Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы

Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Триазолопиридиновые соединения формулы I, которые являются ингибиторами Janus киназ, например, JAK2 киназы, а также композиции, содержащие эти соединения, и способы применения, включая, но не ограничиваясь этим, in vitro, in situ и in vivo диагностику или лечение клеток млекопитающих.

Предпосылки изобретения

Миелопролиферативные расстройства (MPD) зарождаются в гематопоэтических стволовых клетках, и их изначальным проявлением является повышенное количество преимущественно нормальных клеток миелоидного происхождения. Можно сделать первичное разграничение между Philadelphia-хромосома-положительными (Ph+) и Philadelphia-хромосома-отрицательными (Ph-). Ph+ MPD приводит к хроническому миелогенному лейкозу и стимулируется bcr-abl гибридным белком, который стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток. Ph-MPD можно далее подразделить на три разные расстройства по соответствующим различиям, такие как истинная полицитемия (PV), идиопатическая тромбоцитемия (ET) и идиопатический миелофиброз (IMF). Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951). Пациенты с PV страдают от повышенного количества эритроцитов, тогда как пациенты с ET имеют повышенные уровни циркуляции тромбоцитов. Если их не лечить, оба этих заболевания могут привести к угрожающим жизни тромботическим явлениям. У пациентов с IMF имеет место фиброз костного мозга с последующим смещением гематопоэза в селезенку и печень. Это сначала приводит к спленомегалии, за которой следует анемия на поздних стадиях этого заболевания по мере того, как гематопоэз становится непродуктивным. Эти пациенты имеют плохой прогноз, хотя в определенных условиях возможно такое лечение, как аллогенный трансплантат костного мозга. Не существует какого-либо известного лечения Ph-MPD заболеваний.

Активирующая мутация тирозиновой киназы JAK2 связана с PV, ET, IMF и другими заболеваниями. Практически все пациенты с PV и около 50% пациентов с ET и IMF имеют такую мутацию. Morgan, K.J. и Gilliland, D. G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008). Эта мутация представляет собой замену валина фенилаланином в положении 617 в зрелом человеческом JAK2 белке (V617F). Дополнительные мутации в JAK2, в основном обнаруженные в экзоне 12 и называемые экзон 12 мутациями, также обладают активирующим эффектом и могут привести к MPD. Кроме того, T875N мутацию связывали с мегакариобластным лейкозом. Наконец, JAK2 гибридные белки были идентифицированы при острых лейкозах.

Функцией V617F мутации является активирование JAK2, что приводит к MPD. В немутированной форме, JAK2 является связанной с цитокиновыми рецепторами (т.е. EPO-R, TPO-R и другими) и становится активированной, только если сам рецептор активируется в результате стимуляции родственным цитокиновым лигандом. Гематопоэз в целом затем регулируется через присутствие лигандов. Например, цитокин эритропоэтин (EPO) стимулирует гематопоэтические клетки-предшественники, давая начало эритроцитам. Мутация, которая разобщает связь между JAK2 активацией и EPO, поэтому приводит к повышенным уровням эритроцитов. Аналогично этому, тромбопоэтин (TPO) регулирует рост тромбоцитов путем связывания с TPO-R, который, в свою очередь, также осуществляет передачу сигнала через JAK2. Таким образом, повышенные уровни тромбоцитов также могут быть результатом аберрантной активации JAK2.

Существует необходимость в соединениях, которые ингибируют JAK2, что могло бы быть благоприятным для пациентов с JAK2-стимулируемыми миелопролиферативными расстройствами, а также другими заболеваниями, которые являются восприимчивыми к ингибированию JAK2. Такие заболевания включают заболевания, при которых JAK2 активируется в результате мутации или амплификации, а также заболевания, при которых JAK2 активация является частью онкогенного каскада. Различные клеточные линии опухолей и образцы опухолей имеют высокие уровни фосфо-STAT3, который представляет собой ген-мишень JAK2.

JAK1 была изначально идентифицирована в скрининговом анализе для определения новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 является функционально и физически связанной с интерфероном типа I (например, IFNальфа), интерфероном типа II (например, IFNгамма), IL-2 и IL-6 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мыши с JAK1-“нокаутом” умирают перинатально из-за дефектов в передаче сигнала LIF рецептором (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Исследование тканей, полученных от мышей с JAK1-“нокаутом”, показало, что эта киназа играет критическую роль в IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6 путях. Гуманизированное моноклональное антитело, мишенью которого является IL-6 путь (Tocilizumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой формы (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).

JAK3 связывается исключительно гамма общей для цитокиновых рецепторов цепью, которая присутствует в IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 комплексах цитокиновых рецепторов. JAK3 является критической для развития и пролиферации лимфоидных клеток, и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O' Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl): S121-S131). На основании ее роли в регуляции лимфоцитов, JAK3 и JAK3-опосредуемые пути стали мишенью для иммуносупрессивных показаний (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878).

TYK2 связывается с интерфероном типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O' Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). Согласно с этим, первичные клетки, выделенные у человека с дефицитом TYK2, являются дефектными по передаче сигнала интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Полностью человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является p40 субъединица, общая для IL-12 и IL-23 цитокинов (Ustekinumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения бляшковидного псориаза от умеренной до тяжелой формы (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, антитело, направленно действующее на IL-12 и IL-23 пути, прошло клинические испытания для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).

Краткое описание изобретения

Один вариант воплощения включает соединение формулы I:

его энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значение, определенное ниже.

Еще один вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или более киназ Janus, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Еще один вариант воплощения включает набор для лечения заболевания или расстройства, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK. Набор включает первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, и инструкции по применению.

Подробное описание изобретения

Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы при помощи сопровождающих их структур и формул. Хотя изобретение далее описано в связи с перечисленными вариантами воплощения, должно быть понятно, что не предусматривается ограничение изобретения этими вариантами воплощения. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно было бы использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае, когда один или несколько из включенных в заявку литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определение терминов, использование терминов, описанные технологические процедуры или т.п., преимущество отдается настоящей заявке.

Термин “алкил” относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, где алкильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкильный радикал включает от одного до восемнадцати атомов углерода (C₁-C₁₈). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C₀-C₆, C₀-C₅, C₀-C₃, C₁-C₁₂, C₁-C_10, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, или C₁-C₃. Примеры алкильных групп включают C₁-C₈ углеводородные группы, такие как метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил и 1-октил.

Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” ориентации или, альтернативно, “E” и “Z” ориентации. В одном примере, алкенильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах, алкенильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C_10, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил или винил (-CH=CH₂), проп-1-енил (-CH=CHCH₃), проп-2-енил (-CH₂CH=CH₂), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-иен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекса-1,3-диенил.

Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, где алкинильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкинильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах, алкинильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH₃), проп-2-инил (пропаргил, -CH₂C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.

“Циклоалкил” относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, при этом циклоалкильная группа, необязательно, может быть замещена независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, циклоалкильная группа включает от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂). В других примерах, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ или C₅-C₁₀. В других примерах, циклоалкильная группа, в виде моноцикла, представляет собой C₃-C₆ или C₅-C₆. В другом примере, циклоалкильная группа, в виде бицикла, представляет собой C₇-C₁₂. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Примеры структуры бициклических циклоалкилов, содержащих от 7 до 12 кольцевых атомов включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Примеры связанных мостиковой связью бициклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.

“Арил” относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, арильная группа включает 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀). В другом примере, арильная группа представляет собой C₆-C₉. В другом примере, арильная группа представляет собой C₆ арильную группу. Арильные группы могут быть представлены в приведенных в качестве примера структурах как “Ar”. Арил включает бициклическую группу, включающую ароматическое кольцо с конденсированным неароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталинил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные.

“Галоген” относится к F, Cl, Br или I.

“Гетероциклил” относится к насыщенной или частично ненасыщенной (т.е., содержащей одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) циклической группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероциклильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте воплощения, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие от 1 до 9 углеродных кольцевых членов (C₁-C₉). В других примерах, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие C₁-C₅, C₃-C₅ или C₄-C₅. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются этим, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], или [6,6] системы. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает связанные мостиковой связью кольцевые системы, содержащие [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры и содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает спирогруппы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может представлять собой связанную по углероду группу или связанную по гетероатому группу. “Гетероциклил” включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой.

Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, триазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где кольцевой атом замещен оксогруппой (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, том 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.

Термин “гетероарил” относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных кольцевых атомов (C₁-C₉). В других примерах, гетероарильная группа представляет собой C₁-C₅, C₃-C₅ или C₅-C₁₀. В одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Еще в одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают конденсированные кольцевые системы, включающие от 8 до 20 атомов, где, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. “Гетероарил” включает гетероарильные группы, конденсированные с арильной, циклоалкильной или гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является C-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанные по углероду гетероциклилы включают размещение связывания в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. (2-пиридил, 3- пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).

