мг стеарата магния. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Предпочтительное покрытие может представлять собой Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения нарушений или заболеваний, связанных с активностью SGLT2, и которые включают сахарный диабет (включая сахарный диабет типа I и типа II), нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, нефропатию, ретинопатию, невропатию и катаракту, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолистеринемию, дислипидемию, повышенное содержание свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, заживление раны, ишемию тканей, атеросклероз или гипертензию, у млекопитающих, предусматривающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему фармацевтического состава, который содержит: (1) ингибитор SGLT2; (2) метформин и (3) необязательно покрытие, отличающимся тем, что фармацевтический состав характеризуется немедленным высвобождением и находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы. Предпочтительным способом лечения является способ лечения сахарного диабета II типа у людей. Предпочтительным ингибитором SGLT2 является дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит ингибитор SGLT2; метформин; одно или несколько связующих веществ; один или несколько наполнителей; один или несколько разрыхлителей и одно или несколько скользящих веществ. Предпочтительным ингибитором SGLT2 является дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S). Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит дапаглифлозин или пропиленгликольгидрат дапаглифлозина (S); гидрохлорид метформина; гидроксипропилцеллюлозу; микрокристаллическую целлюлозу; разрыхлитель, являющееся натриевым гликолятом крахмала или гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения; и скользящее вещество, являющееся стеаратом магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,1-2% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 55-85% гидрохлорида метформина; около 1-15% гидроксипропилцеллюлозы; около 2-25% микрокристаллической целлюлозы; около 1-12% натриевого гликолята крахмала или 3-10% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,25-5% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,1-1% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 60-80% гидрохлорида метформина; около 1-10% гидроксипропилцеллюлозы; около 2-25% микрокристаллической целлюлозы; около 4-10% натриевого гликолята крахмала или около 3-10% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,25-2,5% стеарата магния. Необязательным покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II оранжевый, Opadry® II коричневый или Opadry® II желтый. Фармацевтический состав находится в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,25-0,8% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 62-77% гидрохлорида метформина; около 3-10% гидроксипропилцеллюлозы; около 5-21% микрокристаллической целлюлозы; около 5-9% натриевого гликолята крахмала или около 5-8% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения; и около 0,6-1,4% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 70,5% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,25% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 71% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 8% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,4% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 61,5% гидрохлорида метформина; около 8% гидроксипропилцеллюлозы; около 21% микрокристаллической целлюлозы; около 8,5% натриевого гликолята крахмала; и около 1,4% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,4% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 72% гидрохлорида метформина; около 9% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 1% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 70,5% гидрохлорида метформина; около 5,5% гидроксипропилцеллюлозы; около 20,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 1% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевтического состава, который содержит около 0,5% дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина (S); около 75,5% гидрохлорида метформина; около 6% гидроксипропилцеллюлозы; около 12,5% микрокристаллической целлюлозы; около 5% натриевого гликолята крахмала; и около 0,6% стеарата магния. Фармацевтический состав представляет собой состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, гранулята или капсулы, причем предпочтительной является таблетка. Покрытие может представлять собой Opadry® II белый, Opadry® II коричневый, Opadry® II оранжевый или Opadry® II желтый.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета II типа у людей, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении человеку фармацевт