Адгезивный состав, содержащий селегилин

Адгезивный состав, содержащий селегилин

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к адгезивному составу, включающему (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин (далее называемый «несвязанная форма селегилина») и/или фармацевтически приемлемую соль (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламина (далее называемую «соль селегилина», и как эта соль, так и вышеупомянутая «несвязанная форма селегилина» называются обобщенно «селегилин»).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лекарственное средство с антипаркинсонической активностью, селегилин, известно как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), и также известно, что существуют различные подтипы МАО, т.е. тип А (МАО-А), и тип В (МАО-В), и селегилин представляет собой селективный ингибитор МАО-В. С другой стороны, известно, что селегилин также ингибирует МАО-А, когда его вводят перорально в большом количестве, и проявляет антидепрессивное действие. Однако, поскольку в пищеварительных органах присутствует большое количество МАО-А, то когда МАО-А ингибируется пероральным введением селегилина, есть возможность проявления внезапной гипертензии. Соответственно этому, существовала потребность в лекарственной форме для введения селегилина таким образом, чтобы сократить возможность переноса лекарственного средства в пищеварительные органы.

В этом отношении, поскольку адгезивный состав может избегать абсорбции лекарственного средства в пищеварительных органах и его пресистемный метаболизм происходит в печени, считается, что адгезивный состав пригоден в качестве лекарственной формы в случае введения селегилина в большой дозе. Однако существует проблема, касающаяся стабильности селегилина в составе.

В дополнение, известен ряд соединений в качестве стабилизатора для повышения стабильности лекарственного средства для чрескожной абсорбции в адгезивном составе. Например, JP-A-11-79979 раскрывает тот факт, что окрашивание адгезивного состава может быть подавлено, когда в слое самоклеящегося материала, содержащего акриловый сополимер, содержатся 2-меркаптобензимидазол и/или пропилгаллат, и лекарственное средство, пригодное для чрескожной абсорбции. Однако в этой публикации нет сведений или предположений о селегилине и его стабильности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача изобретения состоит в представлении адгезивного состава, содержащего селегилин (далее называемого «содержащий селегилин адгезивный состав»), в котором стабильность селегилина является высокой, и подавляется степень образования загрязняющих примесей.

С целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения провели углубленные исследования стабилизирующих эффектов различных веществ и в результате нашли, что, при возможности содержания специального стабилизатора в слое самоклеящегося материала адгезивного состава, который содержит селегилин, может быть создан содержащий селегилин адгезивный состав, который образует очень малое количество остаточных продуктов разложения, обусловленных селегилином, в слое самоклеящегося материала, и является стабильным даже после долговременного хранения, тем самым имея результатом выполнение изобретения.

А именно, настоящее изобретение характеризуется следующими признаками.

1. Адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал и один или два или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, сульфита натрия, бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола.

2. Адгезивный состав по п.1, в котором стабилизатор представляет собой 2-меркаптобензимидазол.

3. Адгезивный состав по п.1 или 2, в котором (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемая соль растворены в слое самоклеящегося материала.

4. Адгезивный состав по любому из пп.1-3, в котором фармацевтически приемлемая соль (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламина представляет собой гидрохлорид.

5. Адгезивный состав по любому из пп.1-4, в котором слой самоклеящегося материала дополнительно включает хлорид металла.

6. Адгезивный состав по любому из пп.1-5, в котором самоклеящийся материал представляет собой акриловый самоклеящийся материал.

7. Адгезивный состав по любому из пп.1-6, в котором слой самоклеящегося материала представляет собой слой сшитого самоклеящегося материала.

8. Адгезивный состав по пп.7, в котором слой сшитого самоклеящегося материала был подвергнут сшиванию с помощью хелатного соединения металла.

9. Адгезивный состав по любому из пп.1-8, в котором слой самоклеящегося материала дополнительно включает жидкий пластификатор.

Согласно изобретению может быть представлен адгезивный состав, который обеспечивает высокую стабильность селегилина и проявляет уменьшенное количество образующихся загрязняющих примесей даже после долговременного хранения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующим изобретение описано подробно.

Адгезивный состав согласно изобретению предназначен для осуществления чрескожной абсорбции селегилина, содержит селегилин в своем слое самоклеящегося материала и может быть использован в качестве лекарственного средства с антипаркинсонической активностью и в качестве антидепрессанта. В дополнение, в качестве других вариантов его применения, могут быть упомянуты средство против болезни Альцгеймера, антиэпилептическое средство, предупреждение морской болезни, лечение шизофрении, поддержание и защита функционирования нервных клеток, улучшение ацетилхолиновой нейромедиаторной системы, лечение глаукомы, предупреждение физиологического старения, лечение связанного с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV) расстройства когнитивной функции, лечение ADHD (синдрома дефицита внимания и гиперактивности) и т.п.

Селегилин как активный ингредиент адгезивного состава согласно изобретению может содержаться в слое самоклеящегося материала в растворенном состоянии, диспергированном состоянии и/или кристаллическом состоянии.

Когда селегилин содержится в кристаллическом состоянии в слое самоклеящегося материала традиционных адгезивных составов, его распределение в слое самоклеящегося материала варьирует в зависимости от кристаллической формы, и тем самым также варьирует скорость его высвобождения из слоя самоклеящегося материала, так что очень важным становится контроль кристаллической формы. Однако лекарственное средство, проявляющее полиморфизм, легко изменяется на иной тип кристаллической формы под влиянием внешних факторов (теплоты, удара, влажности, давления и т.п.). Соответственно этому, существует возможность того, что обеспечение контроля кристаллической формы станет затруднительным.

Когда селегилин содержится в диспергированном состоянии в слое самоклеящегося материала традиционных адгезивных составов, растворение части селегилина в слое самоклеящегося материала может ускоряться вследствие нагревания в стадии высушивания и т.п. в ходе производственного процесса, приводя к кристаллизации из него. Соответственно этому, подобно ситуации с кристаллическим состоянием, есть возможность того, что станет необходимым обеспечение контроля кристаллической формы.

Когда селегилин содержится в растворенном состоянии в слое самоклеящегося материала традиционных адгезивных составов, вышеупомянутого изменения скорости высвобождения не происходит. Однако растворенное состояние является в определенной степени склонным к тому, чтобы подвергаться влияниям изменений окружающей среды, таких как теплота, химическая реакция и т.п., так что существует возможность того, что в результате проявляется тенденция к образованию загрязняющих примесей. Как описано позже, в адгезивном составе согласно изобретению степень образования таких загрязняющих примесей может быть сокращена. Соответственно этому, адгезивный состав согласно изобретению является в особенности преимущественным в случае варианта исполнения, в котором селегилин содержится в слое самоклеящегося материала в растворенном состоянии.

В качестве фармацевтически приемлемой соли селегилина, например, может быть упомянута соль неорганической кислоты, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, сульфат и т.п., и соль органической кислоты, такая как ацетат, оксалат, малеинат, фумарат, тартрат, сукцинат и т.п. Из этих солей предпочтителен гидрохлорид (далее называемый также как «гидрохлорид селегилина») из тех соображений, что при нейтрализации основным соединением, таким как гидроксид металла и т.п., может образовываться хлорид металла, такой как хлорид натрия и т.п., который подавляет снижение когезивной прочности и когезионное разрушение слоя самоклеящегося материала и тем самым способствует стабилизации состава.

Содержание селегилина в слое самоклеящегося материала варьирует в пределах диапазона от 0,5 мас.% до 30 мас.%, предпочтительно от 1 мас.% до 30 мас.%, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда его содержание является меньшим, чем 0,5 мас.%, есть возможность того, что желательное терапевтическое и профилактическое действие нельзя будет получить, тогда как если оно составляет более 30 мас.%, существует возможность того, что будет выраженным побочный эффект вследствие высокой концентрации селегилина.

В качестве подложки, используемой в изобретении, хотя нет конкретного ограничения, желателен материал, в котором уровни содержания жидкого пластификатора и селегилина не снижаются вследствие их потери с оборотной стороны, обусловленной подложкой, а именно, материал, проявляющий непроницаемость для этих компонентов. В порядке иллюстрации, может быть упомянута пленка, изготовленная из сложного полиэфира, такого как полиэтилентерефталат, найлона, поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена, этилен-винилацетатного сополимера, политетрафторэтилена, иономерной смолы и т.п., металлическая фольга или многослойная пленка из них и т.п. В дополнение, для улучшения адгезивности (характеристики сцепления) со слоем самоклеящегося материала, можно изготавливать подложку из многослойной пленки, составленной из непористой пленки, сделанной из вышеупомянутого материала, и пористой пленки, и формировать слой самоклеящегося материала на стороне пористой пленки.

Вышеупомянутая пористая пленка не является в особенности ограниченной в такой мере, насколько остаются надлежащими характеристики сцепления слоя самоклеящегося материала, и, например, может быть упомянута бумага, текстильная ткань, нетканый материал, механически обработанный перфорированием лист и т.п., из которых в особенности предпочтительны бумага, текстильная ткань или нетканый материал. Когда рассматривают возможность улучшения характеристик сцепления и гибкости адгезивного состава, толщина такой пористой пленки в основном варьирует от около 10 мкм до около 500 мкм, и в случае тонкого адгезивного состава, такого как состав типа пластыря или типа самоклеящейся ленты, она в основном составляет от около 10 мкм до около 200 мкм. В дополнение, в случае текстильной ткани и нетканого материала, желательно подбирать их плотность плетения на уровне от 5 г/м² до 30 г/м² из соображений повышения прочности сцепления.

Слой самоклеящегося материала согласно изобретению формируют по меньшей мере на одной стороне подложки. В качестве самоклеящегося материала, содержащегося в слое самоклеящегося материала согласно изобретению, могут быть упомянуты акриловый самоклеящийся материал, самоклеящийся материал на основе каучука, самоклеящийся материал на основе силикона, самоклеящийся материал на основе винилового сложного эфира и т.п. В качестве адгезивного состава в особенности желателен акриловый самоклеящийся материал, содержащий акриловый полимер, с позиции способности прилипать к коже.

В общем, акриловый самоклеящийся материал согласно изобретению представляет собой полимер, который включает по меньшей мере алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты (также называемый как алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты или алкил(мет)акрилат) в качестве мономерного компонента, предпочтительно сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты с другим мономером, который способен к сополимеризации с алкиловым сложным эфиром (мет)акриловой кислоты (далее называемый просто как «другой мономер»), в котором основным компонентом является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты.

В качестве алкильной группы в алкиловом сложном эфире (мет)акриловой кислоты, с позиции способности прилипать к коже человека, предпочтительна группа с числом атомов углерода 4 или более, в особенности с числом атомов углерода от 4 до 13, и это может быть линейная цепь или разветвленная цепь. В качестве иллюстрации, может быть упомянут бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, н-октил, изооктил, втор-октил, трет-октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.п., из которых предпочтителен 2-этилгексил. Алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты может быть использован как единичное соединение или в виде комбинации из двух или более производных.

Что касается другого мономера, то примеры его включают мономеры, содержащие карбоксильные группы, такие как (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, малеиновый ангидрид и т.п.; мономеры, содержащие сульфоксильные группы, такие как стиролсульфонат, аллилсульфонат, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфонат, акриламидометилсульфонат и т.п.; мономеры, содержащие гидроксильные группы, такие как гидроксиэтил(мет)акрилат, гидроксипропил(мет)акрилат; производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, гидроксиэтил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и т.п.; аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как аминоэтил(мет)акрилат, диметиламиноэтил(мет)акрилат, трет-бутиламиноэтил(мет)акрилат и т.п.; алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат, тетрагидрофурфурил(мет)акрилат и т.п.; алкоксиалкиленгликолевые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилат и т.п.; (мет)акрилонитрил; соединения, имеющие винильную группу, такие как винилацетат, винилпропионат, N-винил-2-пирролидон, метилвинилпирролидон, винилпиридин, винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилморфолин и т.п., и таковые могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более соединений. Мономеры, содержащие карбоксильные группы (предпочтительно акриловая кислота), мономеры, содержащие гидроксильные группы (предпочтительно 2-гидроксиэтилакрилат), производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу (предпочтительно гидроксиэтил(мет)акриламид), N-винил-2-пирролидон, винилацетат и т.п., являются в особенности желательными с позиции характеристик сцепления самоклеящегося материала.

Соотношение участвующих в сополимеризации алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты и другого мономера не является в особенности ограниченным и произвольно выбирается в соответствии с характеристиками молекулярной массы получаемого сополимера, такой как среднемассовая молекулярная масса и т.п. В особенности предпочтителен сополимер, полученный смешением алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты и другого мономера в массовом отношении алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты/другой мономер = в основном от 50 до 97/от 50 до 3, предпочтительно от 65 до 95/от 35 до 5, с последующей сополимеризацией.

В качестве желательного сополимера, например, может быть упомянут сополимер 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; сополимер 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата; сополимер 2-этилгексилакрилата и акриловой кислоты и т.п. С точки зрения характеристик сцепления сополимера как самоклеящегося материала, более предпочтительным является сополимер 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; и в особенности предпочтителен сополимер, полученный смешением 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты в массовом отношении 2-этилгексилакрилат/N-винил-2-пирролидон/акриловая кислота = от 50 до 90/от 10 до 30/от 0 до 5, с последующей сополимеризацией.

Содержание самоклеящегося материала в слое самоклеящегося материала варьирует в пределах диапазона от 20 мас.% до 90 мас.%, предпочтительно от 30 мас.% до 90 мас.%, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда его содержание является меньшим, чем 20 мас.%, есть возможность того, что станет затруднительным поддерживать прочность сцепления адгезивного состава с кожей.

Адгезивный состав согласно изобретению в своем слое самоклеящегося материала содержит стабилизатор. Благодаря содержанию стабилизатора может быть эффективно снижено количество загрязняющих примесей, образующихся в слое самоклеящегося материала. В качестве такого стабилизатора, например, могут быть упомянуты по меньшей мере одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, сульфита натрия, бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола. Из них желателен 2-меркаптобензимидазол, поскольку может быть эффективно снижена степень образования загрязняющих примесей.

Содержание стабилизатора в слое самоклеящегося материала варьирует в пределах диапазона в основном от 0,01 мас.% до 5,0 мас.%, предпочтительно от 0,02 мас.% до 2,0 мас.%, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда содержание его является меньшим, чем 0,01 мас.%, действие стабилизатора может быть невыраженным, тогда как если оно превышает 5,0 мас.%, может происходить раздражение кожи под действием стабилизатора.

В слое самоклеящегося материала адгезивного состава согласно изобретению может содержаться жидкий пластификатор. Когда в слое самоклеящегося материала содержится жидкий пластификатор, слой самоклеящегося материала размягчается, и тем самым может быть сокращено раздражение кожи во время ношения и/или в момент отслоения. В отношении такого жидкого пластификатора нет особенного ограничения в такой мере, насколько сама субстанция является жидкой при температуре 25°С, проявляет пластифицирующее действие и совместима с полимерным адгезивом, составляющим вышеупомянутый самоклеящийся материал, и желательна субстанция, которая может улучшать характеристики чрескожной абсорбции и стабильности при хранении селегилина. В дополнение, жидкий пластификатор также может быть примешан с целью дополнительного повышения растворимости и т.п. селегилина в самоклеящемся материале.

Что касается такого жидкого пластификатора, то может быть упомянут сложный эфир алифатической кислоты, содержащий высшую алифатическую кислоту, имеющую от 12 до 16 атомов углерода, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода (далее также называемый «сложный С_12-16/С_1-4-эфир алифатической кислоты»); алифатическая кислота, имеющая 8 или 9 атомов углерода, такая как каприловая кислота (октановая кислота, С₈), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С₉) и т.п.; сложный эфир глицерина с алифатической кислотой, имеющей цепь умеренной длины; гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, полипропиленгликоль и т.п.; масла и жиры, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органический растворитель, такой как этилацетат, этиловый спирт, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт, лауриновая кислота, олеиновая кислота, N-метил-2-пирролидон и т.п.; жидкое поверхностно-активное вещество; углеводороды, такие как жидкий парафин; общеизвестный пластификатор, такой как сложный эфир фталевой кислоты и т.п.; а также этоксилированный стеариловый спирт, изотридецилмиристат, этилолеат, сложный диэфир адипиновой кислоты, сложный диэфир себациновой кислоты, октилпальмитат, глицерин и т.п. Эти жидкие пластификаторы могут быть использованы как одно соединение по отдельности или в виде комбинации двух или более индивидуальных соединений.

В вышеупомянутом сложном С_12-16/С_1-4-эфире алифатической кислоты высшая алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, включает насыщенные и ненасыщенные алифатические кислоты, но желательна насыщенная алифатическая кислота, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть с линейной или разветвленной цепью. В качестве подходящих примеров высшей алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода, могут быть упомянуты лауриновая кислота (С₁₂), миристиновая кислота (С₁₄) и пальмитиновая кислота (С₁₆), и в качестве пригодных примеров низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, могут быть упомянуты изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт, пропиловый спирт и т.п. В качестве подходящих иллюстративных примеров сложного эфира алифатической кислоты могут быть упомянуты изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат.

В качестве сложного эфира глицерина с алифатической кислотой, имеющей цепь с умеренной длиной (сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином), желателен сложный эфир глицерина с алифатической кислотой, имеющей от 8 до 12 атомов углерода, и он может представлять собой любое производное из моноглицерида, диглицерида и триглицерида. Алифатическая кислота, имеющая от 8 до 12 атомов углерода, включает насыщенные и ненасыщенные алифатические кислоты, но желательна насыщенная алифатическая кислота, и, к примеру, могут быть упомянуты каприловая кислота (октановая кислота, С₈), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С₉), каприновая кислота (декановая кислота, С₁₀) и т.п. В качестве в особенности желательных сложных эфиров глицерина со среднецепочечными алифатическими кислотами могут быть упомянуты диглицерид среднецепочечных алифатических кислот, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот и т.п., из которых наиболее предпочтителен триглицерид среднецепочечных алифатических кислот.

В качестве триглицерида среднецепочечных алифатических кислот предпочтителен триглицерид, в котором по меньшей мере одна из трех алифатических кислот, связанных с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой среднецепочечную алифатическую кислоту (число атомов углерода в ней составляет от 8 до 12), более предпочтительным является триглицерид, в котором по меньшей мере две из трех алифатических кислот, связанных с глицерином сложноэфирной связью, представляют собой среднецепочечные алифатические кислоты (число атомов углерода в них составляет от 8 до 12), и наиболее предпочтителен триглицерид, в котором все три алифатические кислоты, связанные с глицерином сложноэфирной связью, представляют собой среднецепочечные алифатические кислоты (число атомов углерода в них составляет от 8 до 12).

Кроме того, в триглицериде среднецепочечных алифатических кислот может быть использован триглицерид, в котором фрагменты среднецепочечных алифатических кислот (в которых число атомов углерода составляет от 8 до 12), которые соединены с глицерином сложноэфирными связями, представлены только однотипным фрагментом (например, триглицерид каприловой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота, связанная с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой только каприловую кислоту, триглицерид каприновой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота, связанная с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой только каприновую кислоту и т.п.), или может быть применен триглицерид, в котором фрагменты среднецепочечных алифатических кислот (в которых число атомов углерода составляет от 8 до 12), которые соединены с глицерином сложноэфирными связями, представлены двумя или более разными фрагментами (например, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты, в котором среднецепочечные алифатические кислоты, которые связаны с глицерином сложноэфирными связями, представляют собой каприловую кислоту и каприновую кислоту, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты/лауриновой кислоты, в котором среднецепочечные алифатические кислоты, которые связаны с глицерином сложноэфирными связями, представляют собой каприловую кислоту, каприновую кислоту и лауриновую кислоту и т.п.). Что касается триглицерида среднецепочечных алифатических кислот согласно изобретению, то может быть использован один тип триглицерида среднецепочечных алифатических кислот по отдельности, или может быть применена смесь из двух или более типов триглицеридов среднецепочечных алифатических кислот.

В дополнение, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот может представлять собой экстракт из природного материала или синтезированный продукт. Кроме того, может быть также применен имеющийся в продаже на рынке продукт, и, к примеру, могут быть упомянуты “COCONARD”, производимый Kao Corp., “Crodamol GTCC”, производимый Croda Inc., “PANACET 810S”, производимый NOF CORPORATION и т.п.

В качестве диглицерида среднецепочечных алифатических кислот (в котором число атомов углерода составляет от 8 до 12), например, может быть упомянут диглицерид каприловой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота представляет собой только каприловую кислоту. Диглицерид среднецепочечных алифатических кислот может представлять собой экстракт из природного материала или синтезированный продукт. В дополнение, может быть также применен продукт промышленного производства.

В качестве сложного диэфира адипиновой кислоты предпочтителен сложный диэфир, в котором число атомов углерода в спиртовом остатке, который связан с адипиновой кислотой сложноэфирной связью, составляет от 1 до 5, и, например, могут быть упомянуты диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, дибутиладипат и т.п., из которых в особенности предпочтительным является диизопропиладипат.

В качестве сложного диэфира себациновой кислоты предпочтителен сложный диэфир, в котором число атомов углерода в спиртовом остатке, который связан с себациновой кислотой сложноэфирной связью, составляет от 1 до 4, и, например, могут быть упомянуты диметилсебацинат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат и т.п., из которых в особенности предпочтительным является диизопропилсебацинат.

Согласно изобретению, из соображений совместимости с самоклеящимся материалом (в особенности акриловым самоклеящимся материалом), стабильности селегилина при хранении и т.п., жидкий пластификатор предпочтительно представляет собой сложный С_12-16/С_1-4-эфир алифатической кислоты, алифатическую кислоту, имеющую 8 или 9 атомов углерода, сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином или сложный диэфир адипиновой кислоты, более предпочтительно сложный С_12-16/С_1-4-эфир алифатической кислоты, сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином или сложный диэфир адипиновой кислоты, в особенности предпочтительно изопропилмиристат, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот (например, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты) или диизопропиладипат.

Содержание жидкого пластификатора, когда слой самоклеящегося материала содержит жидкий пластификатор, варьирует в пределах диапазона, например, от 2 мас.% до 60 мас.%, предпочтительно от 20 мас.% до 50 мас.%, более предпочтительно от 30 мас.% до 50 мас.%, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда содержание его составляет менее 2 мас.%, может возникать ситуация, в которой раздражение кожи не может быть уменьшено вследствие недостаточного пластифицирования слоя самоклеящегося материала. Напротив, когда оно превышает 60 мас.%, может возникать ситуация, в которой жидкий пластификатор не может удерживаться в самоклеящемся материале даже когезионными силами, существующими в самоклеящемся материале, и может быть случай, в котором прочность сцепления становится плохой вследствие выпотевания жидкого пластификатора на поверхность слоя самоклеящегося материала. В дополнение, путем сшивания слоя самоклеящегося материала, содержащего 20 мас.% или более жидкого пластификатора, становится возможным создание адгезивного состава, который имеет мягкость и вызывает низкое раздражение кожи во время отслоения.

В дополнение, в адгезивном составе согласно изобретению в слое самоклеящегося материала может содержаться сшивающий реагент, чтобы подвергать слой самоклеящегося материала сшивающей обработке. В качестве такого сшивающего реагента может быть упомянуто, например, органическое соединение металла, алкоголят металла, хелатное соединение металла и т.п. В качестве иллюстрации, примеры органического соединения металла включают цирконий, аланинат цинка, ацетат цинка, глицинат аммония-цинка и т.п. Примеры алкоголята металла включают тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, втор-бутилат алюминия и т.п. Примеры хелатного соединения металла включают диизопропокси-бис(ацетилацетонат) титана, титановое производное тетраоктиленгликоля, изопропилат алюминия, диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия, трис(ацетилацетонат) алюминия и т.п. В этом отношении преимущественно используемым сшивающим реагентом является хелатное соединение металла. В частности, более предпочтительным является диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия. Вышеупомянутые сшивающие реагенты могут быть использованы в сшивающей обработке по отдельности или в виде комбинации двух или более типов соединений.

Смесевое отношение сшивающего реагента в случае проведения сшивающей обработки слоя самоклеящегося материала варьирует в зависимости от типов сшивающего реагента и самоклеящегося материала, но в основном оно составляет от 0,05 мас.% до 0,6 мас.%, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала.

В дополнение, с позиции ингибирования влияния молочной кислоты в потовых выделениях, в слое самоклеящегося материала адгезивного состава согласно изобретению может содержаться хлорид металла. В качестве такого хлорида металла могут быть упомянуты, в основном из соображений безопасности, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова, хлорид трехвалентного железа и т.п. хлориды металлов. В особенности предпочтителен хлорид натрия и хлорид кальция, и более предпочтителен хлорид натрия. Любой из них может быть использован по отдельности, или же два или более из них могут быть применены в комбинации.

Хлорид металла согласно изобретению может представлять собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида селегилина основным соединением. В порядке иллюстрации, в случае применения гидрохлорида селегилина в качестве соли селегилина хлорид металла образовывался при нейтрализации гидрохлорида селегилина, когда производили его смешение и перемешивание вместе с основным соединением в растворителе. В результате этой нейтрализации содержащая лекарственное средство жидкость, которая содержит хлорид металла, может быть получена без добавления хлорида металла. В дополнение, после формирования хлорида металла смешением и перемешиванием гидрохлорида селегилина вместе с основным соединением в растворителе, к полученной таким образом жидкости, содержащей лекарственный препарат, может быть дополнительно добавлен хлорид металла. В качестве такого основного соединения желателен гидроксид металла, и в качестве гидроксида металла, например, могут быть упомянуты гидроксид натрия, гидроксид алюминия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., из которых желателен гидроксид натрия.

Количество хлорида металла в смеси в основном варьирует от 0,1 мас.ч. до 20 мас.ч., предпочтительно от 1 мас.ч. до 10 мас.ч., в расчете на 100 мас.ч. полимерного самоклеящегося материала, составляющего вышеупомянутый самоклеящийся материал. Когда это количество в смеси составляет менее 0,1 мас.ч., может быть ситуация, в которой эффект ингибирования влияния молочной кислоты в потовых выделениях становится недостаточным, тогда как если оно превышает 20 мас.ч., может быть случай, в котором этим обусловливается ухудшение внешнего вида вследствие его неспособности равномерно диспергироваться в полимерном самоклеящемся материале, хотя эффект ингибирования проявляется.

С позиции сцепления с поверхностью кожи и отслоения от нее, толщина слоя самоклеящегося материала в основном варьирует от 10 мкм до 300 мкм, предпочтительно от 50 мкм до 200 мкм.

При необходимости слой самоклеящегося материала может быть смешан с добавочными агентами, такими как антиоксидант, разнообразные пигменты, разнообразные наполнители, средства для солюбилизации лекарственного препарата, ингибитор растворения лекарственного препарата и т.п.

С позиции адгезии к коже, слой самоклеящегося материала предпочтительно представляет собой слой гидрофобного самоклеящегося материала и более предпочтительно - слой негидрофильного самоклеящегося материала. Термин «слой негидрофильного самоклеящегося материала», как использовано в настоящем изобретении, не всегда ограничен таковыми, полностью свободными от влаги, но сюда входят содержащие небольшое количество влаги, обусловленной влажностью воздуха, кожи и т.п. Термин «небольшое количество влаги», используемый в настоящем описании, представляет содержание влаги в слоистом продукте, состоящем из подложки и слоя самоклеящегося материала, которое предпочтительно составляет 5 мас.% или менее, более предпочтительно 2 мас.% или менее, наиболее предпочтительно 1 мас.% или менее. В этом случае содержание влаги в слоистом продукте из подложки и слоя самоклеящегося материала означает массовое отношение воды, содержащейся в слоистом продукте из подложки и слоя самоклеящегося материала, после отделения покровной защитной пленки, если таковая присутствует (т.е. процентную долю воды в расчете на общую массу слоистого продукта из подложки и слоя самоклеящегося материала), которую измеряют методом кулонометрического титрования по Карлу Фишеру, и иллюстративно представляет собой следующее. Т.е. в условиях окружающей среды, контролируемых при температуре 23±2°С и относительной влажности 40±5% RH, готовят испытательный образец выштамповыванием образца, имеющего покровную защитную пленку, если таковая присутствует, с предварительно заданным размером. Затем, после отслоения покровной защитной пленки, если таковая присутствует, полученный испытательный образец помещают в испаритель влаги. Испытательный образец нагревают в испарителе влаги при температуре 140°С, затем образовавшуюся влагу вводят в титровальную колбу с использованием азота в качестве газа-носителя, и содержание влаги (мас.%) в образце измеряют методом кулонометрического титрования по Карлу Фишеру.

Способ получения адгезивного состава согласно изобретению не является в особенности ограниченным, но, к примеру, он может быть приготовлен следующим способом.

Сначала готовят содержащий лекарственное средство раствор смешением и перемешиванием несвязанной формы селегилина и/или соли селегилина с хлоридом металла, диспергированным в растворителе, таком как этанол. В этом случае, когда в качестве соли селегилина используют гидрохлорид селегилина, хлорид металла может быть образован нейтрализацией гидрохлорида селегилина путем смешения и перемешивания его вместе с вышеупомянутым гидроксидом металла и т.п. в растворителе. Кроме того, после образования хлорида металла смешением и перемешиванием гидрохлорида селегилина вместе с гидроксидом металла в растворителе, хлорид металла может быть дополнительно добавлен к полученной таки