Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона

Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая заявка раскрывает улучшенные способы синтеза производных дигидропиридофталазинона, например, таких как 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он и его стереоизомеров, которые являются эффективными ингибиторами поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), и новые синтезированные промежуточные соединения.

Уровень техники

Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) включает в себя приблизительно 18 белков, которые демонстрируют определенный уровень гомологии в их каталитическом домене, но различаются по их клеточным функциям (Ame et al., BioEssays., 26 (8), 882-893 (2004)). PARP-1 и PARP-2 являются уникальными членами семейства, в том отношении, что их каталитическая активность стимулируется образованием разрывов нитей ДНК.

PARP вовлечена в сигнализацию повреждения ДНК, благодаря своей способности распознавать и быстро связываться с одинарными или двойными разрывами нитей ДНК (D'Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Она принимает участие в различных ДНК-связывающих функциях, включая генную амплификацию, клеточное деление, дифференцировку, апоптоз, эксцизионную репарацию оснований ДНК, а также влияние на длину теломер и стабильность хромосом (d´Adda di Fagagna et al., Natura Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

Синтез производных дигидропиридофталазинона был раскрыт в патентной публикации США № US 2010/0035883 A1, содержание которой включено сюда в качестве ссылки в полном объеме. Тем не менее у методов синтеза, раскрытых в US 2010/0035883 A1, имеются, в частности, проблемы масштабирования. Соответственно, существует необходимость в создании улучшенных способов синтеза этого класса соединений, и в частности 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-она и его стереоизомеров.

Сущность изобретения

В настоящем документе представлены улучшенные способы синтеза и новые промежуточные соединения, которые представляют собой масштабируемые и эффективные способы получения 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-она, как показано в формуле (1), и его энантиомеров, как показано в формулах (1а) и (1b):

или их солей. В частности, общий выход для синтезов, включенных в настоящий документ, является улучшенным по сравнению с имеющимся в уровне техники.

В первом варианте осуществления этот способ включает следующие этапы:

Этап а) - взаимодействие соединения формулы (2):

с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом для получения соединения формулы (3):

или его соли;

Этап b) - обработка соединения формулы (3) низшим алифатическим спиртом, например, таким как HO-R, где R=C₁-C₄ алкил, предпочтительно метанол, для получения соединения формулы (4):

или его соли;

Этап с) - взаимодействие соединения формулы (4) или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса для получения соединения формулы (5):

или его соли;

Этап d) - осуществление разделения, например, хирального хроматографического разделения соединения формулы (5) до выхода двух энантиомеров формул (6а) и (6b):

и

Этап e) - взаимодействие энантиомера формулы (6а) или (6b) с гидразином для получения энантиомера формул (1а) или (1b).

Во втором варианте осуществления энантиомер формулы (1а) или (1b) получают первой обработкой соединения формулы (5) гидразином, чтобы получить рацемат формулы (1), а затем осуществлением хирального хроматографического разделения до выхода двух энантиомеров формул (1а) и (1b).

В третьем варианте осуществления альтернативный метод включает следующие этапы:

Этап а) - взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с гидразин-гидратом для получения соединения формулы (7):

или его соли;

Этап b) - взаимодействие соединения формулы (7) с 4-фторбензальдегидом в инертном растворителе при повышенной температуре для получения соединения формулы (8):

или его соли;

Этап с) - обработка соединения формулы (8) основанием в инертном растворителе для получения соединения формулы (1); и

Этап d) - осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (1) до выхода двух энантиомеров формул (1а) и (1b).

В четвертом варианте осуществления еще один альтернативный метод включает следующие этапы:

Этап а) - взаимодействие соединения формулы (4) с 4-фторбензальдегидом в присутствии основания для получения соединения формулы (9):

или его соли, в котором R представляет собой C₁-C₆ алкил (низший алкил).

Этап b) - взаимодействие соединения формулы (9) с восстанавливающим реагентом для получения соединения формулы (5) или соединения формулы (10):

или его соли, в котором R представляет собой C₁-C₆ алкил;

Этап c) - восстановление соединения формулы (10) с помощью восстанавливающего реагента для получения соединения формулы (5);

Этап d) - осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (5) для получения энантиомеров формул (6а) и (6b); и

Этап e) - взаимодействие энантиомера формулы (6а) или (6b) с гидразин-гидратом для получения энантиомера формулы (1а) или (1b).

В пятом варианте осуществления еще один способ включает взаимодействие соединения формулы (9) с гидразином для получения соединения формулы (1) и разделение с помощью хирального хроматографического разделения до выхода двух энантиомеров (1а) и (1b).

Подробное описание изобретения

PARP играет важную роль в облегчении репарации ДНК, в регуляции транскрипции РНК, в медиации клеточной гибели и в регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP демонстрируют эффективность на многочисленных моделях болезни, в частности на моделях ишемического реперфузионного повреждения, воспалительного заболевания, дегенеративных заболеваний, защиту от вышеуказанных побочных эффектов цитотоксических соединений и потенцирование цитотоксической терапии рака. Ингибиторы PARP эффективны в профилактике ишемического реперфузионного повреждения на моделях инфаркта миокарда, инсульта, другой нейрональной травмы, при трансплантации органов, а также при реперфузии глаз, почек, кишечника и скелетных мышц. Ингибиторы PARP эффективны при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, при воспалениях ЦНС, таких как рассеянный склероз и аллергический энцефалит, при сепсисе, септическом шоке, геморрагическом шоке, легочном фиброзе и увеите. Ингибиторы PARP также оказывают благоприятное воздействие на некоторые модели дегенеративных заболеваний, включая диабет и болезнь Паркинсона. Ингибиторы PARP уменьшают печеночную токсичность вследствие передозировки ацетаминофена, кардиотоксичность и почечную токсичность из-за доксорубицина и противоопухолевых средств на основе платины, а также вторичные поражения кожи в результате воздействия иприта. В различных моделях рака ингибиторы PARP демонстрируют потенцирование лучевой и химиотерапии, увеличивая апоптоз раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазы, а также продлевая выживаемость животных с опухолями.

В настоящем документе представлены улучшенные способы и новые промежуточные вещества для получения производных дигидропиридофталазинона и, в частности, соединения формулы (1) или его энантиомеров формулы (1а) и (1b):

или их солей.

Одним из вариантов осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (1), который включает взаимодействие соединения формулы (5):

или его соли с моногидратом гидразина. В некоторых вариантах осуществления реакция протекает в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов.

В некоторых вариантах осуществления инертный растворитель может включать воду, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол или этиленгликоль; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как диметилформамид или диметилацетамид; сложный эфир, такой как этилацетат, метилацетат или этилформиат; хлористый углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан; углеводород, такой как гексан, гептаны, бензол, толуол или ксилол; или нитрил, такой как ацетонитрил, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол или этанол.

В некоторых вариантах осуществления температура реакции может иметь любое значение или диапазон и включает от приблизительно 0°C до приблизительно 140°C. Например, в некоторых вариантах осуществления температура реакции может быть от приблизительно 0°C до приблизительно 25°C; от приблизительно 0°C до приблизительно 100°C; от приблизительно 0 до приблизительно 120°C; от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C; от приблизительно 25°C до приблизительно 60°C; от приблизительно 100°C до приблизительно 140°C или приблизительно при 25°С; приблизительно при 40°С; приблизительно при 50°C или приблизительно при 60°C.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (5) или его соли, где R представляет собой C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (4):

или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии кислоты или кислоты Льюиса и восстанавливающего реагента в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 80°С в течение приблизительно от 1 до приблизительно 5 часов.

В некоторых вариантах осуществления кислота может быть подходящей неорганической или органической кислотой. Подходящие неорганические кислоты включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. В других вариантах осуществления подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, карбоновых и сульфоновых классов кислот. Примерами таких кислот являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метилсульфоновая, трифторметансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, камфорсульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторуксусная, п-толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. В некоторых вариантах осуществления кислотой является неорганическая кислота. В некоторых вариантах осуществления кислотой является HCl. В других вариантах осуществления кислотой является органическая кислота. В некоторых вариантах осуществления органической кислотой является уксусная кислота. В некоторых вариантах осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. В некоторых вариантах осуществления кислотой является п-толуолсульфоновая кислота.

В некоторых вариантах осуществления кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из трифлата металла, галогенида металла, перхлората металла или трифторбората металла. Примеры включают трифлаты металлов Li(OTf), Sn(OTf)₂, Cu(OTf)₂, Bi(OTf)₃, Ca(OTf)₂, Al(OTf)₃, Sm(OTf)₃, Yb(OTf)₃ и Sc(OTf)₃.

Примеры галогенидов металлов включают CeCl₃, WC1₃, ZrCl₄, RuCl₃, AlCl₃, SbCl₃, CoCl₂, CdCl₂, ZnCl₂, TaCl₅, InCl₃, BiCl₃, VCl₃, SnCl₄, TiCl₄, ZrCl₄, InBr₃, MgBr₂, SmI₂ и SmCl₃. Примеры перхлоратов включают LiClO₄, NaClO₄, Zn(ClO₄)₂ и Cu(ClO₄)₂. В некоторых вариантах осуществления кислотой Льюиса является AlCl₃.

В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент выбирают из группы, состоящей из борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия, порошкового Fe, TiCl₃, SnCl₂, гидразина и водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой TiCl₃. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой SnCl₂.

В некоторых вариантах катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (4) или его соли, где R представляет собой C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (3):

или его соли со спиртом либо в присутствии, либо в отсутствии кислоты при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от примерно 1 до примерно 24 часов.

В некоторых вариантах осуществления спирт выбран из группы, состоящей из низших алифатических спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол. В некоторых вариантах осуществления спиртом является метанол. В некоторых вариантах осуществления используются либо неорганическая кислота, такая как HCl, либо органическая кислота, такая как уксусная или трифторуксусная кислоты. В некоторых вариантах осуществления используется уксусная кислота.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (3). В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (2):

с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в присутствии основания и нейтрализатора воды в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов.

В некоторых вариантах осуществления основание выбирается либо из неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид калия и гидрид натрия; либо из органического основания, такого как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, лутидин, имидазол и пиперидин. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин.

В некоторых вариантах осуществления нейтрализатор воды выбирается из группы, состоящей из натрия сульфата, магния сульфата, цеолита и ангидридов кислот. В некоторых вариантах осуществления нейтрализатор воды представляет собой уксусный ангидрид.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (5). Способ включает в себя проведение превращения соединения формулы (9):

или его соли в присутствии восстанавливающего реагента в инертном растворителе. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой порошковое железо. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой борогидрид натрия. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на угле.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (9) превращается в соединение формулы (10):

или его соль, в котором R представляет собой C₁-C₆ алкил. В этом случае соединение формулы (10) дополнительно восстанавливается восстанавливающим реагентом до соединения формулы (5).

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (9). В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя взаимодействие соединения формулы (4):

или его соли с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в инертном растворителе при условиях протекания альдольной конденсации дегидратации, которые включают, но не ограничиваясь этим, использование основания, выбранного из алкоксида лития, алкоксида натрия, лития диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперидина, пирролидина и пролина при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 60 часов. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой L-пролин, и инертный растворитель представляет собой смесь метанола и дихлорметана. В некоторых вариантах осуществления растворителем является ДМСО.

Другим вариантом осуществления изобретения является альтернативный способ получения соединения формулы (1), который включает взаимодействие соединения формулы (8):

или его соли с основанием в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления основанием является гидрид натрия. В некоторых вариантах осуществления основанием является карбонат цезия, и растворителем - тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления температура реакции составляет от приблизительно 50 до приблизительно 60°C.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (8) или его соли. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (7):

или его соли с 4-фторбензальдегидом в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления растворителем является ацетонитрил.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (7) или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (3):

или его соли с моногидратом гидразина в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре реакции от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления растворителем является тетрагидрофуран, и кислотой является уксусная кислота.

Другим вариантом осуществления изобретения является альтернативный способ получения соединения формулы (1), который включает в себя проведение реакции соединения формулы (9):

или его соли с моногидратом гидразина в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления инертным растворителем является спирт. В некоторых вариантах осуществления спиртом является метанол.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения энантиомера формулы (1а) или (1b), включающий осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (1).

В некоторых вариантах осуществления хиральное хроматографическое разделение включает использование препаративной ВЭЖХ, препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) или хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB) на хиральной неподвижной фазе. В некоторых вариантах осуществления хиральное разделение достигается с помощью SFC с использованием колонки CHIRALPAK AD или IA и CO₂/MeOH или CO₂/EtOH в качестве подвижной фазы.

Также вариантом осуществления является способ получения энантиомера формулы (1а) или (1b), включающий обработку энантиомера формулы (6а) или (6b):

моногидратом гидразина, где R представляет собой C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления реакция протекает в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления инертным растворителем является спирт. В некоторых вариантах осуществления растворителем является метанол или этанол.

Также вариантом осуществления является способ получения энантиомера формулы (6а) или (6b), включающий разделение соединения формулы (5), используя хиральное хроматографическое разделение:

В некоторых вариантах осуществления хиральное хроматографическое разделение соединения формулы (5) включает в себя использование препаративной ВЭЖХ, препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) или хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB) на хиральной неподвижной фазе. В некоторых вариантах осуществления хиральное разделение достигается с помощью SFC с использованием колонки CHIRALPAK IC и CO₂/MeOH в качестве подвижной фазы.

В некоторых вариантах хиральное разделение достигается с помощью SMB с использованием колонки CHIRALPAK IC и ацетонитрила в качестве подвижной фазы.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления соединения получают с помощью различных схем синтеза. Эти примеры не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящей заявке, приведены здесь в качестве ссылки во всей их полноте для любых целей.

Пример 1

(Z)-6-Фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (3)

В 80 л стеклянный реактор с рубашкой, оборудованный холодильником, механической мешалкой, термопарой и азотом на входе/выходе, при 15-25°С загружали один за другим безводный 2-метил-тетрагидрофуран (22,7 кг), 6-фтор-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (2) (2,4 кг, 12,2 моль, 1,00 экв.) и 2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид (49,6-52,6% концентрации в дихлорметане по данным ГХ, 3,59-3,38 кг, 16,0 моль, 1,31 экв.). Затем в вышеупомянутую реакционную смесь загружали триэтиламин (1,50 кг, 14,8 моль, 1,21 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Ангидрид уксусной кислоты (9,09-9,10 кг, 89,0-89,1 моль, 7,30 экв.) загружали в вышеуказанную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20-30 минут. Реакционную смесь нагревали от температуры окружающей среды до температуры флегмы (85-95°С) в течение 80-90 минут, и смесь нагревали с обратным холодильником еще 70-90 минут. Реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, определяя, что количество соединения (2) было снижено до ≤5%. Полученную суспензию охлаждали до 5-15°C в течении 150-250 минут. Суспензию выдерживали при 5-15°C в течение еще 80-90 минут. Суспензию фильтровали и влажный осадок промывали этилацетатом (2 л × 3). Влажный осадок высушивали в вакууме при температуре 40-50°C в течение 8 часов до получения 2,65-2,76 кг (Z)-6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-она (3) в виде желтого твердого вещества (2,66 кг, выход: 75,3%, чистота: 98,6-98,8% по данным ВЭЖХ). LC-MS (ESI) m/z: 291 (M+1)⁺. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,94 (с, 3Н), 7,15 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,40-8,42 (дд, J₁=6,4 Гц, J₂=2,4 Гц, 1H), 8,58-8,61 (дд, J₁=8,8 Гц, J₂=2,4 Гц, 1H).

Пример 2

Метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоат (4)

Пример 2А

(Z)-6-Фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (3) (177 г, 0,6 моль, 1,0 экв.) и HCl (2 н. в метаноле, 3 л, 6 моль, 10 экв.) загружали в 5 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и азотом на входе/выходе. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, определяя, что осталось 0,8% соединения (3). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 40°C досуха и получали метил 5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)ацетил)-3-нитробензоата гидрохлорид (4) в виде желтого твердого вещества (201 г, выход: 93,4%). Это вещество было использовано для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,89 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 7,85 (с, 1H), 8,25-8,28 (дд, J₁=8,4 Гц, J₂=2,8 Гц, 2H), 8,52-8,54 (дд, J₁=8,4 Гц, J₂=2,8 Гц, 2H).

Пример 2B

Альтернативная процедура обработки, показанная в примере 2А, является следующей. Вместо того, чтобы выпаривать реакционную смесь досуха, ее конденсировали до 2 объемов, после чего растворитель замещали 12 объемами ТГФ, а затем 12 объемами гептана. Суспензионную смесь концентрировали в 2-х объемах и фильтровали, до получения продукта. Таким образом, 1,8 кг (Z)-6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-она (3) дают 2,15 кг (выход 96,4%) продукта метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)ацетил)-3-нитробензоата гидрохлорида (4).

Пример 3

Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5)

Пример 3A

К суспензии метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (5 г, 15,5 ммоль, 1 экв.) и 4-фторбензальдегида (3,6 г, 29 ммоль, 1,87 экв.) в смеси растворителей тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (5 мл) добавляли хлорид титана(III) (20% по массе раствора в 2 н. соляной кислоте) (80 мл, 6 экв.) по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 30-50°C в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли водой (160 мл) и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO₃ (50 мл × 3) и водным NaHSO₃ (100 мл × 3), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Таким образом была получена сырая твердая масса, которую промывали петролейным эфиром (120 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (5,9 г, выход: 95%, чистота 97%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,16-4,19 (д, J2=13,2 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 5,37-5,40 (д, J2=13,2 Гц, 1H), 6,47-6,53 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,80 (с, 1H).

Пример 3B

Альтернативная процедура обработки, показанная в примере 3А, является следующей. После завершения реакции смесь экстрагировали изопропилацетатом (20 объемов × 4) без разбавления водой. Продукт изолировали растворителем с замещением изопропилацетата на гептан с последующим ресуспендированием МТБЭ и фильтрацией. Таким образом, из 3 килограммов метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) получили 2,822 кг указанного в заголовке соединения (5) (выход 81%).

Пример 3C

К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (0,75 мл) и тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляли концентрированный раствор HCl (по массе 37%, 6 мл), затем в реакционную систему медленно добавляли восстанавливающее порошковое Fe (672 мг, 12 ммоль). После того как добавление было завершено, полученную смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала (4), как это было показано LC-MS, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (300 мг, выход 40%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (д, 1H), 4,87 (с, 1H), 5,38 (д, 1H), 6,50 (дд, 2Н), 6,99 (дд, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,80 (с, 1H).

Пример 3D

К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (0,75 мл) и тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляли SnCl₂ (2,28 г, 12 ммоль) и концентрированную HCl (по массе 37%, 6 мл), в полученной смеси реакция шла при 45°C в течение 3 часов, до тех пор пока LC-MS не определит исчезновение исходного материала (4) и формирование продукта около 50%. Затем смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг, выход 1,3%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (д, 1H), 4,87 (с, 1H), 5,38 (д, 1H), 6,50 (дд, 2Н), 6,99 (дд, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,80 (с, 1H).

Пример 3E

Раствор метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (20 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии каталитического количества 10% Pd/C (212 мг, 0,2 ммоль). После завершения реакции, катализатор удаляли фильтрованием через слой Celit, растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (63 мг, выход 8%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (дд, 2H), 7,21 (дд, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н).

Пример 4

5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1)

Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5) (150 г, 0,38 мол, 1,0 экв.) и метанол (1,7 л) загружали в 3 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и азотом на входе/выходе. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Гидразина гидрат (85% чистоты, 78,1 г, 1,33 мол, 3,5 экв.) загружали по каплям в вышеуказанную реакционную смесь в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию анализировали с помощью ВЭЖХ, показывающей, что оставалось примерно 2% соединения (5). Полученную суспензию фильтровали. Влажный осадок суспендировали в метаноле (2 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Вышеуказанную суспензию фильтровали и влажный осадок промывали метанолом (0,5 л). Влажный осадок затем высушивали в вакууме при 45-55°C в течение 12 часов. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (112 г, выход: 78,1%, чистота: 95,98% по данным ВЭЖХ). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)⁺. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,66 (с, 3Н), 4,97-5,04 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J₁=2,4, J₂=11,2 Гц, 1H), 7,06-7,09 (дд, J₁=2,4, J₂=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).

Пример 5

5-Амино-7-фтор-4-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он

К раствору 6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитрозобензофуран-1(3Н)-она (3) (4,0 г, 135 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли моногидрат гидразина (85%) (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли уксусную кислоту (6 мл) и смесь нагревали и выдерживали при температуре 60°C в течение 18 часов. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и выпаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,6 г, выход 42%). LC-MS (ESI) m/z: 275 (M +1)⁺.

Пример 6

(Е)-7-Фтор-5-(4-фторбензилиденамино)-4-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он

К суспендированному 5-амино-7-фтор-4-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он (7) (1,6 г, 5,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (2,2 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Осадок отфильтровывали и промывали смесью растворителей (этилацетат/гексан, 1:1, 10 мл). После сушки в вакууме, получили указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,2 г, выход 52%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)⁺.

Пример 7

5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1)

К суспензии (E)-7-фтор-5-(4-фторбензилиденамино)-4-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-она (8) (2,0 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли карбонат цезия (3,4 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 4 часов и охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и выпаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 80%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)⁺. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3,66 (с, 3Н), 4,97-5,04 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J₁=2,4, J₂=11,2 Гц, 1H), 7,06-7,09 (дд, J₁=2,4, J₂=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 3Н), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).

Пример 8

(Е)-Метил-5-фтор-2-(3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)акрилоил)-3-нитробензоат (9)

К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли L-пролин (230 мг, 2 ммоль). Полученную смесь выдерживали при перемешивании при 45°C в течение 48 часов. Затем реакционную систему распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл) и органическую фазу промывали водой (20 мл × 3), сушили Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (9) в виде бледно-желтой пены (340 мг, выход 40%). LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆), δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (дд, 2Н), 7,21 (дд, 2Н), 7,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,56 (дд, 1H).

Пример 9

Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (10)

К раствору (Е)-метил-5-фтор-2-(3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)акрилоил)-3-нитробензоата (9) (200 мг, 0,467 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% Pd/C (24 мг). После добавления смесь перемешивали в H₂ (1 атм) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем реакционную систему фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (10) (110 мг, выход 57%) в виде н