Кислородзамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств

Кислородзамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

,

в которой A, D, E, G, R¹⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ имеют значения, указанные ниже, которые являются ценными фармацевтическими активными соединениями. Они являются ингибиторами протеазы катепсина А и применимы для лечения заболеваний, таких как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, болезни почек, болезни печени или воспалительные заболевания. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению и фармацевтическим композициям, включающим их.

Катепсин А (ЕС=3.4.16.5; символ гена CTSA) представляет собой протеазу, также известную как лизосомная карбоксипептидаза А или защитный белок. Он принадлежит к семейству серинкарбоксипептидаз, которое содержит только два других представителя у млекопитающих - индуцируемую ретиноидами серинкарбоксипептидазу и ветилогенный карбоксипептидазоподобный белок. В клетке катепсин А располагается в лизосомах, где он образует высокомолекулярный комплекс с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина А с указанными гликозидазами существенно для их правильного передвижения к лизосоме и защищает их от интрализосомного протеолиза. Дефицит катепсина А, являющийся результатом различных мутаций в гене CTSA, ведет ко вторичному дефициту бета-галактозидазы и нейраминидазы, который проявляется как аутосомное рецессивное расстройство лизосомного хранения галактозиалидоз (см. A d'Azzo et al., в «The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease», vol.2 (1995), 2835-2837). Большинство идентифицированных мутаций в CTSA являются миссенс-мутациями, влияющими на складчатость или устойчивость белка. Показано, что ни одна из них не находится в активном сайте фермента (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (1998), 621-625). Соответственно, расстройство лизосомного хранения может быть скорректировано каталитически неактивными мутантами катепсина А (N.J. Galjart et al., J. Biol. Chem., 266 (1991), 14754-14762). Следовательно, структурная функция катепсина А отделима от его каталитической активности. Это также подчеркивается наблюдением, что, в отличие от мышей с дефицитом гена CTSA, у мышей, несущих каталитически инактивирующую мутацию в гене CTSA, не развиваются признаки болезни человека галактозиалидоза (R.J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet., 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation, 117 (2008), 1973-9181).

Катепсин А проявляет карбоксипептидазную активность при кислотных рН и деамидазную и эстеразную активности при нейтральном рН против различных встречающихся в природе биоактивных пептидов. Исследования in vitro показывают, что катепсин А превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом для брадикининового рецептора В1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин и деамидирует вещество Р (см. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci., 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина А обнаружена в моче, что предполагает, что он ответственен за тубулярное разрушение брадикинина (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac., 17 (1995), 181-190). Однако фермент также может высвобождаться из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессироваться в антигенпредставляющих клетках, где он может вовлекаться в процессинг антигенов (W.L. Hanna et al., J. Immunol., 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res., 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)). Иммуногистохимия органов человека показала заметную экспрессию в ренальных тубулярных клетках, бронхиальных эпителиальных клетках, клетках Лейдига яичка и крупных нейронах головного мозга (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol., 20 (1999), 210-214). Она положительно регулируется во время дифференцировки моноцитов до макрофагов (N.M. Stamatos et al., FEBS J., 272 (2005), 2545-2556). Показано, что кроме структурной и ферментативной функций катепсин А соединяется с нейраминидазой и, с другой стороны, сплайсирует бета-галактозидазу с образованием клеточноповерхностного комплекса ламинина и эластинового рецептора, экспрессируемого на фибробластах, клетках гладких мышц, хондробластах, лейкоцитах и некоторых типах раковых клеток (A. Hinek, Biol. Chem., 377 (1996), 471-480).

Значение катепсина А для регуляции локальных уровней брадикинина показано на животных моделях гипертензии. Фармакологическое ингибирование активности катепсина А повышает ренальные уровни брадикинина и предупреждает развитие вызываемой солью гипертензии (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol., 126 (1999), 613-620). Этого также можно достичь с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, подавляющих экспрессию катепсина А (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol., 131 (2000), 820-826). Кроме гипертензии благоприятное действие брадикинина показано при различных сердечно-сосудистых заболеваниях и других заболеваниях (см. J. Chao et al., Biol. Chem., 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3 (2007), 208-221). Поэтому ключевые показания для ингибиторов катепсина А включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сосудистую гипертрофию, левожелудочковую дисфункцию, в частности, левожелудочковую дисфункцию после инфаркта миокарда, болезни почек, такие как ренальный фиброз, почечная недостаточность и слабость почек; болезни печени, такие как фиброз печени и цирроз печени; диабетические осложнения, такие как нефропатия, а также защиту органов, таких как сердце и почки.

Как показано выше, ингибиторы катепсина А могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина В1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac., 17 (1995), 181-190). Это предоставляет возможность применения ингибиторов катепсина А для лечения боли, в частности, невропатической боли, и воспаления, как показано для антагонистов рецептора брадикинина В1 (см. F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov., 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина А также можно использовать в качестве антитромботических средств, как показано для ингибитора катепсина А эбелактона В - производного пропиолактона, который подавляет агрегацию тромбоцитов у животных с гипертензией (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 45 (2005), 348-353).

Далее, подобно другим серинпротеазам, таким как простазин, эластаза или матрипаза, катепсин А может стимулировать амилоридчувствительный эпителиальный натриевый канал (ENaC) и посредством этого вовлекаться в регуляцию объемов жидкостей через эпителиальные мембраны (см. C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol., 78 (2007), 23-46). Таким образом, путем применения ингибиторов катепсина А можно облегчить респираторные заболевания, такие как мусковисцидоз, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, инфекции дыхательных путей и рак легких. Модуляцию катепсина А в почках можно использовать для промотирования диуреза и посредством этого вызвать гипотензивное действие.

Кроме вышеуказанного соединения эбелактона В ингибирующее действие на катепсин А обнаружено в случае некоторых дипептидных производных фенилаланина, которые описаны в JP 2005/145839. Существует потребность в других соединениях, которые ингибируют катепсин А и представляют возможность для лечения указанных заболеваний и других заболеваний, в которых играет роль катепсин А. Настоящее изобретение удовлетворяет такую потребность с помощью кислородзамещенных производных 3-гетероароиламинопропионовых кислот формулы I, указанной ниже.

Некоторые соединения, в которых может присутствовать группа 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже описаны. Например, в WO 2006/076202 описываются аминопроизводные, которые модулируют активность стероидных ядерных рецепторов, которые содержат у атома азота аминофункциональной группы гетероарильную группу и дополнительную группу, которая определяется очень широко. В US 2004/0072802 описываются широко определяемые производные бета-аминокислот, которые содержат ацильную группу на бета-аминогруппе и являются ингибиторами металлопротеиназ матрикса и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227, которые относятся к антагонистам рецептора тромбоцитарного АДФ P2Y12 и ингибиторам агрегации тромбоцитов, описываются пиразолоиламинозамещенные производные карбоновых кислот, которые, однако, дополнительно содержат группу производного карбоновой кислоты у атома углерода, несущего пиразолоиламиногруппу. Другие пиразолоиламинозамещенные соединения, в которых атом азота аминогруппы соединен с циклической системой, и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Ха и/или фактора VIIa, описываются в WO 2004/056815.

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль или физиологически приемлемый сольват любого из них:

,

где

А выбирают из группы, состоящей из C(R¹) и N;

D выбирают из группы, состоящей из N(R²), O и S;

Е выбирают из группы, состоящей из C(R³) и N;

G выбирают из группы, состоящей из R⁷¹-O-C(O)-, R⁷²-N(R⁷³)-С(O)-, NC- и тетразол-5-ила;

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₆)-алкила, Ar, HO-, (С₁-С₆)-алкил-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R² выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₇)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_sH_2s- и Ar-C_sH_2s-, где s равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкил-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из R¹¹-O-, R¹²-N(R¹³)-С(O)-О- и Het²-C(O)-O-;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, R¹⁴, (С₃-С₇)-циклоалкила, Ar и Het³;

R¹² и R¹³ независимо один от другого выбирают из группы, состоящей из водорода, R¹⁵ и Ar;

R¹⁴ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, НО-, R¹⁶-O-, оксо, (С₃-С₇)-циклоалкила, Ar, Het¹, Het³, NC-, H₂N-C(O)-, (С₁-С₄)-алкил-NH-C(O)-, ди((С₁-С₄)-алкил)N-C(O)-, Het¹-C(O)-, (С₁-С₄)-алкил-C(O)-NH- и (С₁-С₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹⁵ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, НО- и (С₁-С₆)-алкил-O-;

R¹⁶ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из НО-, (С₁-С₄)-алкил-O- и NC-;

R³⁰ выбирают из группы, состоящей из R³¹, (С₃-С₇)-циклоалкила, R³²-C_uH_2u- и Het³-C_uH_2u-, где u равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

R³¹ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₃-С₇)-циклоалкила, НО-, (С₁-С₆)-алкил-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R³² выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один, два или три одинаковых или различных гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связывается через атом углерода в цикле, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, R³³, НО-, (С₁-С₆)-алкил-O-, R³³-О-, R³³-(С₁-С₄)-алкил-О-, -О-СН₂-О-, -O-CF₂-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (С₁-С₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((С₁-С₄)-алкил)N-S(O)₂-, H₂N-, (С₁-С₆)-алкил-NH-, ди((С₁-С₆)-алкил)N-, Het¹, (С₁-С₄)-алкил-С(О)-NH-, Ar-С(О)-NH-, (С₁-С₄)-алкил-S(O)₂-NH- и NC-;

R³³ выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один, два или три одинаковых или различных гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связывается через атом углерода в цикле, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, НО-, (С₁-С₆)-алкил-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (С₁-С₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((С₁-С₄)-алкил)N-S(O)₂- и NC-;

R⁴⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₄)-алкила;

или R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (СН₂)_х, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (С₁-С₄)-алкильными заместителями, при этом х равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5;

R⁵⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)-алкила, НО- и (С₁-С₆)-алкил-О-;

R⁶⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)-алкила;

или R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (СН₂)_у, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (С₁-С₄)-алкильными заместителями, при этом у равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5;

R⁷¹ выбирают из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₈)-алкила, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкил-О- и (С₁-С₆)-алкил-С(О)-О-;

R⁷² выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, -СН₂-(СН₂)_b-(С₃-С₆)-циклоалкила, Het⁴ и -(СН₂)_b-Het⁴, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, НО-, НООС-, (С₁-С₆)-алкил-О- и (С₁-С₆)-алкил-С(О)-О-, NC-, N((С₁-С₄)-алкил)₂, и b равен 0, 1 или 2;

R⁷³ выбирают из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)-алкила;

или

R⁷² и R⁷³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-членный-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, НО- и (С₁-С₄)-алкил-О-;

Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один, два или три одинаковых или различных гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связывается через атом углерода в цикле, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкил-О-, -О-СН₂-О-, -O-CF₂-O-, (С₁-С₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂- и NC-;

Het¹, независимо от каждой другой группы Het¹, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный-8-членный моноциклический гетероцикл, который включает атом азота в цикле, через который связывается Het¹, и необязательно один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, НО-, (С₁-С₄)-алкил-О-, оксо и NC-;

Het² представляет собой насыщенный 4-членный-7-членный моноциклический гетероцикл, который включает атом азота в цикле, через который связывается Het², и необязательно один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, НО- и (С₁-С₄)-алкил-О-;

Het³, независимо от каждой другой группы Het³, представляет собой насыщенный 4-членный-7-членный моноциклический гетероцикл, который включает один или два одинаковых или различных гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который связывается через атом углерода в цикле, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, (С₁-С₄)-алкила и оксо;

Het⁴, независимо от каждой другой группы Het⁴, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный-8-членный моноциклический гетероцикл, который включает один-четыре гетероатома в цикле, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, НО-, (С₁-С₄)-алкил-О-, оксо и NC-;

m, независимо от каждого другого числа m, равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

при этом все циклоалкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

при этом все алкильные группы, группы C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами фтора.

Если в соединениях формулы I структурные элементы, такие как группы, заместители или числа, например, могут встречаться несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они в каждом случае могут быть одинаковыми или отличаться от другого такого элемента. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (с прямой цепью) или разветвленными. Это также применимо, если указанные группы являются замещенными или являются частью другой группы, например, алкил-О-группы (алкилоксигруппы, алкоксигруппы) или НО-замещенной алкильной группы (гидроксиалкильной группы). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. В одном воплощении изобретения (С₁-С₁₀)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, представляет собой (С₁-С₈)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₆)-алкильную группу, в еще одном воплощении (С₁-С₄)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₂)-алкильную группу, в другом воплощении (С₂-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении метильную группу. В одном воплощении изобретения (С₁-С₈)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I в любом положении, представляет собой (С₁-С₆)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₄)-алкильную группу, в еще одном воплощении (С₁-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₂)-алкильную группу, в другом воплощении (С₂-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении метильную группу, где любая (С₁-С₈)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может, независимо от каждой другой (С₁-С₈)-алкильной группы, представлять собой группу любого из указанных воплощений. В одном воплощении изобретения (С₁-С₆)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I в любом положении, представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₂)-алкильную группу, в другом воплощении (С₂-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении метильную группу, где любая (С₁-С₆)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может, независимо от каждой другой (С₁-С₆)-алкильной группы, представлять собой группу любого из указанных воплощений. В одном воплощении изобретения (С₁-С₄)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I в любом положении, представляет собой (С₁-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении (С₁-С₂)-алкильную группу, в другом воплощении (С₂-С₃)-алкильную группу, в другом воплощении метильную группу, где любая (С₁-С₄)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может, независимо от каждой другой (С₁-С₄)-алкильной группы, представлять собой группу любого из указанных воплощений. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропильные группы, включая пропил (т.е., н-пропил) и изопропил, бутильные группы, включая бутил (т.е., н-бутил), втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентильные группы, включая пентил (т.е., н-пентил), 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексильные группы, включая гексил (т.е., н-гексил), 3,3-диметилбутил и изогексил, гептильные группы, включая гептил (т.е., н-гептил), октильные группы, включая октил (т.е., н-октил), нонильные группы, включая нонил (т.е., н-нонил), и децильные группы, включая децил (т.е., н-децил). Примерами алкил-О-групп являются метокси, этокси, пропокси (т.е., н-пропокси), изопропокси, бутокси (т.е., н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (т.е., н-пентокси). Примерами алкил-S(O)_m- являются метилсульфанил-(CH₃-S-), метансульфинил-(CH₃-S(О)-), метансульфонил-(CH₃-S(О)₂-), этилсульфанил-(CH₃-CH₂-S-), этансульфинил-(CH₃-CH₂-S(О)-), этансульфонил-(CH₃-CH₂-S(О)₂-), 1-метилэтилсульфанил-((CH₃)₂СН-S-), 1-метилэтансульфинил-((CH₃)₂СН-S(О)-), 1-метилэтансульфонил-((CH₃)₂СН-S(О)₂-). В одном воплощении изобретения число m выбирают из 0 и 2, при этом все числа m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными. В другом воплощении число m при любом его появлении равно 0 независимо от его значений при другом появлении. В другом воплощении число m при любом его появлении равно 2 независимо от его значений при другом появлении.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение является достаточно устойчивым и подходит в качестве фармацевтического активного соединения. Предварительное условие, что определенная группа и соединение формулы I являются достаточно устойчивыми и подходят в качестве фармацевтического активного соединения, применяется вообще в отношении определений всех групп в соединениях формулы I. В одном воплощении изобретения отдельный атом углерода в любой алкильной группе в соединениях формулы I, а также в других группах, таких как циклоалкильные группы и гетероциклические группы, например, независимо от любого другого атома углерода не имеет более одного заместителя, который связан через атом кислорода, атом азота или атом серы, такого как, например, заместители НО-, (С₁-С₄)-алкил-О- или (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-. Алкильная группа, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями атомами фтора, может быть незамещенной, т.е. не содержащей заместители атомы фтора, или замещенной, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями атомами фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью заместителями атомами фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями атомами фтора, или одним, двумя или тремя заместителями атомами фтора, которые могут располагаться в любых положениях. Например, во фторзамещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут иметь три заместителя атома фтора каждая и присутствовать как трифторметильные группы, и/или одна или несколько метиленовых групп (СН₂) могут иметь два атома фтора каждая и присутствовать как дифторметиленовые группы. Пояснения в отношении замещения группы фтором также применимы, если группа дополнительно имеет другие заместители и/или является частью другой группы, например, группы алкил-О-. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фторзамещенных групп алкил-О- являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фторзамещенных групп алкил-S(О)_m- являются трифторметилсульфанил- (CF₃-S-), трифторметансульфинил- (CF₃-S(О)-) и трифторметансульфонил- (CF₃-S(О)₂-).

Приведенные выше пояснения в отношении алкильных групп применимы соответственно к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам), включая двухвалентные группы C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y. Также алкильная часть замещенной алкильной группы может рассматриваться как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильная группа также может быть линейной или разветвленной, связи с соседними группами могут располагаться в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода или от различных атомов углерода, и они могут быть замещены заместителями атомами фтора. Примерами алкандиильных групп, включая группы C_sH_2s и C_uH_2u и, пока они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH₂)_x, являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)₂-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей атомов фтора, или один, два, три или четыре заместителя атома фтора, или один или два заместителя атома фтора, например, являются -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-.

Число атомов углерода в цикле в (С₃-С₇)-циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В связи с необязательным замещением одним или несколькими (С₁-С₄)-алкильными заместителями циклоалкильные группы могут быть незамещенными, т.е. не имеющими алкильные заместители, или замещенными, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя одинаковыми или различными (С₁-С₄)- алкильными заместителями, например, метильными группами, и такие заместители могут располагаться в любых положениях. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. В связи с необязательным замещением циклоалкильных групп одним или несколькими заместителями атомами фтора они могут быть незамещенными, т.е. не имеющими заместители атомы фтора, или замещенными, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями атомами фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями атомами фтора, или одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями атомами фтора, или одним или двумя заместителями атомами фтора. Заместители атомы фтора могут располагаться в любых положениях циклоалкильной группы и также могут располагаться в алкильном заместителе циклоалкильной группы. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Примерами (С₃-С₇)-циклоалкилзамещенных алкильных групп, которые могут представлять собой R¹¹ или R³⁰, например, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Пояснения в отношении циклоалкильных групп применимы соответственно к двухвалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильным группам), которые в случае двух групп R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (СН₂)_х или двух групп R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (СН₂)_у. Также циклоалкильную часть замещенной циклоалкильной группы можно рассматривать как циклоалкандиильную группу. Таким образом, например, связи, через которые циклоалкандиильная группа соединяется с соседними группами, могут располагаться в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода в цикле, как в случае циклоалкандиильной группы, которая присутствует, если R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (СН₂)_х или R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (СН₂)_у, или от различных атомов углерода в цикле.

В замещенных фенильных группах заместители могут располагаться в любых положениях. В случае двухвалентных заместителей -О-СН₂-О- (метилендиокси) и -O-CF₂-O- (дифторметилендиокси), которые могут присутствовать в фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода связываются с соседними циклическими атомами углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и заменяют два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может располагаться в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут располагаться в положении 2, 3, положении 2, 4, положении 2, 5, положении 2, 6, положении 3, 4 или положении 3, 5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут располагаться в положении 2, 3, 4, положении 2, 3, 5, положении 2, 3, 6, положении 2, 4, 5, положении 2, 4, 6 или положении 3, 4, 5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, заместители могут располагаться, например, в положении 2, 3, 4, 5, положении 2, 3, 4, 6 или положении 2, 3, 5, 6. Если фенильная группа содержит различные заместители, каждый заместитель может располагаться в любом подходящем положении, и настоящее изобретение включает все изомеры положений. Число заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может быть равно одному, двум, трем, четырем или пяти. В одном воплощении изобретения в соединении формулы I необязательно замещенная фенильная группа, независимо от любой другой необязательно замещенной фенильной группы, содержит один, два, три или четыре, в другом воплощении один, два или три, в другом воплощении один или два одинаковых или различных заместителя, в другом воплощении один заместитель, и в еще одном воплощении является незамещенной.

Подобным образом, в замещенных гетероциклических группах, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, насыщенные и ненасыщенные 4-членные-8-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой Het¹, и насыщенные 4-членные-7-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой Het² и Het³, заместители могут располагаться в любых положениях и могут присутствовать у атомов углерода в цикле и/или подходящих атомов азота в цикле. Настоящее изобретение включает все изомеры положений. Число заместителей, которые могут присутствовать в замещенных гетероциклах в соединениях формулы I, зависит от размера цикла, числа и типа гетероатомов в цикле и степени ненасыщенности. В одном воплощении изобретения число одинаковых или различных заместителей в любой из гетероциклических групп в соединениях формулы I, независимо от числа заместителей при любом другом появлении такой группы и числа заместителей в любой другой гетероциклической группе в соединениях формулы I, равно одному, двум, трем, четырем или пяти, в другом воплощении одному, двум, трем или четырем, в другом воплощении одному, двум или трем, в другом воплощении одному или двум, в другом воплощении одному. Атомы азота в цикле, которые необязательно имеют заместитель, включают атомы азота в цикле в насыщенных гетероциклах иные, чем атомы азота, через которые такой цикл связывается, и атом азота в цикле в 5-членных ароматических гетероциклах, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые в исходном гетероцикле содержат атом водорода. В одном воплощении изобретения заместители у любых таких атомов азота в цикле в гетероциклических группах выбирают из тех заместителей, указанных в определении соответствующей группы, которые связываются через атом углерода, например, из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила и R³³, в другом воплощении из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкила в случае ароматического гетероцикла, который может представлять собой R³², в другом воплощении из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкила в случае ароматического гетероцикла, который может представлять собой R³³, и представляют собой (С₁-С₆)-алкил в случае ароматического гетероцикла, который может представлять собой Ar, и (С₁-С₄)-алкил в случае Het¹, Het² и Het³. Как правило, кроме необязательно присутствующих заместителей, указанных в определении соответствующей группы, подходящие атомы азота в цикле в гетероциклических группах в соединениях формулы I, в частности, ароматических гетероциклических группах, таких как гетероциклические группы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, например, атом азота в цикле в пиридинильной группе, также могут иметь оксидозаместитель -О^- и присутствовать в виде N-оксида.

Гетероатомы в цикле, указанные в определениях гетероциклических групп в соединениях формулы I, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, и гетероциклы, которые могут представлять собой Het¹, Het², Het³ и Het⁴, могут вообще присутствовать в любой комбинации и располагаться в любых подходящих положениях цикла, при условии, что полученная в результате группа и соединение формулы I являются достаточно устойчивыми и подходящими в качестве фармацевтического активного соединения, как указано выше. В одном воплощении изобретения два атома кислорода в любом гетероцикле в соединениях формулы I не могут присутствовать в цикле в соседних положениях. В другом воплощении два гетероатома в цикле в любом неароматическом гетероцикле в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях в цикле. В другом воплощении два гетероатома в цикле, выбранные из группы, состоящей из атомов N, которые содержат атом водорода или заместитель и связываются с соседними атомами в цикле простыми связями, в неароматическом гетероцикле в соседних положениях в цикле не могут присутствовать атомы О и атомы S. В ароматическом гетероцикле выбор гетероатомов в цикле и их положений ограничивается предварительным условием,