В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанная по азоту гетероциклильная или гетероарильная группа включает размещение связывания в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких OR^a, NR^cR^d, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^a, оксо, галогена, CF₃, NR^cR^d, C₁-C₄ алкила и C(O)(C₁-C₄ алкила), где R^a, R^c и R^d определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких OR^a, NR^cR^d, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из OR^a, оксо, галогена, CF₃, NR^cR^d, C₁-C₄ алкила и C(O)(C₁-C₄ алкил), где R^a, R^c и R^d определены ниже для Формулы I.

В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^a, галогена, CF₃, NR^cR^d и C₁-C₄ алкила, где R^a, R^c и R^d определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из OR^a, галогена, CF₃, NR^cR^d и C₁-C₄ алкила, где R^a, R^c и R^d определены ниже для Формулы I.

В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, (C₀-C₃ алкил)OR^c, оксо, галогена, NR^cR^d и C₄-C₅ гетероциклила, где R^c и R^d определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, (C₀-C₃ алкил)OR^c, оксо, галогена, NR^cR^d и C₄-C₅ гетероциклила, где R^c и R^d определены ниже для Формулы I.

В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH₃ OH, NH₂, C(O)O(C₁-C₆ алкил) и C(O)NH(C₁-C₆ алкил). Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH₃ OH, NH₂, C(O)O(C₁-C₆ алкил) и C(O)NH(C₁-C₆ алкил).

“Лечить” и “лечение” включает как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупредительные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или уменьшение тяжести симптомов состояния заболевания и ремиссию (либо частичную, либо полную), не зависимо от того, являются ли они определяемыми или нет. “Лечение” также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания без лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также тех, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, (например, через генетическую мутацию), или тех, у которых необходимо предотвратить такое состояние или расстройство.

Фраза “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет начало развития одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) опухолевые метастазы; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическими. Для терапии рака, эффективность, например, может быть измерена путем определения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

Термин “биодоступность” относится к системной доступности (т.е. уровням в крови/плазме) определенного количества лекарственного средства, вводимого пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает определение как времени (скорость), так и общего количества (степень) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока из вводимой лекарственной формы.

Термины “рак” и “раковый” относятся к физиологическому состоянию, или описывают такое состояние, у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. “Опухоль” включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, не-мелкоклеточный рак легкого (“NSCLC”), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

“Химиотерапевтическое средство” представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA^®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), Трастузумаб (HERCEPTIN^®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN^®, Genentech, Inc.); Ритуксимаб (RITUXAN^®, Genentech, Inc/Biogen Idec, Inc.), Бортезомиб (VELCADE^®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX^®, AstraZeneca), Сутент (SU111248, Pfizer), Летрозол (FEMARA^®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC^®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin^®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE^®, Wyeth), Лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA^®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN^® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; соединения на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, ADRIAMYCIN^® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK^® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлоротриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL^® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N. J.), ABRAXANE^® (без Кремофора), препараты паклитаксела в форме наночастиц, полученные методами инженерии на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE^® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; GEMZAR^® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE^® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Также в определение “химиотерапевтическое средство” включены: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормона на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX^®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON^® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE^® (мегестрол ацетат), AROMASIN^® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR^® (ворозол), FEMARA^® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX^® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибитор киназы липидов; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, RaIf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы VEGF (например, ANGIOZYME^®),и (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN^®, LEUVECTIN^® и VAXID^®; PROLEUKIN^® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; (ix) анти-ангиогенные средства; и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтической активностью в качестве средств, используемых в сочетании с ингибиторами Janus киназ по настоящему изобретению, включают: адалимумаб, этанерсепт, инфликсимаб, алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинезумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, утроксазумаб, устекинумаб, висилизумаб и анти-интерлейкин-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), который представляет собой рекомбинантное, имеющее полную длину исключительно человеческой последовательности IgG₁ λ антитело, генетически модифицированное для распознавания интерлейкин-12 p40 белка.

Термин “пролекарство”, как он используется в настоящей заявке, относится к форме предшественника или производного фармацевтически активного вещества, которая является менее эффективной для пациента или цитотоксичной для опухолевых клеток по сравнению с исходным лекарственным средством и способно ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфат-содержащие пролекарства, тиофосфат-содержащие пролекарства, сульфат-содержащие пролекарства, пептид-содержащие пролекарства, D-аминокислотно-модифицированые пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактам-содержащие пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарс