Новые кристаллические формы 4, 4'- [4-фтор-7({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты, 4, 4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты и 4, 4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-тетрафторфенил) бутокси]фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты

Новые кристаллические формы 4, 4'- [4-фтор-7({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты, 4, 4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты и 4, 4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-тетрафторфенил) бутокси]фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается новых кристаллических форм 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением I), 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением II) и 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением III).

Уровень техники

Бронхиальная астма представляет собой патологическое состояние, при котором дыхательные пути сужены вследствие сокращения дыхательных путей или воспаления, что приводит к приступообразному кашлю, хрипам и одышке. Терапевтические средства для лечения бронхиальной астмы включают ингалируемые стероиды с высокой противовоспалительной активностью, β-стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронхорасширяющими средствами, средства, ингибирующие активность химических медиаторов, и т.д.

Гистамины, лейкотриены, простагландины и им подобные известны как химические медиаторы, высвобождаемые из мастоцитов или воспалительных клеток, участвующих в развитии бронхиальной астмы. Среди лейкотриенов (LT) цистеинильные лейкотриены (далее по тексту называемые "cysLTs"), такие как LTC₄, LTD₄ и LTE₄, оказывают примерно в 1000 раз более сильное суживающее действие на дыхательные пути по сравнению с гистамином. Более того, cysLTs способствуют возникновению воспаления дыхательных путей обычно путем инфильтрации воспалительных клеток, повышения чувствительности дыхательных путей и выделения слизи в дыхательных путях. Тем самым, cysLTs активно участвуют в патологическом состоянии, обуславливающем бронхиальную астму.

CysLTs представляют собой физиологически активные in vivo соединения, являющиеся 5-липоксигеназными метаболитами арахидоновой кислоты. Существует по меньшей мере два различных типа рецепторов cysLTs, и к настоящему времени были клонированы рецепторы cysLT₁ и cysLT₂ (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000). Рецептор CysLT₁ экспрессируется главным образом в гладкой мускулатуре дыхательных путей и тесно связан с возникновением бронхиальной астмы (Am. J. Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001). Между тем сообщалось, что рецептор cysLT₂ принимает в качестве лиганда LTC₄, LTD₄ и LTE₄ аналогично рецептору cysLTi и экспрессируется в гладкой мускулатуре бронхов (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. CareMed, 164, 2098-2101,2001).

Пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия и зафирлукаст являются коммерчески доступными в настоящее время антагонистами лейкотриеновых рецепторов, и их широко применяют в качестве пероральных лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы и/или перорального лекарственного средства для лечения аллергического ринита.

Однако известно, что вышеуказанные антагонисты лейкотриеновых рецепторов более эффективны при бронхиальной астме легкой или умеренной тяжести, чем при тяжелой бронхиальной астме. Также известно о существовании некоторого количества невосприимчивых пациентов, на которых эти фармацевтические агенты не способны оказать существенного воздействия даже при бронхиальной астме легкой или средней тяжести. Соответственно, существует потребность в средствах, имеющих более высокую терапевтическую активность, чем у имеющихся средств.

Один из способов достижения этой цели состоит в усилении антагонистической активности указанных лекарственных средств в отношении лейкотриеновых рецепторов. Все три коммерчески доступных в настоящее время соединения представляют собой антагонисты cysLT₁. В качестве подходов для увеличения антагонистической активности в отношении указанных рецепторов разрабатываются способ дополнительного повышения антагонистической активности в отношении cysLT₁, а также способ достижения комбинированной антагонистической активности в отношении cysLT₁ и cysLT₂.

Кроме того, противоастматические лекарственные средства необходимо вводить регулярно, и поэтому предпочтительными являются пероральные препараты, удобные для приема лекарства. Среди пероральных препаратов предпочтительны лекарства с меньшей частотой приема, вследствие большего удобства их применения. А именно, предпочтительным было бы пероральное противоастматическое лекарственное средство, имеющее длительное действие. При разработке пероральных препаратов очень важно увеличить продолжительность действия лекарства.

Однако особенно в случае пероральных препаратов, перкспективное соединение как таковое может оказаться лабильным; может плохо доставляться в целевой орган или может быть подвержено раннему метаболизму и выведению, хоть антагонистическая активность соединения и высока. Вследствие перечисленных причин получить соединение, имеющее длительное сильное действие, очень непросто.

В Патентном Документе 1 описано, что соединение общей формулы (А):

где R^1A и R^2A каждый независимо представляет собой кислотную группу, которая может быть защищенной, D^A и E^A каждый независимо представляет собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R^3A представляет собой заместитель, кольцо A^A представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), кольцо B^A представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), Y^A и Z^A каждый независимо представляет собой атом углерода или атом азота,

представляет собой простую связь или двойную связь, где в случае, когда Y^A и/или Z^A представляет собой атом азота, связь представляет собой простую связь, обладает антагонистическим действием на рецептор cysLT₂. Однако отсутствует описание или предположение касательно того, какое конкретно кольцо вносит вклад в длительность действия лекарственного средства, несмотря на то, что в указанном источнике раскрыты разнообразные соединения с конденсированными кольцами.

В Патентном Документе 2 описано, что соединение общей формулы (В):

где R^11B и R^12B каждый независимо представляет собой заместитель, две группы, выбранные из R^51B, R^52B и R^53B, каждая независимо представляет собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, а оставшийся из R^51B, R^52B и R^53B представляет собой атом водорода или заместитель, R^3B представляет собой

(где V^B и W^B каждый независимо представляет собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, кольцо A^B и кольцо B^B каждое независимо представляет собой циклическую группу, которая может иметь заместитель(ли)) и т.п., mB равен 0 или целому числу от 1 до 4, nB равен 0 или целому числу от 1 до 2, рВ равен 0 или 1,

представляет собой простую или двойную связь, где сумма mB и pB равна целому числу, равному 4 или меньше (приведена выдержка необходимой части разъяснения значения групп), оказывает сильное антагонистическое действие на лейкотриеновые рецепторы в комбинации с прекрасной пероральной активностью. Однако, несмотря на то, что в указанном выше Патентном документе описаны разнообразные типы заместителей, в нем отсутствует описание или предположение касательно эффектов, которые могли бы достигаться на основе выбора типа заместителей и/или их положения. В частности, в Патентном Документе 2 ничего не говорится в отношении пути увеличения продолжительности действия лекарственного средства с сохранением высокой пероральной активности. Кроме того, в Патентном Документе 2 единственным иллюстративным примером, в котором V^B представляет собой тройную связь, является 4-(1-(карбоксиметил)-7-{[2-гидрокси-4-(4-феноксибутокси)фенил]этинил}-1Н-индол-3-ил)бутановая кислота, описанная в Примере 101.

Кроме того, в японской патентной заявке №2010-168359, опубликованной до экспертизы (в данном тексте иногда сокращенно именуется Патентным Документом 3), в Примерах 14(2), 9 и 14(3) описаны соединение I, соединение II и соединение III, соответственно.

Документы, предшествующего уровеня техники:

[Патентный Документ 1] Международная заявка WO 2005/021518.

[Патентный Документ 2] Международная заявка WO 2006/090817.

[Патентный Документ 3] Японская патентная заявка №2010-168359, опубликованная до экспертизы.

Раскрытие изобретения

Проблемы, на решение которых направлено изобретение

Существует потребность в антагонистах рецепторов cysLT₁/cysLT₂, имеющих высокую пероральную активность и продолжительное время действия.

Кроме того, известно, что кристаллические соединения могут иметь несколько кристаллических полиморфов. Соединения, имеющие несколько кристаллических полиморфов, имеют разную растворимость, скорость растворения или устойчивость к нагреванию, свету или влаге, в зависимости от их кристаллических форм. Поэтому при разработке фармацевтических средств очень важно выбрать кристаллическую форму лекарственного средства, подходящую для своего назначения и для изготовления дозированных форм.

Недавно имел место пример, когда в партии коммерчески доступного продукта был идентифицирован новый кристаллический полиморф, вследствие чего производство было прекращено. Поэтому имеется потребность в разработке наиболее стабильной кристаллической формы, для которой превращение в другой кристаллический полиморф было бы крайне нехарактерно, и в стабильном производстве такой формы, начиная с самых первых этапов разработки.

Описание изобретения

Авторы изобретения тщательно исследовали полиморфы соединения I, соединения II или соединения III в свете перечисленных выше проблем.

Например, в отношении соединения I были протестированы различные условия кристаллизации посредством изменения комбинации растворителей, температуры и т.п. Авторы изобретения обнаружили, что большинство получаемых кристаллов представляли собой кристаллическую форму типа A, описанную в Патентном Документе 3, однако наряду с этим была идентифицирована новая кристаллическая форма типа B, представляющая собой кристаллический полиморф соединения I. В результате дальнейшего исследования при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа B была обнаружена новая кристаллическая форма типа С.

Авторы изобретения исследовали кристаллический полиморф соединения I различными методами и обнаружили, что кристаллическая форма C имела улучшенную термодинамическую устойчивость, фотостабильность и устойчивость к влаге, и определили, что кристаллическая форма типа C является наиболее устойчивой кристаллической формой соединения I. Однако частота получения соединения I в виде кристаллической формы типа C была крайне низкой, а именно кристаллы, содержащие кристаллическую форму C, были получены в 0,8% (7/917) случаев, а чистая кристаллическая форма типа C была получена в 0,3% (3/917) случаев от общего числа протестированных условий получения кристаллических полиморфов, и кристаллическая форма типа C была получена лишь в ограниченном наборе условий. Кроме того, найденные условия не подходили для стабильного получения больших количеств данного соединения в качестве лекарственного средства.

Поэтому авторы изобретения провели дальнейшие исследования для решения указанных проблем и обнаружили ограниченный круг условий получения кристаллической формы типа C, представляющей собой наиболее устойчивую кристаллическую форму соединения I, в которых удавалось стабильно получать большие количества кристаллической формы типа C высокой чистоты.

Кроме того, для соединения II и соединения III авторы изобретения смогли стабильно получать большие количества новых устойчивых кристаллических форм высокой чистоты.

Таким образом, авторы изобретения обнаружили, что новые обнаруженные кристаллическая форма типа C соединения I, кристаллическая форма типа B соединения II или кристаллическая форма типа C оединения III (далее в тексте данные кристаллические формы иногда именуются кристаллическими формами по изобретению) имеют улучшенную фотостабильность и устойчивость к влаге, а также являются термодинамически устойчивыми, и поэтому данные соединения могут стабильно поставляться для технического применения. Кроме того, авторы изобретения смогли стабильно получать большие количества кристаллических форм по изобретению с высокой степенью чистоты.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что кристаллические формы по изобретению являются сильными антагонистами рецепторов cysLT₁/cysLT₂, и данные соединения имеют высокую активность при пероральном введении и оказывают длительное действие. Изобретение стало возможным благодаря открытию того, что кристаллические формы по изобретению могут применяться в качестве терапевтического средства при респираторных заболеваниях.

Таким образом, изобретение касается следующего:

(1) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 7,29, 10,24, 12,15, 17,95 и 18,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(2) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(1), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 6,41, 7,29, 9,22, 10,03, 10,24, 12,15, 12,59, 13,36, 13,88, 14,15, 14,44, 16,60, 17,33, 17,95, 18,44, 18,86, 19,27, 20,23, 21,10, 21,85, 22,26, 23,11, 23,63 и 24,38 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(3) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(2), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.3,

(4) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 157°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(5) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(4), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.4,

(6) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(1), имеющая эндотермический пик примерно при 157°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(7) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 10,16, 10,51, 14.90 и 20,42 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(8) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(7), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 8,94, 9,22, 10,16, 10,51, 12,07, 13,07, 13,62, 14,37, 14,90, 15,35, 16,05, 16,92, 17,52, 17,86, 18,61, 19,58, 19,92, 20,42, 21,19, 21,71, 22,03, 22,39, 23,74 и 24,24 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(9) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(8), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.5,

(10) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 146°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(11) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(10), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.6,

(12) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(7), имеющая эндотермический пик примерно при 146°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(13) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 12,16, 15,08, 17,07 и 21,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(14) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(13), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 8,12, 8,92, 10,45, 11,19, 12,16, 13,12, 13,51, 14,54, 15,08, 15,65, 16,25, 17,07, 17,80, 18,61, 19,59, 20,21, 20,75, 21,44, 22,23, 22,53, 23,29 и 24,41 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(15) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(14), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.9,

(16) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 152°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(17) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(16), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.10,

(18) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(13), имеющая эндотермический пик примерно при 152°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(19) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3 -фтор-2-метил фенил)бутокси] фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6) в качестве действующего вещества,

(20) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12) в качестве действующего вещества,

(21) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) в качестве действующего вещества,

(22) Композиция по описанным выше пп.(19)-(21), являющаяся антагонистом рецепторов cysLT₁/cysLT₂,

(23) Композиция по описанному выше п.(22), представляющая собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysL1YcysLT2,

(24) Композиция по описанному выше п.(23), где заболевание, связанное с рецепторами cysLT₁/cysLT₂, представляет собой респираторное заболевание,

(25) Композиция по описанному выше п.(24), где респираторное заболевание представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему легких, хронический бронхит, пневмонию, тяжелый острый респираторный синдром, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический ринит, синусит, фиброз легких или кашель,

(26) Лекарственное средство, содержащее кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллическую форму 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) в комбинации с по меньшей мере одним компонентом, выбранным из следующей группы: антагонисты лейкотриеновых рецепторов, стероидные средства, антигистаминные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы эластазы, антихолинэргические средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, простагландины, нестероидные противовоспалительные средства, симпатомиметические средства, ингибиторы тромбоксан синтазы и антагонисты тромбоксановых рецепторов,

(27) Способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂ у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18),

(28) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) для использования в качестве средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂,

(29) Применение кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12) или кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂,

(30) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), полученная в ходе стадий добавления 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты к смеси ацетона и воды, последующего перемешивания полученной смеси при 50-60°C в течение 2 или более часов и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(31) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), полученная в результате растворения 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в смеси этанола и воды при температуре около 70°C и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(32) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18), полученная в результате растворения 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в этаноле при температуре около 65°C и последующего добавления полученного раствора по каплям к воде при температуре в смеси 25°C или ниже,

(33) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), включающий стадии добавления 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты к смеси ацетона и воды, последующего перемешивания полученной смеси при 50-60°C в течение 2 или более часов и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(34) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), включающий стадии растворения 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в смеси этанола и воды при температуре около 70°C и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка, и

(35) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18), включающий стадии растворения 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в этаноле при температуре около 65°C и последующего добавления полученного раствора по каплям к воде при температуре в смеси 25°C или ниже.

Результат изобретения

Кристаллические формы по изобретению представляют собой соединения, имеющие улучшенное долговременное действие в комбинации с высокой антагонистической активностью в отношении рецепторов cysLT₁/cysLT₂, и поэтому могут использоваться в качестве длительно действующего средства для лечения заболеваний органов дыхания при пероральном введении.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению могут стабильно поставляться для нужд производства, т.к. они являются термодинамически устойчивыми и обладают улучшенной устойчивостью при хранении благодаря улучшенной фотостабильности и устойчивости к влаге, и поэтому могут применяться в качестве сырого (нерасфасованного) лекарственного средства.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа B 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.2 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа В 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.3 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа C 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.4 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа С 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.5 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа B 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.6 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа В 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.7 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа В 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.8 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа B 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.9 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа С 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.10 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа C 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.11 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.12 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.13 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.14 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.15 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.16 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Осуществление изобретения

В изобретении соединение I представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение I имеет три кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A, кристаллическую форму типа B и кристаллическую форму типа C. Из перечисленных кристаллическая форма типа А представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа В и кристаллическая форма типа С представляют собой новые кристаллические формы, впервые открытые в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения I отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (а) и (b) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (а) и (b). (а) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.1, или угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 1, (b) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.2 или имеющая эндотермический пик примерно при 127°C.

Кроме того, кристаллическая форма типа C соединения I отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (с) и (d) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (с) и (d). (с) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.3, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 2, или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 7,29, 10,24, 12,15, 17,95 и 18,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (d) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.4, или имеющая эндотермический пик примерно при 157°C.

В то же время, кристаллическая форма типа A соединения I, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.3 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), описанной в настоящем тексте Фиг.4 (диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)) и/или описанным в настоящем тексте углом дифракции (2θ), представленным в Таблице 2. Также она характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.11, или диаграммой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.12.

В изобретении соединение II представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение II имеет два кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A и кристаллическую форму типа B. Из перечисленных кристаллическая форма типа A представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа В представляет собой новую кристаллическую форму, впервые открытую в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения II отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (е) и (f) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (е) и (f). (е) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.5, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 3 или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 10,16, 10,51, 14,90 и 20,42 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (f) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.6 или имеющая эндотермический пик примерно при 146°С.

В то же время, кристаллическая форма типа А соединения II, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.1 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), описанной в настоящем тексте Фиг.2 (диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)) и/или описанным в настоящем тексте углом дифракции (2θ), представленным в Таблице 1. Также она характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.13, или диаграммой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.14.

В изобретении соединение III представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение III имеет три кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A, кристаллическую форму типа B и кристаллическую форму типа C. Из перечисленных кристаллическая форма типа A представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа B и кристаллическая форма типа C представляют собой новые кристаллические формы, впервые открытые в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения III отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (g) и (h) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (g) и (h). (g) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.7, или угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 4, (h) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.8 или имеющая эндотермический пик примерно при 144°C.

Кроме того, кристаллическая форма типа C соединения III отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (i) и (j) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (i) и (j). (i) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.9, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 5, или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 12,16, 15,08, 17,07 и 21,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (d) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.10, или имеющая эндотермический пик примерно при 152°C.

В то же время, кристаллическая форма типа A соединения III, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.5 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), о