2561271 - Производные пирролидина в качестве антагонистов рецептора nk-3

Производные пирролидина в качестве антагонистов рецептора nk-3

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически активным солям

R¹ представляет собой водород, галоген; n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то R¹ могут различаться; R² представляет собой С_2-7-алкил или С_3-6-циклоалкил; R³ представляет собой группу где X представляет собой СН; R⁵ представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, S(O)₂-низший алкил, -C(O)-CH₂-CN, или представляет собой -С(O)-С_3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН₂-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF₃, галогеном или циано, или представляет собой -С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой -С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой -С(O)-фенил, где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН₂-N(ди-низший алкил), C(O)NH₂, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано; R⁴ представляет собой фенил, который замещен галогеном. Изобретение также относится к соединению 4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты; к лекарственному средству, обладающему свойствами антагониста рецепторов NK-3, содержащему одно или более чем одно соединение изобретения, и к применению соединений для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают свойствами антагониста рецепторов NK-3. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 126 пр.

Реферат

Настоящая заявка относится к соединениям формулы

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет собой 2 или 3, то R¹ могут различаться;

R² представляет собой C_2-7-алкил или C_3-6-циклоалкил;

R³ представляет собой группу

где

X представляет собой CH или N;

R⁵ представляет собойводород, -C(O)-низший алкил, -C(O)O-низший алкил, S(O)₂-низший алкил, -C(O)CH₂O-низший алкил, -C(O)-CH₂-CN, или представляет собой

-C(O)-циклоалкил, циклоалкил или -CH₂-циклоалкил,

где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -CH₂-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF₃, галогеном или циано, или представляет собой

-C(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой

-C(O)-гетероарил, или представляет собой гетероарил, или представляет собой

-C(O)-арил или арил,

где гетероциклоалкильные, гетероарильные или арильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -C(O)-CH₂-N(ди-низший алкил), C(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH₂, -O-C(O)-низшим алкилом, C(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано;

R⁴ представляет собой арил, который возможно замещен галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

или к их фармацевтически активной соли.

Изобретение включает все стереоизомерные формы, включая отдельные диастереомеры и энантиомеры соединения формулы (I), а также их рацемические и нерацемические смеси.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными антагонистами рецептора NK-3 при лечении депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Три основных тахикинина у млекопитающих, вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB), принадлежат семейству нейропептидов, имеющих общую последовательность СООН-концевого пентапетида Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. В качестве нейромедиаторов эти пептиды проявляют свою биологическую активность через три различных рецептора нейрокинина (NK), обозначаемых NK-1, NK-2 и NK-3. SP связывается предпочтительно с рецептором NK-1, NKA с рецептором NK-2 и NKB с рецептором NK-3.

Рецептор NK-3 характеризуется преобладающей экспрессией в ЦНС и установлено его участие в модуляции центральной моноаминергической системы. Эти свойства делают рецептор NK-3 потенциальной мишенью в отношении расстройств центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Паркинсона, шизофрения и боль (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).

Шизофрения является одной из главных психоневрологических болезней, характеризующихся серьезным и хроническим умственным расстройством. Эта разрушительная болезнь затрагивает приблизительно 1 % населения земного шара. Признаки проявляются в ранние годы жизни с последующим периодом межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых и визуальных галлюцинаций, паранойи, бредовых идей (позитивные симптомы), притупленного аффекта, депрессии, ангедонии, бедности речи, памяти и отсутствия внимания, а также социальной самоизоляции (негативные симптомы).

В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью обнаружения идеального агента для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность расстройств, из-за широкого множества симптомов, препятствовала этим усилиям. Нет никаких определенных фокальных характеристик при диагнозе шизофрении, и никакой отдельный симптом не присутствует равным образом у всех пациентов. Вследствие этого, диагноз шизофрении как отдельного расстройства или как множества разных расстройств обсуждался, но до сих пор еще не решен. Главной трудностью в развитии нового лекарства для шизофрении является недостаток знаний о причине и характере этой болезни. Были предложены некоторые нейрохимические гипотезы на основе фармакологических исследований, чтобы создать базу для развития соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Но, учитывая сложность шизофрении, могли потребоваться свойства соответствующего мультирецепторного сродства для эффективного воздействия на позитивные и негативные признаки и симптомы. Кроме того, идеальное лекарство против шизофрении предпочтительно должно иметь малую дозировку, позволяющую дозировать «один раз в день», из-за низкой дисциплины пациентов, страдающих шизофренией.

В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецептора NK1 и NK2, показывающие результаты при лечении рвоты, депрессии, тревоги, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Самые впечатляющие данные были получены при лечении вызванных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии с помощью антагонистов рецептора NK1 и при лечении астмы с помощью антагонистов рецептора NK2. При этом до 2000 года в литературе не появлялось никаких клинических данных относительно антагонистов рецептора NK3. Осанетант (SR 142801), полученный Sanofi-Synthelabo (Санофи-Синтелябо), оказался первым идентифицированным мощным и селективным непептидным антагонистом, описанным для рецептора NK3 тахикинина для потенциального лечения шизофрении, о котором сообщалось в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарство SR 142801 в фазе II испытания проявило себя как действующее на позитивные симптомы шизофрении, такие как измененное поведение, бредовые идеи, галлюцинации, чрезвычайная эмоциональность, повышенная двигательная активность и несвязная речь, но оказалось неэффективным средством при лечении негативных симптомов, таких как депрессия, ангедония, социальная изоляция или дефицит внимания и памяти.

Антагонисты рецептора нейрокинин-3 были описаны как полезные при боли или воспалении, а также при шизофрении, (Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Предметами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их изготовление, лекарства на основе соединения по этому изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I при регулировании или предотвращении заболеваний, таких как депрессия, боль, биполярные расстройства, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Предпочтительными показаниями применения соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.

Как используется здесь, термин «C_2-7-алкил» обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 2 - 7 атомов углерода, например этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и подобные. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 2 - 4 атомами углерода.

Как используется здесь, термин «низший алкокси» обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше, которая связана с атом кислорода.

Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, например -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -C(CH₃)₂CF₃, -CH(CH₃)CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ и подобные. Предпочтительными низшими алкильными группами, замещенными галогеном, являются группы, имеющие 1 - 5 атомов углерода.

Термин «галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее 3 - 6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные.

Термин «арил» обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных колец, содержащих 6 - 14 атомов углерода, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе, например фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил или инданил. Фенильная группа является предпочтительной.

Термин «гетероарил» обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных колец, содержащих 5 - 14 кольцевых атомов, предпочтительно содержащих 5 - 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе, и которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, например хиноксалинил, дигидроизохинолинил, пиразинил, пиразолил, 2,4-дигидро-пиразол-3-он, пиридинил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксол, [1.3.4]тиадиазол, пиридазинил, пиримидинил, бензотриазол-5-ил, бензимидазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2.4]триазол-1-ил, [1,6]нафтиридин-2-ил, имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил, имидазол-1-ил или бензофуранил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридин-2, 3 или 4-ил.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает алкильное кольцо, где один или два атома углерода замещены N, S или O, например следующие группы: тетрагидропиранил, 1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиранил, 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофенил, оксетанил, морфолинил, [1,4]диазепам-1-ил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидин-4-ил или 1,1-диоксо-λ⁶-тиоморфолинил.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы Ia

Iа

где

R¹ представляет собой галоген;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет собой 2 или 3, то галогены могут различаться;

R² представляет собой C_2-7-алкил или C_3-6-циклоалкил;

R³ представляет собой группу

где

R⁵ представляет собойводород, -C(O)-низший алкил, -C(O)O-низший алкил, S(O)₂-низший алкил, -C(O)-CH₂-CN, или представляет собой

-C(O)-циклоалкил,

-C(O)-гетероциклоалкил, или представляет собой

-C(O)-гетероарил, или представляет собой гетероарил, или представляет собой

-C(O)-арил,

где гетероциклоалкильные, гетероарильные или арильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -C(O)-CH₂-N(ди-низший алкил), C(O)NH₂, -O-C(O)-низшим алкилом, C(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано;

R⁴ представляет собой арил, который возможно замещен галогеном,

или их фармацевтически активная соль.

Предпочтительной арильной группой является фенил.

Настоящее изобретение охватывает следующие соединения:

4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-циано-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиразин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-1-метил-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2-циано-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[5'-(2-диэтиламино-ацетил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты или

4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир уксусной кислоты.

Особым воплощением изобретения являются соединения

4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5^'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;

4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-

Производные пирролидина в качестве антагонистов рецептора nk-3

Патент 2561271