Соединения 8-метил-1-фенилимидазо[1, 5-а]пиразина

Соединения 8-метил-1-фенилимидазо[1, 5-а]пиразина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных производных для получения лекарственных средств для лечения хронических Т-клеточных нарушений, а также острых воспалительных нарушений, опосредуемых Т-клетками.

Нерецепторные тирозинкиназы представляют собой внутриклеточные ферменты, которые в присутствии АТР фосфорилируют белки в положении остатков тирозана. Указанные ферменты являются главными регуляторами сигнальной трансдукции в клетках, которая вызывает активацию, пролиферацию и дифференцировку клеток. Семейство Src нерецепторных тирозинкиназ включает восемь членов: Src, Yes, Fyn, Lck, Lyn, Hck, Blk и Fgr, из которых первые три киназы экспрессированы в разных системах и последние пять киназ обнаружены главным образом в гемопоэтической системе (Benatie et al., Current medical chemistry, 2008, 15, 1154-1165; Bogon et al., Oncogene 2004, 23, 7918-7927; Parsons et al., Oncogene, 2004, 23, 7906-7909). Члены семейства Src характеризуются консервативной организацией доменов, которая включает уникальный миристилированный N-концевой домен, Src-гомологичный 2 (SH2) домен, SH3 домен, домен тирозинкиназы и С-концевой отрицательный регуляторный домен.

Члены семейства Scr, экспрессированные в гемопоэтической системе, играют важную роль в регулировании клеток иммунной системы, и повышенная активность указанных киназ имеет место в целом ряде злокачественных и незлокачественных пролиферативных нарушений. Особенно интересной киназой семейства Src является лимфоцитоспецифическая киназа (Lck) р56, которая экспрессирована главными образом в Т-лимфоцитах и естественных Т-клетках-киллерах. Lck, проксимальная тирозинкиназа, имеет важное значение для инициации сигнальной трансдукции Т-клеточным рецептором (TCR), активирующим Т-лимфоциты. После распознавания антигена в результате взаимодействия МНС-TCR/пептида Lck рекрутируется в комплекс TCR корецептором CD4/8, где указанная киназа фосфорилирует специфические остатки тирозина в активирующих фрагментах на основе иммунотирозина (ITAM), локализованных в ξ-цепи TCR. Указанное фосфорилирование имеет важное значение для рекрутинга киназы ZAP70 семейства Syk в результате взаимодействия с SH2. Последующее фосфорилирование ZAP70 киназой Lck активирует сигнальную трансдукцию в нижней области, вызывая активацию и рекрутинг других членов семейства киназ и ферментов, в результате чего происходит высвобождение Са²⁺, вызывающее полную активацию Т-клетки (Palacios et al., Oncogene, 2004; 23, 7990-8000; Iwashima et al., 1994, 263, 1136-1139; Weiss A. et al., 1994; 76, 263-274). Ингибирование активности киназы Lck блокирует TCR-опосредуемую активацию ZAP70 и мобилизацию в нижней области высвобождения Са²⁺, подавляя таким образом антигензависимую активацию Т-лимфоцитов.

Ингибиторы киназы Lck используют для лечения хронических Т-клеточных нарушений, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, а также острых воспалительных нарушений, опосредуемых Т-клетками, которые включают отторжение трансплантата, атопический дерматит и аллергическую реакцию замедленного типа (DTH). Существует насущная потребность в низкомолекулярных ингибиторах фермента Lck для лечения хронических Т-клеточных нарушений.

В заявке на патент WO2001019829 наряду с другими способами описан способ ингибирования Lck при помощи производных пиразолопиримидина. В производных пиразолопиримидина, представленных в указанной заявке на патент, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, допускается использование многих разных заместителей, что следует из определений заместителей G, R2 и R3 в указанных производных пиразолопиримидина, приведенных в публикации WO2001019829. В патенте США № 7459554 описаны ингибиторы тирозинкиназ, в том числе Lck, на основе имидазопиразинов. В указанных соединениях также допускается использование многих разных заместителей, что следует из определений R¹ и Q¹ и их заместителей, приведенных в столбцах 10-15 патента США № 7459554. Соединения, представленные в заявке на патент WO2001019829 или в патенте США № 7459554, включают необязательно замещенную замещающую 8-аминогруппу (соответственно NHR3 или NH₂) (нумерация в соответствии с формулой I). Кроме того, допускается большое разнообразие типов и размеров заместителей.

Кристаллические структуры трех членов семейства Src; Src, Hck и Lck позволили детально исследовать механизм регулирования семейства Src киназ и то, каким образом низкомолекулярные ингибиторы могут инактивировать указанные ферменты [Williams et al., JBC, 284, 284-291 (2009)].

Исследования связывания Lck с лигандами, такими как 4-амино-1-циклогексил-3-фенилпиразоло[3,4-d]пиримидины, показали, что 4-амииногруппа (положение 4 в данном соединении сравнимо с положением 8 в формуле I) обеспечивает контактирование главного донора Н-связи с С=О Glu317 в остове, в то время как атом азота N5 пиримидина контактирует с NH Met319 в остове [Barbani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004, 2613; Abbott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1167-1171 (2007)]. Все указанные исследования свидетельствует о наличии такой Н-связи с С=О Glu317 в остове. Аналогичная связь была обнаружена для аналогов АТР и имидазо[1,5-a]пиразинов (Structure 7(6) p651 (1999)) (EMBOj 27(14) 1985-1994 (2008)).

Исследования связывания Lck с лигандами, такими как 4-амино-1-циклогексил-3-фенилпиразоло[3,4-d]пиримидины, далее показывают, что 3-фенильная группа и ее заместители (соответствующие R3 в формуле 1) входят в гидрофобный карман Lck и 1-циклогексильная группа и ее заместители (соответствующие R4 в формуле 1) входят в область, подверженную воздействию растворителя, связывающего кармана Lck [Barbani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 2004 2613; Abbott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1167-1171 (2007)].

Авторы настоящего изобретения обнаружили ряд соединений, которые не способны быть донорами Н-связи и образовывать Н-связь с С=О Glu317 в остове и поэтому являются эффективными ингибиторами Lck.

Настоящее изобретение относится к производным 8-метил-1-фенилимидозо[1,5-a]пиразина.

Настоящее изобретение, в частности, относится к производным 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина формулы I или их фармацевтически приемлемым солям.

Формула I

В указанной формуле заместители имеют следующие значения:

R1 означает одну или две группы, независимо выбираемые из водорода, гидрокси, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкила, галогена или циано;

R2 означает Н или (1-6С)алкил;

R3 означает группу, способную входить в гидрофобный карман связывающего кармана Lck;

R4 означает группу, входящую в область, подверженную воздействию растворителя, связывающего кармана Lck, которая необязательно может взаимодействовать при помощи Н-связи с боковой цепью Asp326 связывающего кармана Lck.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются ингибирующей активностью в отношении Lck и могут быть использованы для лечения Lck-опосредованного заболевания или Lck-опосредованного состояния, в частности, для лечения хронических Т-клеточных нарушений и острых воспалительных нарушений, опосредуемых Т-клетками. Указанные заболевания или состояния включают аллергии, лейкоз, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, фиброз легких, псориаз, аллергические реакции кожи, атеросклероз, рестеноз, аллергическую астму, рассеянный склероз, диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, атопический дерматит, аллергическую реакцию замедленного типа (DTH), острое отторжение трансплантированных органов, а также гомологичную болезнь (GvHD). Ингибиторы Lck могут быть использованы для лечения вышеуказанных показаний.

Термин ”гетероциклил” означает гетероциклический заместитель, состоящий из одного или нескольких атомов С и по меньшей мере одного атома, выбираемого из N, O или S, в кольцевой структуре из 3, 4, 5, 6, 7 атомов. В объем настоящего изобретения не входят комбинации с О и S в одном кольце. Предпочтительными гетероатомами являются N или О. Более предпочтительным гетероатомом является N. Предпочтительное число гетероатомов равно 1 или 2. Предпочтительное число атомов в кольцевой структуре равно 5 или 6. Гетероциклил может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Гетероциклил предпочтительно является насыщенным. Примеры гетероциклильных групп включают, не ограничиваясь ими, азиридин, азирин, диоксиран, ацетидин, оксетан, тиетан, диоксетан, дитиетан, дитиет, тетрагидропиррол, азолидин, пирролидин, дигидропиррол, пирролин, пирролтетрагидрофуран, дигидрофуран, пиразин, тетрагидротиофен, дигидротиофен, арсол, азолы, тиазолы, изотиазолы, дитиоланы, имидазолидин, пиразол, имидазол, оксазолидин, оксазол, изоксазол, тиазолидин, тиазол, изотиазол, диоксолан, дитиазолы, триазол, тетразол, пиперидин, пиридин, тетрагидропиран, пиран, тиан, тиин, пиперазин, диазины, оксазин, тиазин, дитиан, диоксан, диоксин, триазин, триоксан, тетразин, азепин, тиепин, диазепин и морфолин. Предпочтительными гетероциклильными группами являются имидазол, триазол, пиразин, пирролидин, пиперазин, морфолин, азетидин, пиран и пиперидин. Гетероциклил может быть присоединен при помощи одного из атомов С или одного из гетероатомов. N-присоединенный гетероциклил означает, что гетероциклил содержит по меньшей мере один атом N в кольцевой структуре и присоединен при помощи одного из указанных атомов N.

Термины, использованные в настоящем описании изобретения, имеют следующие значения:

(1-2С)алкил означает алкильную группу, имеющую 1-2 атома углерода, и является метилом или этилом.

(1-3С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 1-3 атома углерода, и является метилом, этилом, пропилом или изопропилом.

(1-4С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 1-4 атома углерода, и является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом и трет-бутилом. (1-3C)алкильные группы являются более предпочтительными.

(1-5С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 1-5 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и изопентил. (1-4С)алкильные группы являются более предпочтительными.

(1-6С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. (1-5С)алкильные группы являются более предпочтительными. (1-4С)алкил является наиболее предпочтительным.

(2-3С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 2-3 атома углерода, например, этил, пропил, изопропил.

(2-4С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 2-4 атома углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил.

(2-5С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 2-5 атомов углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и н-пентил, (2-4С)алкил является более предпочтительным.

(2-6С)алкил означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющую 2-6 атомов углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. (2-5С)алкильные группы являются более предпочтительными. (2-4С)алкил является наиболее предпочтительным.

(1-2С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-2 атома углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения.

(1-3С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения. (1-2С)алкоксильные группы являются более предпочтительными.

(1-4С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения. (1-3С)алкоксильные группы являются более предпочтительными. (1-2С)алкоксильные группы являются наиболее предпочтительными.

(1-5С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения. (1-4С)алкоксильные группы являются более предпочтительными. (1-3С)алкоксильные группы являются наиболее предпочтительными.

(1-6С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения. (1-5С)алкоксильные группы являются более предпочтительными. (1-4С)алкоксильные группы являются наиболее предпочтительными.

(2-4С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, в которой алкильная часть является этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом и трет-бутилом.

(1-6С)алкокси означает алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанные значения. (1-4С)алкоксильные группы являются более предпочтительными.

(3-6С)циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, этилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил и циклогексил.

(3-7С)циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, такую как циклопропил, этилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. (3-6С)циклоалкильные группы являются более предпочтительными.

(3-6С)циклоалкокси означает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода и имеющую вышеуказанные значения, которая присоединена при помощи атома углерода в кольце к экзоциклическому атому кислорода.

(3-7С)циклоалкокси означает циклоалкильную группу, содержащую 3-7 атомов углерода и имеющую вышеуказанные значения, которая присоединена при помощи атома углерода в кольце к экзоциклическому атому кислорода.

(1-6С)алкокси(1-4С)алкил означает алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкильной группу, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(1-6С)алкокси(2-6С)алкил означает алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(1-6С)алкокси(3-6С)циклоалкил означает алкоксициклоалкильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к циклоалкильной группе, содержащей 3-6 атомов углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(1-4С)алкилкарбонил означает алкилкарбонильную группу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-2С)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-2 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-4С)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения. (1-2С)алкоксикарбонильные группы являются более предпочтительными.

(1-6С)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения. (1-4С)алкоксикарбонильные группы являются более предпочтительными. (1-2С)алкоксикарбонильные группы являются наиболее предпочтительными.

(2-4С)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 2-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-4С)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения. (1-2С)алкоксикарбонильные группы являются более предпочтительными.

амино(1-4С)алкил означает аминоалкильную группу, в которой аминогруппа присоединена к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

амино(2-4С)алкокси означает аминоалкоксильную группу, в которой аминогруппа присоединена к алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

амино(2-4С)алкоксикарбонил означает аминоалкоксикарбонильную группу, в которой аминогруппа присоединена к (2-4С)алкоксикарбонильной группе, имеющей вышеуказанные значения.

аминокарбонил(1-4С)алкил означает аминокарбонилалкильную группу, в которой аминокарбонильная группа присоединена к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

аминокарбонил(1-6С)алкокси означает аминокарбонилалкоксильную группу, в которой аминокарбонил присоединен к алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(1-4С)алкилкарбонилокси означает алкилкарбонилоксигруппу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-3С)алкокси(2-4С)алкокси означает алкоксиалкоксильную группу, в которой (1-3С)алкоксильная часть содержит 1-3 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-4C)алкил]амино означает алкиламиногруппу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

[(1-6C)алкил]амино означает алкиламиногруппу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-4С)алкиламинокарбонилокси означает алкиламинокарбонилоксигруппу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к аминокарбонилоксигруппе.

[(1-6C)алкокси(2-6С)алкил]аминокарбонил(1-4С)алкил означает [алкоксиалкил]аминокарбонилалкильную группу, в которой аминогруппа замещена (1-6С)алкокси(2-6С)алкильной группой, имеющей вышеуказанные значения. Аминокарбонильная группа присоедина к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(1-6С)алкоксикарбониламино означает алкоксикарбониламиногруппу, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-6С)алкиламинокарбониламино означает алкиламинокарбониламиногруппу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-6С)алкилкарбониламино означает алкилкарбониламиногруппу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

(3-6С)циклоалкокси(1-4С)алкил означает циклоалкоксиалкильную группу, в которой циклоалкоксильная группа содержит 3-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(3-6С)циклоалкил(1-3С)алкил означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа содержит 3-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкильной группе, содержащей 1-3 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(3-6С)циклоалкиламинокарбонилокси означает циклоалкиламинокарбонилоксигруппу, в которой циклоалкильная группа содержит 3-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к аминокарбонилоксигруппе.

циклил-N означает N-присоединенный гетероциклил, имеющий вышеуказанные значения.

(циклил-N)(1-4С)алкил означает гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один атом N в кольцевой структуре и присоединена при помощи одного из указанных атомов N к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(циклил-N)(2-4С)алкокси означает алкоксильную группу, которая содержит 2-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и замещена циклил-N группой, имеющей вышеуказанные значения.

(циклил-N)карбонил означает циклил-N группу, которая присоединена к карбонильной группе и имеет вышеуказанные значения.

(циклил-N)карбонил(1-6С)алкокси означает вышеуказанную алкоксильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и замещенную вышеуказанной (циклил-N)карбонильной группой.

(циклил-N)карбониламино означает карбониламиногруппу, в которой карбонил замещен вышеуказанной циклил-N группой.

(1-4С)алкиламино означает аминогруппу, монозамещенную алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(ди)[(1-4С)алкил]амино означает аминогруппу, дизамещенную одной или несколькими алкильными группами, каждая из которых независимо содержит 1-4 атома углерода и имеет вышеуказанные значения.

(1-6С)алкиламино означает аминогруппу, монозамещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(ди)[(1-6С)алкил]амино означает аминогруппу, дизамещенную одной или несколькими алкильными группами, каждая из которых независимо содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

(ди)[(1-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает вышеуказанную (ди)[(1-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

(ди)[(1-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает (ди)алкиламиноалкоксильную группу, в которой (ди)алкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

(ди)[(1-6C)алкил]аминокарбонил означает (ди)алкиламинокарбонильную группу, в которой (ди)алкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения.

(ди)[(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-4С)алкил означает (ди)алкиламинокарбонильную группу, в которой (ди)алкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе, присоединенной к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

(ди)[(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-6С)алкокси означает (ди)алкиламинокаронилалкоксильную группу, в которой (ди)алкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе, присоединенной к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино означает алкоксиалкиламиногруппу, в которой аминогруппа замещена алкоксиалкильной группой, алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения и алкильная группа содержит 2-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]аминокарбонил означает алкоксиалкиламинокарбонильную группу, в которой алкоксиалкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает алкоксиалкиламиноалкильную группу, в которой алкоксиалкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает алкоксиалкиламиноалкоксильную группу, в которой алкоксиалкиламиногруппа имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкоксикарбонмил(1-6С)алкил]амино означает аминогруппу, замещенную (1-6С)алкоксикарбонил(1-6С)алкильной группой, в которой (1-6С)алкоксикарбонильная группа имеет вышеуказанные значения и присоединена к вышеуказанной (1-6С)алкильной группе.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и алкоксиалкильной группой, в которой алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена к алкильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]аминокарбонил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к карбонильной группе.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкилкарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-4С)алкил][(1-4С)алкилкарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, и алкилкарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-4С)алкилкарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную алкилкарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-4С)алкоксикарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-4С)алкил][(1-4С)алкоксикарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, и алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-6С)алкил][(1-6С)алкилкарбонил]амино(1-6С)алкокси означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[(1-6С)алкил][(3-6C)циклоалкилкарбонил]амино(1-6С)алкокси означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и циклоалкилкарбонильной группой, которая содержит 3-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[(1-6С)алкил][гидрокси(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкильной группой, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе, присоединенной к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]амино означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкильной группой, в которой алкильная группа содержит 2-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-6C)алкил][гидрокси)2-6С)алкил]аминокарбонил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к карбонильной группе.

[(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает вышеуказанную [(1-6С)алкил][гидрокси(2-6С)алкил]аминогруппу, присоединенную при помощи аминогруппы к алкоксильной группе, в которой вышеуказанная алкильная часть имеет 2-4 атома углерода.

[(1-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает алкиламиноалкильную группу, в которой алкильная группа алкиламиногруппы содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает алкиламиноалкоксильную группу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкил]амино(2-4С)алкоксикарбонил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил]амино(2-4С)алкоксильную группу, присоединенную при помощи атома кислорода алкоксильной группы к карбонильной группе.

[(1-6С)алкил]аминокарбонил означает алкиламинокарбонильную группу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, имеет вышеуказанные значения и присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе.

[(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-4С)алкил означает вышеуказанную [(1-6С)алкил]аминокарбонильную группу, присоединенную при помощи карбонильной группы к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-6С)алкокси означает вышеуказанную [(1-6С)алкил]аминокарбонильную группу, присоединенную при помощи карбонильной группы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[(1-6С)алкилкарбонил][(1-6С)алкокси(2-6С)алкил]амино означает аминогруппу, замещенную алкилкарбонильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, и алкоксиалкильной группой, в которой вышеуказанная алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода и алкильная группа содержит 2-6 атомов углерода и имеет вышеуказанные значения.

[(1-6С)алкилкарбонил]амино(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную алкилкарбонильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[(1-6С)алкилкарбонил]амино(1-6С)алкокси означает аминогруппу, замещенную алкилкарбонильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[(3-6С)циклоалкилкарбонил]амино(1-6С)алкокси означает аминогруппу, замещенную циклоалкилкарбонильной группой, в которой вышеуказанная циклоалкильная группа, имеющая 3-6 атомов углерода, присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[гидрокси(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-4С)алкил означает аминогруппу, замещенную гидроксиалкильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе, присоединенной к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[гидрокси(1-6С)алкил]аминокарбонил(1-6С)алкокси означает аминогруппу, замещенную гидроксиалкильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе, присоединенной к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

[гидрокси(2-6С)алкил]амино означает аминогруппу, замещенную гидроксиалкильной группой, в которой вышеуказанная алкильная группа содержит 2-6 атомов углерода.

[гидрокси(2-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает гидроксиалкиламиноалкильную группу, в которой вышеуказанная [гидрокси(2-6С)алкил]аминогруппа присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода.

[гидрокси(2-6С)алкил]аминокарбонил означает гидроксиалкиламинокарбонильную группу, в которой вышеуказанная [гидрокси(2-6С)алкил]аминогруппа присоединена при помощи аминогруппы к карбонильной группе.

[гидрокси(2-6С)алкил]амино(2-4С)алкокси означает гидроксиалкиламиноалкоксильную группу, в которой вышеуказанная {гидрокси(2-6С)алкил}аминогруппа присоединена при помощи аминогруппы к вышеуказанной алкоксильной группе, содержащей 2-4 атома углерода.

5- или 6-членный гетероциклил означает вышеуказанный гетероциклил с кольцевой структурой из 5 или 6 атомов.

(ди)[(1-6С)алкил]амино(1-4С)алкил означает диалкиламиногруппу, в которой алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, имеют вышеуказанные значения и присоединены при помощи аминогруппы к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей вышеуказанные значения.

Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Фтор является более предпочтительным.

Термин ”гетероарил” в использованном здесь значении означает гетероциклические и полигетероциклические ароматические части, содержащие 5-14 атомов в кольце, из которых 1-5 атомов являются гетероатомами. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры типичных гетероарильных колец включают 5-членные моноциклические кольцевые группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и тому подобные; 6-членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и тому подобные; и полициклические гетероциклические кольцевые группы, такие как бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобные. Предпочтительные гетероарильные кольца включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил.

Гетероарильные группы далее включают группу, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими гетероароматическими или гетеронеароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, индол и пиридо[3,4-d]пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиримидил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-c]пиримидил, пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазинил, пиразоло[1,5-c]пиримидил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиримидил, пиразоло[1,5-b][1,2,4]триазин, хинолил, изохинолил, хиноксалил, имидазотриазинил, тиено[2,3-b]пиррол, пирроло[2,3-d]пиримидил, триазолопиримидил, пиридопиранил. Предпочтительными являются бициклические гетероароматические кольцевые системы с 6-9 атомами углерода и 1-3 гетероатомами, независимо выбираемыми из N, S или О, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, при этом радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Более предпочтительными являются бициклические гетероароматические кольцевые системы с 6-8 атомами углерода и 1 или 2 гетероатомами, независимо выбираемыми из N или S. Наиболее предпочтительными кольцевыми системами являются индол и тиено[2,3-b]пиррол. Термин ”гетероарил” также означает необязательно замещенные кольца. Термин ”гетероарил” может быть использован взаимозаменяемо с термином ”гетероарильное кольцо” или с термином ”гетероароматический”.

Гидрокси(1-4С)алкил означает гидроксиалкильную группу, в которой вышеуказанная алкильная группа имеет 1-4 атома углерода.

Гидрокси(1-6С)алкокси означает гидроксиалкоксильную группу, в которой вышеуказанная алкоксильная группа имеет 1-6 атомов углерода.

R621-(2-4C)алкокси означает вышеуказанную алкоксильную группу, содержащую 2-4 атома углерода и замещенную группой R621.

R732карбонил означает группу R732, присоединенную при помощи карбонильной группы, в кот