Производные 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазола и их применение в качестве модуляторов рецепторов простагландина d2

Производные 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазола и их применение в качестве модуляторов рецепторов простагландина d2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-карбазол-9-ил)уксусной кислоты формулы (I) и к их применению в качестве модуляторов простагландиновых рецепторов, в особенности, в качестве модуляторов рецепторов простагландина D₂ («рецептор DP»), в лечении различных заболеваний и расстройств, опосредованных простагландинами, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам их получения. В частности, подобные производные могу применяться по отдельности или в составе фармацевтических композиций для лечения как хронических, так и острых аллергических/иммунных заболеваний/расстройств, таких как астма, аллергическая астма, эозинофильная астма, тяжелая астма, ринит, аллергический ринит, отек Квинке, аллергия на яд насекомых, аллергии на лекарственные средства, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атонический дерматит, бронхиальная астма, аллергия на продукты питания, системные тучноклеточные расстройства, анафилактический шок, крапивница, экзема, язвенный колит, хронические обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), воспалительное заболевание кишечника и ревматоидный артрит; заболеваний, связанных с эозинофилами, включающих васкулит малых сосудов, такой как синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит (и его орган-специфичные варианты), гиперэозинофильные синдромы, такие как эфозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Леффлера), синдром эозинофилии-миалгии, эозинофильный фасциит, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (АЛГЭ), эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса), хроническая эозинофильная лейкемия и DRESS-синдром (синдром гиперчувствительности с лекарственной сыпью, эозинофилией и системными симптомами); а также заболевания, связанные с базофилами, включающих базофильную лейкемию и базофильный лейкоцитоз.

Предпосылки к созданию изобретения

В качестве реакции на контакт с аллергеном при аллергических состояниях происходит активация тучных клеток, которые выделяют медиаторы, такие как дофамин, тромбоксан А2 (ТхА2), цистеинил-лейкотриены (Цис-ЛТ) и простагландин D₂ (ПГД2). Эти медиаторы взаимодействуют со своими ответствующими рецепторами и вызывают физиологические эффекты, такие как повышенная проницаемость сосудов, отеки, прурит, заложенность носа и застой в легких, бронхоспазм и выделение мокроты. Повышенная проницаемость сосудов приводит, например, к избыточному проникновению эозинофильных и базофильных лейкоцитов в ткани, усиливая тем самым аллергическую реакцию.

Современные способы лечения аллергических заболеваний включают средства, способные блокировать подобные взаимодействия или прерывать их иным образом, например, антигистаминные средства (антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов), антагонисты лейкотриеновых рецепторов, агонисты бета-адренергических рецепторов и кортикостероиды. Как правило, способы лечения антигистаминными средствами и лейкотриеновыми антагонистами характеризуются ограниченной эффективностью, а длительное применение кортикостероидов часто связано с нежелательными побочными эффектами.

ПГД2 известен как агонист, действующий на два рецептора, связанных с G-белком, на рецептор ПГД2 DP1 и на недавно обнаруженный рецептор CRTH2 (хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессируемой на клетках Th2) (также известный как «рецептор DP2»).

Повышенные уровни ПГД2 полагают причиной воспалений, наблюдаемых при таких аллергических заболеваниях, как аллергический ринит, аллергическая астма, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит и им подобные. Таким образом, блокирование взаимодействий ПГД2 с его рецепторами рассматривается как полезная терапевтическая стратегия для лечения подобных заболеваний.

В международной заявке на изобретение WO 01/79169 описываются производные(тетрагидрокарбазол-1-ил)уксусной кислоты в качестве антагонистов рецепторов ПГД2.

В патенте Великобритании GB 2388540 описывается применение раматробана ((3R)-3-(4-фторбензолсульфонамидо)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-пропионовой кислоты), антагониста рецептора ТхА2 (также известного как «рецептор ТР»), проявляющего дополнительную антагонистическую активность в отношении CRTH2, для профилактики и лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит или аллергический конъюнктивит.В статье Т. Ishizuka и др., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90, описано действие раматробана на воспаления в поздней фазе. Кроме того, была описана биодоступность раматробана при пероральном введении и его способность ингибировать вызываемую простагландином D₂ миграцию эозинофилов in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), стр.347-352 (2003)).

В международных заявках на изобретение WO 03/097598 и WO 03/097042 описываются аналоги раматробана, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2. Ulven и др., J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900, описывают дальнейшие аналоги раматробана.

В международной заявке на изобретение WO 08/017989 описываются производные (3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-ил)уксусной кислоты, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2.

Описание изобретения

1) Объектом настоящего изобретения являются производные 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-карбазола формулы (I),

,

в которых

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, галоид, трифторметоксигруппу или трифторметил,

R² представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил, (С₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)пиклоалкил(С₁-С₂)алкил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

Соединения формулы (I) согласно варианту осуществления 1) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, как, например, один или несколько асимметрических атомов углерода. Заместители при двойной связи могут находиться в (Z)- или (E)-конфигурации, если не оговорено противное. Соединения формулы (I) могут, таким образом, существовать в виде смесей стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены известным специалисту в соответствующей области образом.

В нижеследующих абзацах даны определения различных химических остатков для соединений по настоящему изобретению. Их следует относить в равной степени ко всему настоящему описанию и к формуле изобретения, за исключением тех случаев, когда в явном виде изложено иное определение, подразумевающее более широкое или более узкое определение

Термин «алкил», употребляемый отдельно или в сочетании, относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «(C_x-C_y)алкил» (где x и y оба являются целыми числами), относится к алкильной группе, как она определена выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Характерные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В том случае, если R¹ представляет собой (С₁-С4)алкил, данный термин означает (С₁-С₄)алкильные группы, как они определены выше. Примерами таковых групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и mpem-бутил. Предпочтительным является метил.

В том случае, если R² представляет собой (С₁-С4)алкил, данный термин означает (С₁-С₄)алкильные группы, как они определены выше. Примерами таковых групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил, этил и н-пропил, наиболее предпочтительным является метил.

В том случае, если R представляет собой гетероарил, замещенный (С₁-С₄)алкилом, термин «(С₁-С₄)алкил» означает (С₁-С₄)алкильные группы, как они определены выше. Примерами таковых групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и mpem-бутил. Предпочтительным является метил.

Термин «алкоксигруппа», употребляемый отдельно или в сочетании, относится к группе алкил-O-, где алкильная группа отвечает приведенному выше определению. Термин «(C_x-C_y)алкоксигруппа» (где x и y оба являются целыми числами) относится к алкоксигруппе, как она определена выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода. Характерные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

В том случае, если R¹ представляет собой (С₁-С₄)алкоксигруппу, данный термин означает (С₁-С₄)алкоксигруппы, как они определены выше. Примерами таковых групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Предпочтительной является метоксигруппа.

В том случае, если R представляет собой гетероарил, замещенный (С₁-С₄)алкоксигруппой, термин «(С₁-С₄)алкоксигруппа» означает (C₁-С₄)алкоксигруппы, как они определены выше. Примерами таковых групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Предпочтительной является метоксигруппа.

Термин «(С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил» относится к (С₂-С₃)алкильной группе, как она определена выше, в которой один из атомов водорода заменен на (С₁-С₂)алкоксигруппу, как она определена выше. Примерами (С₁-С₂)алкокси(С₂-Сз)алкильных групп являются метоксиэтил (в особенности, 2-метоксиэтил), метоксипропил (в особенности, 2-метоксипропил и 3-метоксипропил), этоксиэтил (в особенности, 2-этоксиэтил) и этоксипропил (в особенности, 2-этоксипропил и 3-этоксипропил). Предпочтительным является 2-метоксиэтил.

Термин «(С₃-С₆)циклоалкил», употребляемый отдельно или в сочетании, означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примерами (С₃-С₆)пиклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.

Термин «(С₃-С₆)пиклоалкил(С₁-С₂)алкил» относится к (С₁-С₂)алкильной группе, как она определена выше, в которой один из атомов водорода заменен на (С₃-С₆)пиклоалкильную группу, как она определена выше. Примерами (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкильных групп являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил (в особенности, 1-циклопропилэтил и 2-циклопропилэтил), циклобутилэтил (в особенности, 1-циклобутилэтил и 2-циклобутилэтил), циклопентилэтил (в особенности, 1-циклопентилэтил и 2-циклопентилэтил) и циклогексилэтил (в особенности, 1-циклогекстилэтил и 2-циклогексилэтил). Предпочтительным является циклопропилметил.

Термин «(C_x-C_y)фторалкил» (где x и y оба являются целыми числами) относится к алкильной группе, как она определена выше, содержащей от x до y атомов углерода, в которой один или более (и возможно все) атомы водорода заменены фтором. Например, (С₁-С₄)фторалкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода, и от одного до девяти атомов водорода заменены в ней фторами.

В том случае, если R² представляет собой (С₁-С₄)фторалкил, данный термин означает (С₁-С₄)фторалкильную группу, как она определена выше. Примерами таковых групп являются дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными примерами являются 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Наиболее предпочтительным является 2,2-дифторэтил.

В том случае, если R³ представляет собой гетероарил, замещенный (С₁-С₄)фторалкилом, термин «(С₁-С₄)фторалкил» означает (C₁-С₄)фторалкильную группу, как она определена выше. Примерами таковых групп являются дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными примерами являются дифторметил и трифторметил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.

Термин «галоид» означает фтор, хлор, бром или иод.

В том случае, если R¹ представляет собой галоид, данный термин предпочтительно означает фтор и хлор, наиболее предпочтительно - фтор.

В том случае, если R³ представляет собой гетероарил, замещенный галоидом, термин «галоид» предпочтительно обозначает фтор, хлор и бром, более предпочтительно - фтор и хлор, наиболее предпочтительно - хлор.

Термин «гетероарил», употребляемый отдельно или в сочетании, означает 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический цикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. Предпочтительно, термин «гетероарил» означает 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический цикл, содержащий один атом азота и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Наиболее предпочтительными являются шестичленные моноциклические ароматические циклические системы, содержащие один или два атома азота. Примерами подобных гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Предпочтительными примерами подобных гетероарильных групп являются пиридил (в особенности, пиридин-2-ил), пиримидил (в особенности, пиримидин-2-ил), бензоксазолил (в особенности, бензоксазол-2-ил), бензотиазолил (в особенности, бензотиазол-2-ил) и хиназолинил (в особенности, хиназолин-2-ил и хиназолин-4-ил). Также предпочтительными примерами являются изоксазолил (в особенности, изоксазол-3-ил), тиазолил (в особенности, тиазол-2-ил), тиадиазолил (в особенности, тиадиазол-2-ил), пиразолил (в особенности, пиразол-3-ил) и хиноксалинил (в особенности, хиноксалин-2-ил). Более предпочтительными являются пиримидил (в особенности, пиримидин-2-ил), бензоксазолил (в особенности, бензоксазол-2-ил) и бензотиазолил (в особенности, бензотиазол-2-ил). Наиболее предпочтительным является пиримидил (в особенности, пиримидин-2-ил). Гетероарильная группа может быть незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной (предпочтительно, незамещенной или монозамещенной, наиболее предпочтительно -монозамещенной), причем заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил (в особенности, галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил). Примерами подобных незамещенных, моно-, ди- или тризамещенных гетероарильных групп являются 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, 5-фторпиримидин-2-ил, 5-хлорпиримидин-2-ил, 4-метилпиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 5-метоксипиримидин-2-ил, 4-трифторметилпиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 5-фенилпиримидин-2-ил, бензоксазол-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил, 6-фторбензотиазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил, 6-хлорбензотиазол-2-ил, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, 2-метилхиназолин-4-ил и 2-трифторметилхиназолин-4-ил. Другими примерами являются изоксазол-3-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 5-трет-бутилизоксазол-3-ил, 4-метилтиазол-2-ил, 4-трет-бутилтиазол-2-ил, 4-трифторметилтиазол-2-ил, 5-метилтиадиазол-2-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 5-циклопропилпиримидин-2-ил, 6-фторбензоксазол-2-ил и хиноксалин-2-ил. Предпочтительными примерами являются 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-фторпиримидин-2-ил, 5-хлорпиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил и 6-хлорбензотиазол-2-ил. Также предпочтительными примерами являются 6-фторбензоксазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил и 6-фторбензотиазол-2-ил. Наиболее предпочтительным является 5-хлорпиримидин-2-ил.

2) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно варианту осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, галоид, трифторметоксигруппу или трифторметил,

R² представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил, (С₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)пиклоалкил(С₁-С₂)алкил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

3) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно варианту осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород, метил, метоксигруппу, галоид (в особенности, фтор или хлор) или трифторметил,

R² представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил, (С₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной (в особенности, незамещенной или монозамещенной), где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

4) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1) или 2), в которых

R¹ представляет собой водород, галоид (в особенности, фтор) или трифторметил,

R² представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил, (С₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

5) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-4), в которых

R¹ представляет собой галоид (в особенности, фтор),

R² представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, 2-метоксиэтил, 2,2-дифторэтил или циклопропилметил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной галоидом (в особенности, фтором или хлором), метоксигруппой, трифторметилом или фенилом,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

6) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-4), в которых

R¹ представляет собой фтор, хлор или трифторметил,

R² представляет собой водород, метил, 2-метоксиэтил или циклопропилметил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной фтором или хлором, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

7) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-6), в которых

R¹ представляет собой фтор,

R² представляет собой метил или 2-метоксиэтил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является монозамещенной фтором или хлором, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

8) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-6), в которых

R¹ представляет собой фтор,

R² представляет собой водород или метил, а

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной фтором, хлором или трифторметилом (в особенности, фтором или хлором),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

9) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-4), в которых

R¹ представляет собой водород, галоид (в особенности, фтор) или трифторметил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

10) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-6), в которых

R¹ представляет собой галоид (в особенности, фтор),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

11) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-4), 9) или 10), в которых

R² представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси(С₂-С₃)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

12) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-5) или 9)-10), в которых

R² представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, 2-метоксиэтил, 2,2-дифторэтил или циклопропилметил, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

13) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-6) или 8)-10), в которых

R² представляет собой водород или метил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

14) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-10), в которых

R² представляет собой (С₁-С₄)алкил (в особенности, метил),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

15) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-4) или 9)-14), в которых

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоид, (С₁-С₄)алкил, (C₁-С4)алкоксигруппу, (С₁-С₄)фторалкил и фенил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

16) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-5) или 9)-14), в которых

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной галоидом (в особенности, фтором или хлором), метоксигруппой, трифторметилом или фенилом,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

17) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1), 3), или 9)-14), в которых

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной галоидом, (С₃-С₆)циклоалкилом или (С₁-С₄)фторалкилом (и, в особенности, фтором, хлором, циклопропилом или трифторметилом),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

18) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-5) или 8)-14), в которых

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной фтором, хлором или трифторметилом, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

19) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-14), в которых

R³ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной фтором, хлором или трифторметилом (в особенности, монозамещенной фтором или хлором) и в которой гетероарил выбран из группы, включающей пиримидил (в особенности, пиримидин-2-ил), бензоксазолил (в особенности, бензоксазол-2-ил) и бензотиазолил (в особенности, бензотиазол-2-ил),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

20) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-5) или 8)-14), в которых

R³ представляет собой пиримидин-2-ил, который является незамещенным или монозамещенным галоидом, метоксигруппой, трифторметилом или фенилом (и, в особенности, незамещенным или монозамещенным по положению 5 фтором, хлором или трифторметилом),

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

21) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-14), в которых

R³ представляет собой 5-хлорпиримидин-2-ил,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

22) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-14), в которых

R³ представляет собой бензоксазол-2-ильную или бензотиазол-2-ильную группу, каковые группы необязательно монозамещены фтором или хлором, а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

23) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-22), в которых абсолютная конфигурация стереогенного центра соответствует изображаемой формулой I_St1

,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

24) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно любому из вариантов осуществления 1)-22), в которых абсолютная конфигурация стереогенного центра соответствует изображаемой формулой I_St2

,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

25) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения согласно варианту осуществления 1), которые одновременно являются соединениями формулы 1§п

,

в которых

R¹ представляет собой фтор или хлор (в особенности, фтор),

R² представляет собой водород или метил (в особенности, метил), а

R³ представляет собой пиримидин-2-ил, монозамещенный по положению 5 фтором или хлором, бензоксазол-2-ил, монозамещенный по положению 5 или 6 фтором, или бензотиазол-2-ил, монозамещенный по положению 5 или 6 фтором,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

26) Предпочтительные соединения формулы (I), как они определены в варианте осуществления 1), выбраны из группы, включающей:

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-фторпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-((5-фторпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1H-карбазол-9-(2H)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-(метил(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3R)-2-(6-фтор-3-(метил(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорбензо[^оксазол-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-(бензо[d]оксазол-2-ил(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(хиназолин-4-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(2-метилхиназолин-4-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(этил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(пропил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(изопропил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(циклопропилметил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(хиназолин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(5-фенилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(2-метоксиэтил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-фторпиридин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(3-((5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту и

(3S)-2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(2,2-дифторэтил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений.

27) Другие предпочтительные соединения формулы (I), как они определены в варианте осуществления 1), выбраны из группы, включающей:

(3S)-2-(3-((5-циклопропилпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-((6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

(3S)-2-(6-фтор-3-(метил(хиноксалин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(метил(4-метилтиазол-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(метил(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((5-(трет-6утил)изоксазол-3-ил)(метил)амино)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(метил(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(метил(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(изоксазол-3-ил(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-фтор-3-(метил(5-метилизоксазол-3-ил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(6-хлор-3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-(трифторметокси)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту и

2-(3-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-карбазол-9(2Н)-ил)уксусную кислоту,

а также соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли) данных соединений, причем следует понимать в отношении любого из вышеперечисленных соединений, что стереогенный центр, конфигурация которого явно не указано, может находиться в абсолютной (R)- или абсолютной (S)-конфигурации.

Если иное не оговорено специально явным образом, общие термины и названия, употребляемые здесь выше или ниже, принимают в контексте данного описания следующие значения:

В тех случаях, когда для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобного употребляется форма множественного числа, здесь также подразумевается и отдельное соединение, соль и тому подобное.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным аддитивным солям с неорганическими или органическими кислотами и/или с основаниями. Здесь следует сослаться на статью "Salt selection for basic drugs" (Выбор солей для основных лекарственных средств). Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществлений 1)-27) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в изготовлении лекарственного сре