Соединения и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение а) имеет Формулу I, в которой R1 отсутствует; индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n = 0, тогда X1 обозначает -СН2-; X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -N(H)- и -N(Ra)-, где Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила; Х, X2b и Х, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С(Н); А обозначает член, выбранный из группы (аа), где R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -Rg, где Rg выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; В обозначает член, выбранный из группы соединений (ааа), где R4a отсутствует; L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из С6арилен-С1-6гетероалкилена, C1-6гетероалкилена, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена и -O-, причем гетероалкилен включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S; Е обозначает водород или галоген; или, альтернативно, Е выбран из группы, состоящей из фенила, С5-6гетероарила, причем С5-6гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразола, пиридина и пиразина, С3-7гетероциклоалкила, причем С3-7гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из морфолина, пирролидина, пиперидина и пиперазина, и С3-7циклоалкила, и в случае необходимости с Е может быть сконденсировано 1 кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из 5-членного гетероциклического кольца, включающего 2 гетероатома О, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, включающего 1 или 2 гетероатома N, причем Е и 1 кольцо, в случае необходимости конденсированное с Е, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -ORр, -C(O)ORр, -NRpC(O)ORr, -S(O)2Rr, -Rr, -Rs, =O, -Z1-NRpRq и -Z1-Rs; причем Z1 обозначает C1-6алкилен; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода и C1-6алкила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила; Rs выбран из группы, состоящей из фенила и пиразола, и с Rs может быть конденсировано 1 пиримидиновое кольцо. Или соединение b) выбрано из группы, состоящей из 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-метоксифенил)-N,N-диметилтиазол-4-карбоксамида, 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-фторфенокси)тиазол-4-карбоксамида и N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-6-(6-(метилсульфонилкарбамоил)-5-(3-фенилпропокси)пиридин-2-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида. Изобретение также относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для фармацевтической композиции, имеющей ингибирующую активность в отношении антиапоптотического белка BCl-XL. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы а) или b), или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент. Технический результат изобретения - новые соединения, ингибирующие антиапоптотический белок BCl-XL. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 66 пр.

(аа)

и

(ааа)

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/139479, поданной 19 декабря 2008, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Апоптоз теперь считается существенным биологическим процессом, ответственным за гомеостаз тканей всех живых организмов. В частности, было показано, что у млекопитающих он регулирует раннее эмбриональное развитие. Позднее в течение жизни гибель клеток представляет собой механизм по умолчанию, с помощью которого удаляются потенциально опасные клетки (например, клетки, несущие канцерогенные дефекты). Были раскрыты несколько путей апоптоза, и один из самых важных включает семейство белков Bcl-2, которые являются ключевыми регуляторами митохондриального (также называемого "внутренним") пути апоптоза. См., Danial, N.N. and Korsmeyer, SJ. Cell (2004) 116, 205-219. Для этого семейства белков характерны области структурной гомологии BH1, BH2, BH3 и BH4. Семейство белков Bcl-2 может быть далее классифицировано на три подсемейства в зависимости от того, сколько из областей гомологии содержит каждый белок и от его биологической активности (то есть имеет ли он про- или антиапоптотическую функцию).

Первая подгруппа включает белки, имеющие все 4 домена гомологии, то есть BH1, BH2, BH3 и BH4. Их общий эффект является антиапоптотическим, который призван защитить клетку от начала процесса гибели клетки. Такие белки как, например, Bcl-2, Bcl-w, BCl-XL, MCl-1 и Bfl-1/A1 являются членами этой первой подгруппы. Белки, принадлежащие ко второй подгруппе, содержат три домена гомологии BH1, BH2 и BH3 и имеют проапоптотический эффект. Двумя главными представителями белков этой второй подгруппы являются Bax и Bak. Наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен BH3, и члены этой подгруппы обычно упоминаются как "белки BH3-only." Их биологическое действие на клетку является про-апоптотическим. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, которым семейство белков Bcl-2 регулирует гибель клеток, все еще полностью не известен, и понимание этого механизма является активной областью исследований в научном сообществе. В одной гипотезе регулирования гибели клеток семейством белков Bcl-2, белки BH3-only далее категоризируются либо как белки "активаторы" (например, Bim и Bid), либо как "сенсибилизаторы" (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) в зависимости от их регулирующей функции.

Ключ к гомеостазу ткани достигает тонкого баланса во взаимодействиях среди всех трех подгрупп белков в клетках. В недавних исследованиях была сделана попытка объяснить механизмы, которыми проапоптотические и антиапоптотические подгруппы семейства белков Bcl-2 взаимодействуют так, чтобы позволить клетке перенести программированную клеточную гибель. После получения внутри- или внеклеточных сигналов в клетках происходит посттрансляционная или транскрипционная активация белков BH3-only. Белки BH3-only являются первичными индукторами апоптотического каскада, который включает, в качестве одной стадии, активацию про-апоптотических белков Bax и Bak на митохондриальной мембране в клетках. После активации Bax и/или Bak, которые либо уже заякорены на митохондриальной мембране или мигрируют к этой мембране, Bax и/или Bak олигомеризуются, приводя к повышению проницаемости наружной мембраны митохондрий (MOMP), высвобождению цитохрома C и даунстрим-активации эффекторных каспаз, в конечном счете приводя к апоптозу клетки. Некоторые исследователи выдвигают гипотезу, что некоторые белки BH3-only (например, Puma, Bim, Bid) являются "активаторами", поскольку эти белки непосредственно рекрутируют проапоптотические белки Bax и Bak, чтобы инициировать MOMP, в то время как другие белки BH3-only (например, Bad, Bik и Noxa) являются "сенсибилизаторами" и вызывают олигомеризацию Bax и Bak косвенно, связывая антиапоптотические белки (например, Bcl-2, BCl-XL, Bcl-w, Mcl-1) и вытесняя и "освобождая" белки "активаторы" BH3-only, которые впоследствии связываются с проапоптотическими белками и активизируют их (например, Bax, Bak), вызывая гибель клеток. Другие исследователи предполагают, что антиапоптотические белки рекрутируют и секвестрируют Bax и Bak непосредственно и все белки BH3-only регулируют это взаимодействие, связываясь с антиапоптотическими белками (например, Bcl-2, BCl-XL, Bcl-w, Mcl-1), что приводит к высвобождению Bax и Bak. См., Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя точные взаимодействия, через которые анти- и проапоптотические белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз, остаются предметом обсуждений, существует значительное число научных доказательств, показывающих, что соединения, которые ингибируют связывание белков BH3-only с антиапоптотическими белками семейства Bcl-2, промотируют апоптоз в клетках.

Подвергшиеся дисрегуляции пути апопотоза участвуют в патологии многих существенных заболеваний, таких как нейродегенеративные состояния (апрегулируемый апоптоз), такие как, например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (даунрегулируемый апоптоз), такие как, например, рак, аутоиммунные заболевания и предтромбозные состояния.

В одном аспекте, участие даунрегулируемого апоптоза (и более конкретно семейства белков Bcl-2) в начале злокачественного процесса открыло новый путь нацеливания этого все еще неуловимого заболевания. Исследование показало, например, что антиапоптотические белки, Bcl-2 и BCl-XL, суперэкспрессируются во многих типах раковых клеток. См., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; and Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Эффектом этой дерегуляции является выживание измененных клеток, которые в противном случае подверглись бы апоптозу в нормальных условиях. Копирование этих дефектов, связанных с нерегулируемой пролиферацией, как считается, является исходной точкой злокачественного процесса. Дополнительно, исследование показало, что белки BH3-only могут действовать как супрессоры опухоли, когда они экспрессируются в организме больных животных.

Эти открытия, так же как многочисленные другие, сделали возможным появление новых стратегий в разработке лекарственного средства для нацеливания рака. Если бы малая молекула, которая могла бы миметировать эффект белков BH3-only, была в состоянии поступить в клетку и преодолеть суперэкспрессию антиапоптотического белка, было бы возможно снова запустить апоптотический процесс. Эта стратегия может иметь преимущество в том, что она может облегчить проблему лекарственной резистентности, которая является обычным последствием дерегуляции апоптоза (аномальное выживание).

Исследователи также продемонстрировали, что тромбоциты также содержат необходимые апоптотические механизмы {например, Bax, Bak, BCl-XL, Bcl-2, цитохром c, каспаза-9, каспаза-3 и APAF-1) для осуществления запрограммированной гибели клеток через внутренний путь апоптоза. Хотя продукция тромбоцитов крови представляет собой нормальный физиологический процесс, множество заболеваний вызывается либо усиливается избытком или нежелательной активацией тромбоцитов. Вышесказанное позволяет предположить, что терапевтические средства, способные к ингибированию антиапоптотических белков в тромбоцитах и уменьшению числа тромбоцитов у млекопитающих, могут быть использованы в лечении предтромбозных состояний и заболеваний, которые характеризуются избытком или нежелательной активацией тромбоцитов.

Abbott Laboratories Inc. разработал класс малых молекул, являющихся миметиками белка BH3-only, то есть АВТ-737 и АВТ-263, которые в значительной степени связываются с субпопуляциями антиапоптотических белков Bcl-2, включая Bcl-2, Bcl-w и BCl-XL, но только слабо связываются с Mck-1 и А1 и показывают механизм-основанную цитотоксичность. Эти соединения были проверены в экспериментальном исследовании и продемонстрировали цитотоксическую активность в некоторых моделях ксенотрансплантата в качестве единственных средств, а также усиливали эффекты множества химиотерапевтических средств на других моделях ксенотрансплантата при использовании в комбинации. См., Tse, C. et a Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; и van Delft, M.F. et a Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти исследования in vivo позволяют предположить потенциальную полезность ингибиторов антиапоптотических белков семейства Bcl-2 для лечения заболеваний, которые включают дисрегуляцию пути апоптоза.

Естественные уровни экспрессии членов семейства антиапоптотических белков Bcl-2 варьируют в различных типах клеток. Например, в молодых тромбоцитах, белок BCl-XL высоко экспрессируется и играет важную роль в регуляции клеточной гибели (продолжительность жизни) тромбоцитов. Кроме того, в некоторых типах раковых клеток выживание раковых клеток приписывается дисрегуляции пути апоптоза, вызванному суперэкспрессией одного или более членов семейства антиапоптотических белков Bcl-2. Ввиду важной роли семейства белков Bcl-2 в регуляции апоптоза как в раковых, так и в нормальных (то есть нераковых) клетках, и признанной межклеточной вариабельности типа экспрессии белков семейства Bcl-2, предпочтительно располагать малой молекулой-ингибитором, которая бы селективно нацеливала и предпочтительно связывалась с одним типом или субпопуляцией антиапоптотического белка (белков) Bcl-2, например, антиапоптотическому члену семейства Bcl-2, который суперэкспрессируется при определенном типе рака. Такое селективное соединение также может иметь определенные преимущества в клинических условиях, обеспечивая, например, среди прочего гибкость в выборе режима введения, сниженный токсический эффект нацеливания в нормальных клетках (например, лимфопения наблюдалась у мышей, дефицитных в отношении Bcl-2). См., Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.

Ввиду вышеизложенного, в данной области существует потребность в терапевтических средствах на основе малой молекулы, которая может селективно ингибировать активность одного типа или субпопуляции антиапоптотических белков Bcl-2, например, антиапоптотического белка BCl-XL. Настоящее изобретение отвечает по меньшей мере этой потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению Формулы I

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 является независимо членом, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 гетероалкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила и галогена. В Формуле I индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n=0, тогда, X1 обозначает -CH2-, -C(H)(Ra)- или -C(Ra)2. X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -CH2-,-C(H)(Ra)-, -C(Ra)2, -O-, -N(H)-, -N(Ra)-, -N(C(O)Ra)-, -N(C(O)ORa)-, -N(S(O)2Ra)-, -N(S(O)Ra)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, в котором Ra выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила и галогена. X2a, X2b и X2c, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из C(H), C(R2) и N, причем по меньшей мере один из X2a и X2b обозначает C(H) или C(R2); и причем R2 независимо выбран из группы, состоящей из -ORb, -NRbRc, -SRb, -C(O)ORC, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)Rd, -S(O)2NRbRc, -Rd, галогена, -CN и -NO2. Для заместителя R2, Rb и RC, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, или в случае необходимости Rb и RC, вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла; и Rd выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила. В Формуле I A обозначает член, выбранный из группы, состоящей из:

в которых R3 независимо выбран из группы, состоящей из -NReRf, -ORe, -CN, -NO2, галогена, -C(O)OR6, -C(O)NReRf, -NReC(O)Rf, -NReS(O)2Rg, -NR6S(O) Rg, -S(O)2Rg, S(O)Rg и -Rg. Для группы R3, Re и Rf в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и -(CH2)1-4 фенила, или Re и Rf, или Re и Rg вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, в случае необходимости образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла; и Rg выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила. B обозначает член, выбранный из группы, состоящей из:

в которых Y обозначает N, C(H) или C(R4a); X3 обозначает -N(H), -N(C1-3 алкил), O или S; R4a, в случае его присутствия, независимо выбран из C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, галогена и -CN. R4b, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)ORj, -C(O)NRhRi, -C(O)Ri, -NRhC(O)Ri, -NRhC(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRhC(O)ORj, -C(=NORh)NRhRi -NRhC(=NCN)NRhRi, -NRhS(O)2NRhRi, -S(O)2RJ, -S(O)2NRhRi, -N(Rh)S(O)2Ri, -NRhC(=NRi)NRhRi, -C(=S)NRhRi, -C(=NRh)NRhRi, галогена, -NO2 и -CN, в которых Rh и Ri в каждом случае, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и -(CH2)1-4 фенила, или Rh и Ri, или Rh и Rj, вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, в случае необходимости образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла. Rj выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила, фенила и -(CH2)1-4 фенила; или, альтернативно, R4 выбран из группы, состоящей из

в которых Rk выбран из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила и C1-6 галогеналкила. В Формуле I L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из C6-10 арилен-C1-6 гетероалкилена, C5-9 гетероарилен-C1-6 гетероалкилена, C1-6 гетероалкилена, C1-6 алкилена, C1-6 галогеналкилена, C2-6 алкенилена, C2-6 алкинилена, -NH-, -S- и -O-, причем алкиленовая, алкениленовая, алкиниленовая или гетероалкиленовая части группы L замещены от 0 до 4 раз заместителями R5a, выбранными из группы, состоящей из галогена, -Rm и =О, и ароматические части группы L замещены от 0 до 4 раз заместителями R5b, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ORn, -NRnRo, -Rn, -NO2 и CN; причем Rm выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 гетероалкила и C1-6 галогеналкила. В случае необходимости любые два заместителя R5a, присоединенные к одному и тому же или к разным атомам L, могут вместе образовывать 5-7-членное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла; и причем Rn и Ro, в каждом случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила, и причем в случае необходимости Rn и Ro, вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла. В Формуле I E обозначает водород или галоген; или, альтернативно, E выбран из группы, состоящей из фенила, C5-6 гетероарила, C3-7 гетероциклоалкила и C3-7 циклоалкила, и в случае необходимости с E могут быть сконденсированы 1 или 2 кольца, независимо выбранных из группы, состоящей из 3-7-членного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, причем E и каждое кольцо, в случае необходимости конденсированное с E, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -SRP, -ORP, -C(O)ORP, -C(О)NRpRq, -C(O)RP, -NRpC(О)Rq, -OC(O)Rr, -NRpC(О)NRpRq, -OC(О)NRpRq, -NRpC(О)ORr, -C(=NORp)NRpRq, -NRpC(=N-CN)NRpRq, -NRpS(О)2NRpRq, -S(O)2Rr, -S(O)2NRpRq, -Rr, -Rs, -NO2, -N3, =О, -CN, -Z1-NRpRq, -Z1SRp, -Z1-OR13, -Z1-C(O)ORp, -Z1-C(O)NRpRq, -Z1-C(O)Rp, -Z1-NRpC(O)Rq, -Z1-OC(O)Rr, -Z1-NRpC(O)NRpRq, -Z1-OC(O)NRpRq, -Z1-NRpC(O)ORr, -Z1- C(=NORp)NRpRq, -Z1-NRpC(=N-CN)NRpRq, -Z1-NRpS(O)2NRpRq, -Z1S(O)2Rr, -Z1-S(O)2NRpRq, -Z1-NO2, -Z1-N3, -Z1-Rs и -Z1-CN. В Формуле I Z1 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкилена, C2-6 алкенилена, C2-6 алкинилена, C1-6 гетероалкилена, C3-7 циклоалкилена и C3-7 гетероциклоалкилена; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH2)1-4-фенила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH2)1-4-фенила. В случае необходимости в составе каждого заместителя R6 Rp и Rq или Rp и Rr, вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, в случае необходимости вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, в случае необходимости включающее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве вершин цикла. Rs выбран из группы, состоящей из фенила, C5-6 гетероарила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и с Rs может быть конденсировано 1 или 2 кольца, которые, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из 5-7-членного карбоциклического кольца, 5-7-членного гетероциклического кольца, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, и Rs и каждое кольцо, в случае необходимости конденсированное с Rs, каждый независимо, замещены от 0 до 5 раз заместителями R7, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRtRu, -SRt, -ORt, -C(O)ORt, -C(O)NRtRu, -C(O)Rt, -NRtC(О)RV, -OC(О)RV, -NRtC(O)NRtRu, -OC(O)NRtRr, -NRtC(O)ORv, -C(=NORt)NRtRu, NRtC(=N-CN)NRtRu, -NRtS(O)2NRtRu, -S(O)2RV, -S(O)2NRtRu, -Rv, -NO2, -N3, =О, -CN, -Z2- NRtRu, -Z2-SRt, -Z2-ORt, -Z2-C(O)ORt, -Z2-C(O)NRtRu, -Z2-C(O)RV, -Z2-NRtC(O)Ru, -Z2-OC(О)Rv, -Z2-NRtC(O)NRtRu, -Z2-OC(O)NRtRu, -Z2-NRtC(О)ORv, -Z2-C(=NORt)NRtRu, -Z2-NRtC(=N-CN)NRtRu, -Z2-NRtS(O)2NRtRu, -Z2-S(O)2RV, -Z2-S(O)2NRtRu, -Z2-NO2, -Z2-N3 и -Z2-CN. Z2 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкилена, C2-6 алкенилена, C2-6 алкинилена, C1-6 гетероалкилена, Rt и Ru, каждый независимо, выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и -(CH2)1-4-фенила, C3-7 циклоалкила и C3-7 гетероциклоалкила; Rv выбран из C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C3-7 гетероциклоалкила и -(CH2)1-4-фенила. В каждом заместителе R7, Rt и Ru или Rt и Rv, вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, в случае необходимости вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве вершин цикла.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения Формулы I, а также к способам применения соединений Формулы I для лечения заболеваний и состояний (например, рака, тромбоцитемии и т.д.), характеризующихся экспрессией или суперэкспрессией антиапоптотических белков Bcl-2, например, антиапоптотических белков Bcl-XL.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает некоторые подформулы соединений по изобретению, то есть подформулы I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-k, I-m, I-n, I-o и I-p.

Фиг. 2A, Фиг. 2B, Фиг. 2C, Фиг. 2d, Фиг. 2E и Фиг. 2F показывают некоторые варианты групп E для соединений Формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Определения

В рамках изобретения термин "алкил", отдельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода (то есть C1-6 означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкенил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более двойных связей и включает моно- и полигалогензамещенные варианты. Точно так же термин "алкинил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более тройных связей и включает моно- и полигалогензамещенные варианты. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и высшие гомологи и изомеры. Термины "циклоалкил", "карбоциклический" и "карбоцикл" используются взаимозаменяемо и, когда они используются отдельно или как часть другого заместителя, относятся к углеводородным кольцам, имеющим обозначенное число кольцевых атомов (например, C3-6 циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющим не более одной двойной связи между вершинами цикла. В рамках изобретения "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" также относятся к бициклическим, полициклическим и спироциклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборен, спироциклический C5-12 алкан и т.д. "Циклоалкил", "карбоциклическое" кольцо или "карбоцикл" может быть присоединен к остатку молекулы через кольцевой атом углерода или, если это также указано, альтернативно, "циклоалкил", "карбоциклическое" кольцо или "карбоцикл" может быть конденсирован с остатком молекулы. Неограничивающие примеры "циклоалкила", "карбоциклического" кольца или "карбоцикла", конденсированного, например, с бензольным кольцом, включают 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидро-1H-инден, (Z)-6,9-дигидро-5H-бензо[7]аннулен и т.п.

Термин "гетероалкил", отдельно или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и причем атомы азота и серы могут быть окислены, и гетероатом азота может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S может быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть помещен в любое положение гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа связана с остатком молекулы. "Гетероалкил" может содержать до трех единиц ненасыщенности (например, двойные и тройные связи), и также включает моно- и поли-галогензамещенные варианты или их комбинации. Примеры "гетероалкила" включают -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CHs)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH=N(CH3)-CH3. Кроме того, в случае "гетероалкила" до двух гетероатомов могут быть последовательными, как, например, в -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3.

Термины "гетероциклоалкил", "гетероциклический" и "гетероцикл" используются взаимозаменяемо, и когда они используются отдельно или как часть другого заместителя, они относятся к циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем атомы азота и серы могут быть окислены, и атом(ы) азота может быть кватернизован. Специалисту понятно, относительно "гетероциклоалкила", "гетероциклического" и "гетероцикла", имеющего указанное число атомов углерода (например, "C3-7 гетероциклоалкил"), что по меньшей мере один, и возможно до пяти, если это осуществимо, атомов углерода заменены гетероатомом. Например, "C3 гетероциклоалкил" включает, среди других возможностей, оксиранил, который имеет два атома углерода плюс один атом кислорода в качестве членов кольца. Если не указано иное, "гетероциклоалкил", "гетероциклическое" кольцо и "гетероцикл" может быть моноциклической, бициклической, спироциклической или полициклической кольцевой системой. Неограничивающие примеры "гетероциклоалкила", "гетероциклической" группы и "гетероцикла" включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион, пиримидин-4-он, пиримидин-2-он, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан и т.п. "Гетероциклоалкил", "гетероциклическая" группа или "гетероцикл" может быть присоединен(а) к остатку молекулы через кольцевой углерод, гетероатом, или альтернативно, если это также указано, "гетероциклоалкил", "гетероциклическая" группа или "гетероцикл" может быть конденсирован(а) с остатком молекулы. Неограничивающие примеры "гетероциклоалкила", "гетероциклического" кольца или "гетероцикла", конденсированного с, например, бензольным кольцом, включают изохроман, 2,3-дигидробензофуран, (Z)-4,5-дигидро-1H-бензо[b]азепин и т.п. Если не указано иное, "гетероциклоалкил", "гетероциклическое" кольцо и "гетероцикл" включают моно- и полигалогензамещенные варианты.

Термин "алкилен", отдельно или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкана или галогеналкана, как иллюстрируется -CH2CH2CH2CH2- и -CF2CF2-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, имеющие 10 или менее атомов углерода, являются в настоящем изобретении предпочтительными. "Алкенилен" и "алкинилен" относятся к ненасыщенным формам "алкилена", имеющим двойные или тройные связи, соответственно, включая моно и полигалогензамещенные варианты.

Термин "гетероалкилен", отдельно или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как иллюстрируется -O- CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -О-CH2, -CH2-O-, -CH2-CH2-S-CH2CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -О-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-, -О-CH2-CH=CH-, -S-CH2-OC-, -CF2-O-. В случае гетероалкиленовых групп гетероатом может также занимать любое или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). В рамках изобретения термин "гетероалкилен" также относится к моно- и полигалогензамещенным вариантам.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Дополнительно, в случае диалкиламиногрупп, алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут также вместе образовывать 3-7-членное кольцо с атомом азота, к которому каждый из них присоединен. Соответственно, группа, представленная как -NRiRii включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин "галоген", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно, такие термины как "галогеналкил" включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, обычно ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой единственное кольцо или множество колец (до трех колец), которые конденсированы вместе. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем атомы азота и серы могут быть окислены, и атом(ы) азота могут быть окислены. Гетероарильная группа может быть связана с остатком молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и дифенил, в то время как неограничивающие примеры гетероарильных групп включает пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Дополнительные заместители для каждой вышеуказанной арильной и гетероарильной кольцевой системы могут быть выбраны из, но не ограничены ими, группы приемлемых заместителей, описанных далее.

В рамках изобретения термин "арилен" в общем относится к любому арилу, который является двухвалентным радикалом. В качестве более конкретного примера, "фенилен" относится к двухвалентному фенильному кольцевому радикалу. Термины, "1,2-арилен", "1,3-арилен" или "1,4-арилен" относятся к геометрическим изомерам особого арилена, в которых две группы, присоединенные к арилу, как изображено в формуле, расположены в орто-, мета- или пара-положении в геометрическом отношении к арилу, соответственно.

В рамках изобретения термин "гетероарилен" в общем относится к любому гетероарилу, который является двухвалентным радикалом. В качестве более конкретного примера, "пиридилен" относится к двухвалентному пиридильному кольцевому радикалу.

Специалисту понятно, относительно терминов "гетероарил" и "гетероарилен", имеющие определяемое число атомов углерода (например, "C5-6 гетероарил" или "C5-9 гетероарилен"), что по меньшей мере один и, если это осуществимо, до пяти из указанных атомов углерода заменены гетероатомом. C5 гетероарил, например, может представлять собой пирролил или, как другой пример, представлять собой тиазолил, среди других возможностей.

В рамках изобретения, комбинированный термин "арилен-гетероалкилен" в общем относится к двухвалентному радикалу, состоящему из арильной группы и гетероалкильной группы, которые являются ковалентно присоединенными друг к другу, и причем арильная и алкильная группа, каждая, включает дополнительный радикальный центр, к которому может быть присоединена другая группа. Примеры арилен-гетероалкилена включают, но не ограничены:

Точно так же термин "гетероарилен-гетероалкилен" относится к двухвалентному радикалу, состоящему из гетероарильной группы и гетероалкильной группы, которые являются ковалентно присоединенными друг к другу, и причем гетероарильная и гетероалкильная группа, каждая, включает дополнительный радикальный центр, к которому присоединена другая группа. Примеры гетероарилен-гетероалкилена включают, но не ограничены

Вышеупомянутые термины (например, "алкил," "арил" и "гетероарил"), в некоторых вариантах осуществления, включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.

Заместители для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленом, алкенилом, алкинилом, гетероалкилом, гетероциклоалкилом и циклоалкилом) могут представлять собой различные группы, включая, но не ограничиваясь ими, -галоген, -OR', -NR'R'', -SR, -SiR'R''R''', -OC(O)R, -C(O)R'', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR11C(O)2R'', -NHC(NH2)=NH, -NRC(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR, -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -CN, =О, =S, =N-OH и -NO2 числом от нуля до (2m'+l), где m' является общим числом атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо относится к группам, включая, среди прочего, например, водород, незамещенный C1-6 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C1-6 алкил, C1-6 алкокси или C1-6 тиоалкокси, или незамещенный арил-C1-4 алкил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе с атомом азота образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Другие заместители для алкильных радикалов, включая гетероалкил, алкилен, включают например, =О, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, причем R' включают заместители, как описано выше.

Точно так же заместители для арильной и гетероарильной групп варьируют и в целом могут быть выбраны из группы, включающей, но не ограниченной ими, -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -N3, перфтор-C1-4 алкокси, и перфтор-C1-4 алкил, числом от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R'' и R''' могут быть независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C1-4 алкила и незамещенного арилокси-C1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеупомянутых заместителей арила, присоединенных к кольцевому атому алкиленовой связкой из 1-4 атомов углерода.

В рамках изобретения, волнистая линия, "~", которая пересекает простую, двойную или тройную связь в любой химической структуре, изображенной здесь, обозначает место присоединения простой, двойной или тройной связи к остатку молекулы.

В рамках изобретения, "соединение по изобретению" относится к соединению Формулы I или любому его конкретному варианту; или к любому стереоизомеру, геометрическому изомеру, таутомеру, сольвату, метаболитам или фармацевтически приемлемой соли или пролекарству соединения Формулы I или его вариантов.

Для описания числа раз, которые заместитель (например, R10) может быть присоединен к химической структуре, показанной в этой заявке, заместитель (например, R10) указывают в круглых скобках и возможное число раз отмечают как нижний диапазон. Например, "-(R10)0-4" означает, что группа R10 может отсутствовать или может присутствовать вплоть до четырех раз.

В рамках изобретения термин "гетероатом" включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний