Способ получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов. Сущность способа заключается во взаимодействии бис(метоксиметил)аминоалкандиола (бис(метоксиметил)-2-аминопропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-2-амино-2-метилпропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-3-аминопропан-1,2-диол) с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора SmCl3·6H2O в среде растворителей метанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2.5-3.5 ч. Выход (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов (1) составляет 50-63%. Соединения могут найти применение в качестве противомикробных, противогрибковых и противовоспалительных агентов, а также селективных комплексообразователей и биоцидов. 1 табл., 1 пр.

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов общей формулы (1):

,

где R=; ;

S,N-содержащие гетероциклы известны как противомикробные (Bialy Serry А.А., Abdelal А.М., El-Shorbagi A., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43), противогрибковые (Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419) и противовоспалительные агенты (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535). Они находят применение в качестве селективных комплексообразователей (Akhmetova V.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Korylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocyclic Chemistry, 2011, Vol.15, No. 9, P.33-41; Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic aluminum compounds derived from 2-(1,3,5-dithiazinan-5-yl)ethanol ligands. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578) и биоцидов (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (Е.Б. Рахимова, И.В. Васильева, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС. 2012, 7, 1132) получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)фенолов (2) реакцией каталитического переаминирования N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана или рециклизацией 1-окса-3,6-дитиациклогептана с помощью o- и n-аминофенолов под действием Sm(NO3)3·6H2O:

Известным способом не могут быть получены (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолы общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ЖОрХ, 2013, 5, 658) получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (3) реакцией N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора CuCl2:

Известным способом не могут быть получены (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии бис(метоксиметил)аминоалкандиолов (бис(метоксиметил)аминоалкандиолы получены in situ по известной методике (R.F. Borch, A.I. Hassid, J. Org. Chem., 1972, 37, 1673)) (бис(метоксиметил)-2-аминопропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-2-амино-2-метилпропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-3-аминопропан-1,2-диол) с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора SmCl3·6H2O, взятыми в мольном соотношении бис(метоксиметил)аминоалкандиол:1,2-этандитиол:SmCl3·6H2O=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов (1) составляет 50-63%. Реакция протекает по схеме:

(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)-алкандиолы общей формулы (1) образуются только лишь с участием бис(метоксиметил)аминоалкандиолов и 1,2-этандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl3·6H2O реакция идет с выходом, не превышающим 10%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl3·6H2O больше 7 мол. % по отношению к бис(метоксиметил)аминоалкандиолу не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl3·6H2O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов бис(метоксиметил)гетариламинов под действием катализатора CuCl2 с образованием 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (3). Известный способ не позволяет получать (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолы общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются бис(метоксиметил)аминоалкандиолы (бис(метоксиметил)-2-аминопропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-2-амино-2-метилпропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-3-аминопропан-1,2-диол), реакция идет под действием катализатора SmCl3·6H2O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолы общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 1 ммоль бис(метоксиметил)-2-аминопропан-1,3-диола в 5 мл MeOH и 18 мг (0.05 ммоль) SmCl3·6H2O, затем добавляют 0.085 мл (1 ммоль) 1,2-этандитиола в 5 мл CHCl3. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO2 выделяют 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)пропан-1,3-диол с выходом 58%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C) в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.

Спектральные характеристики 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2-метилпропан-1,3-диола (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявляли парами I2. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (1H, 13C) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для 13C и 400.13 МГц для 1H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CDCl3. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)

Т.пл. 59-60°C. Элюент толуол:этилацетат:ацетон (1:1:1), Rf 0.3. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.79 (уш.с, 2Н, OH); 3.09 (уш.с, 5Н, CH2 (6, 7), СН (8)); 3.71 (уш.с, 4Н, CH2 (9, 9′)); 4.39 (уш.с, 4Н, CH2 (2, 4)). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 36.61 (С-6, С-7), 57.00 (С-2, С-4), 60.57 (С-9, С-9′), 64.60 (С-8). MALDI TOF, m/z: 208.235 [M-H]+ (C7H14NO2S2).

Спектральные характеристики 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2-метилпропан-1,3-диола

Элюент толуол:этилацетат:ацетон (1:1:1), Rf 0.35. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.33 (уш.с, 3H, CH3 (10)); 3.11 (уш.с, 4Н, CH2 (6, 7)); 4.45 (уш.с, 4Н, CH2 (2, 4)); 4.49 (уш.с, 4Н, CH2 (9, 9′)). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 22.37 (С-10), 36.44 (С-6, С-7), 54.43 (С-2, С-4), 66.40 (С-8), 88.44 (С-9, С-9′). MALDI TOF, m/z: 222.245 [M-H]+ (C8H16NO2S2).

Спектральные характеристики 3-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)пропан-1,2-диола

Элюент толуол:этилацетат:ацетон (1:1:1), Rf 0.3. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.60 (дд, J1=4, J2=13.2, 1H, CH2 (8)); 2.89 (дд, J1=9.6, J2=13.2, 1Н, CH2 (8)); 3.02 (уш.с, 4Н, CH2 (6, 7)); 3.38 (уш.с, 2Н, ОН); 3.48 (дд, J1=5.6, J2=11.6, 1Н, CH2 (10)); 3.68 (дд, J1=8.4, J2=11.6, 1Н, CH2 (10)); 3.76-3.80 (м, 1Н, СН(9)); 4.18 (дд, J1=4, J2=18.2, 4Н, CH2 (2, 4)). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 35.9 (С-6, С-7), 53.8 (С-8), 59.7 (С-2, С-4), 64.6 (С-10), 68.3 (С-9). MALDI TOF, m/z: 208.272 (C7H14NO2S2).

Способ получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов общей формулы (1): , где R=; ; отличающийся тем, что бис(метоксиметил)аминоалкандиол (бис(метоксиметил)-2-аминопропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-2-амино-2-метилпропан-1,3-диол; бис(метоксиметил)-3-аминопропан-1,2-диол) подвергают взаимодействию с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора SmCl3·6H2O при мольном соотношении бис(метоксиметил)аминоалкандиол:1,2-этандитиол:SmCl3·6H2O=1:1:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°C) в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч.