Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний

Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению полисахарида семян тамаринда в качестве противовоспалительного средства и к противовоспалительным композициям, которые содержат его в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники изобретения

Полисахарид семян тамаринда (TSP) представляет собой природный полисахаридный полимер, полученный из семян Tamarindus indica, вечнозеленого растения, которое может достигать высоты 15 метров и дает фрукты в форме стручка. Он очень распространен в Индии, Африке и по всему Дальнему Востоку, где его преимущественно выращивают для употребления в пищу. Фрукт содержит крупные семена с высоким процентом полисахаридов, которые обладают функцией накопления и хранения веществ, дающих жизненную энергию. Впоследствии было обнаружено, что семена тамаринда, которые обычно расцениваются как отходы, после измельчения для получения крахмалистого продукта (известного как тамариндовая камедь или порошок ореха тамаринда) имеют различное применение. Наиболее важными из таких применений являются текстильная промышленность и бумажная промышленность, где тамариндовую камедь используют в качестве проклеивающего и клеящего средства, и в пищевой промышленности, как другие полисахариды, используют в качестве загустителя, гелеобразующего вещества, стабилизатора и вяжущего средства в различных продуктах. Сырая камедь тамаринда является коммерчески доступным продуктом, содержащим от 65% до 73% масс. полисахарида, от 15% до 23% масс. белкового материала, от 3% до 8 масс. жиров и масел и от 2% до 4% масс. золы, вместе с более низкими количествами волокнистого сырья, танинов и других примесей.

Позднее TSP также использовали в фармацевтической области в качестве активного ингредиента в заменителях слезы (WO 2009/044423), в качестве носителя для глазных препаратов с замедленным высвобождением для местного введения (WO 97/28787) и, как правило, в качестве вспомогательного вещества из-за его мукоадгезивных характеристик (WO 2006/131262).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к применению полисахарида семян тамаринда в лечении воспалительных заболеваний.

Изобретение также относится к противовоспалительной фармацевтической и/или дермокосметической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента полисахарид семян тамаринда, смешанный с одним или более эксципиентами.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения пациента, имеющего воспалительное заболевание, включающему введение терапевтически эффективного количества полисахарида семян тамаринда.

Подробное описание изобретения

Авторы обнаружили, что полисахарид семян тамаринда (далее называемый TSP) обладает противовоспалительными свойствами, особенно при введении местно.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является применение TSP в качестве противовоспалительного средства и, в частности, применение TSP в качестве противовоспалительного средства для местного введения.

Дополнительным предметом настоящего изобретения является противовоспалительная фармацевтическая и/или лечебно-косметическая композиция, содержащая TSP, смешанный с одним или более приемлемыми эксципиентами и, точнее, противовоспалительная и/или лечебно-косметическая композиция для местного применения, содержащая TSP, смешанный с одним или более приемлемыми эксципиентами.

TSP может быть использован в качестве противовоспалительного средства по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами.

Следовательно, дополнительным предметом настоящего изобретения является применение TSP в качестве противовоспалительного средства в комбинации с одним или более активными ингредиентами и, в частности, применение TSP в качестве противовоспалительного средства для местного применения в комбинации с одним или более активными ингредиентами.

Противовоспалительные фармацевтические и/или лечебно-косметические композиции и, в частности, противовоспалительные фармацевтические и/или лечебно-косметические композиции для местного применения, содержащие TSP в комбинации с одним или более активными ингредиентами, смешанными с одним или более приемлемыми эксципиентами, также являются объектом настоящего изобретения.

В соответствии с изобретением "TSP" означает обогащенную полисахаридом фракцию, полученную из коммерчески доступной тамариндовой камеди, например, от Dainippon Sumitomo Pharma Ltd. под торговым названием Glyloid® или от Indena SpA под торговым названием Xilogel®.

Активные ингредиенты, которые могут быть использованы в комбинации с TSP, представляют собой, например, антимикробные средства, противовоспалительные средства, обезболивающие средства, ранозаживляющие средства.

Предпочтительными антимикробными средствами являются антибиотики, такие как клиндамицин, эритромицин, бензилпенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, ванкомицин и линезолид.

Противовоспалительные средства включают стероидные противовоспалительные средства, такие как кортизон, и нестероидные противовоспалительные средства, такие как ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, которые обладают обезболивающей активностью.

Ранозаживляющие средства могут быть природного или синтетического происхождения.

Особенно предпочтительной является комбинация TSP с другими экстрактами растительного происхождения, особенно экстрактами растительного происхождения, которые обладают антимикробными и/или противовоспалительными, и/или обезболивающими, и/или ранозаживляющими свойствами.

Применение TSP в комбинации с другими экстрактами растительного происхождения может давать синергический эффект в отношении противовоспалительной активности.

Предпочтительными примерами экстрактов растительного происхождения, которые могут быть использованы в комбинации с TSP, являются экстракты Helichrysum italicum, Ferula spp., Aesculus hippo castanum и Zanthoxylum bungeanum.

Экстракты Helichrysum italicum, Ferula spp. и Aesculus hippocastanum известны отдельно в отношении их противовоспалительного действия.

Активные ингредиенты в экстракте Helichrysum italicum содержатся в наземных частях растения, которые содержат нефлавоноидные пренилированные полифенолы. Экстракты Helichrysum italicum известны и могут быть получены обычными способами.

Активные ингредиенты экстракта Ferula spp. содержатся в целом растении, которое содержит ферутинин. Экстракты Ferula spp. известны и могут быть получены обычными способами.

Активные ингредиенты экстракта Aesculus hippocastanum содержатся в семенах растения и в коре, которые содержат проантоцианидин A2 (PA2).

Экстракты Aesculus hippocastanum известны и могут быть получены известными способами.

Активные ингредиенты в экстракте Zanthoxylum bungeanum содержатся в перикарпии, который содержит алкамиды. Экстракты Zanthoxylum bungeanum известны и могут быть получены обычными способами.

Для применения в качестве противовоспалительного средства по настоящему изобретению TSP формулируют в подходящие фармацевтические и/или лечебно-косметические композиции, предпочтительно в местные фармацевтические и/или лечебно-косметические композиции. Местные фармацевтические и/или лечебно-косметические композиции по изобретению включают TSP, смешанный с одним или более подходящими эксципиентами, и могут быть, например, в форме крема, мази, геля, жевательной резинки, зубной пасты, ополаскивателя для полости рта или шампуни.

TSP могут обычно быть использованы в количестве от 0,1% до 5% масс., предпочтительно от 0,1% до 2% масс. и даже более предпочтительно от 0,2% до 1% масс.

Другие активные ингредиенты, необязательно присутствующие в комбинации с TSP, используют в подходящих эффективных количествах. В случае других экстрактов растительного происхождения, используемых в комбинации с TSP, их количество может обычно составлять от 0,1% до 5% масс., предпочтительно от 0,1% до 2% масс. и еще более предпочтительно от 0,2% до 1% масс.

Примеры подходящих эксципиентов, которые могут быть использованы в композициях по изобретению, представляют собой растворители, разбавители, глиданты, консерванты, камеди, подсластители, средства для покрытия оболочкой, вяжущие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, суспендирующие средства, диспергирующие средства, красители, ароматизаторы, нелипкие средства, поверхностно-активные вещества, пластификаторы, эмульгаторы, комплексообразующие вещества и увлажнители.

Предпочтительно используемым растворителем является вода, но также могут быть использованы спирты или другие органические растворители, возможно смешанные с водой.

Выбор эксципиентов является частью общих знаний специалиста в области техники и преимущественно зависит от выбранной фармацевтической и/или лечебно-косметической формы.

Например, крем может быть получен путем включения TSP в местный носитель, состоящий из жидкого парафина, диспергированного в водной среде посредством увлажнителей. Мазь может быть получена путем смешивания TSP с местным носителем, таким как минеральное масло или воск. Гель может быть получен путем смешивания TSP с местным носителем, содержащим гелеобразующее вещество.

Фармацевтическая и/или лечебно-косметическая композиция по изобретению также может представлять собой тканый или нетканый материал, покрытый и/или пропитанный смесью TSP с подходящим носителем или матрицей, в которой TSP диспергирован, так что он приходит в контакт с кожей для трансдермального введения. Специфическими примерами являются липкие пластики, марля, влажные салфетки и др.

Выбор типа фармацевтической и/или лечебно-косметической формы будет преимущественно зависеть от площади, подвергаемой лечению, и является частью обычных знаний специалиста в данной области техники. Например, жевательная резинка или ополаскиватель для полости рта могут больше подходить для лечения полости рта, тогда как крем, мазь, лосьон или влажные салфетки могут подходить для кожи лица.

Лечение с помощью TSP по настоящему изобретению является эффективным в стимуляции противовоспалительного ответа, особенно при применении местно на коже и слизистой оболочке.

Композиции по изобретению, следовательно, могут быть применены для лечения любого заболевания кожи или слизистой оболочки, ассоциированного с воспалительным состоянием.

Термин "кожа" используется в соответствии с настоящим изобретением в его обычном значении, а именно наружный орган, включающий эпителиальную ткань. Термин "слизистая оболочка" также используют с его обычным значением, что относится ко всем слизистым барьерам в организме, таким как желудочно-кишечный, легочный, сублингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, назальный, уретральный и глазной барьеры.

Композиции, к которым относится настоящее изобретение, предпочтительно наносят местно непосредственно на воспаленную область кожи или слизистой оболочки и/или на окружающую область.

Известно множество заболеваний кожи и слизистой оболочки, ассоциированных с воспалительными состояниями. Например, одним заболеванием кожи или слизистой оболочки, которое можно эффективно лечить или предотвращать путем нанесения композиции по изобретению, является дерматит.

Дерматит является поверхностным воспалением кожи, характеризующимся образованием пузырей, эритемы, отека, экссудативных повреждений, десквамативных повреждений и выраженного зуда. Дерматит может быть контактного, атопического или себорейного типа. Основное лечение состоит в устранении триггера, обычно раздражающего вещества или аллергена, но это не всегда возможно.

Определенной формой дерматита является псориаз, хроническое гиперпролиферативное воспалительное заболевание кожи, которое поражает приблизительно 1-2% популяции. Каждый год регистрируют около 150000 новых случаев псориаза и приблизительно 400 смертей, вызванных указанным заболеванием. Влияние псориаза на жизнь пациента не ограничивается его влиянием на внешний вид, но также влияет на его физическую активность и долголетие. Наиболее частым типом псориаза является хронический бляшечный псориаз, обычно хроническое состояние с периодами ремиссии и обострения, характеризуемого эритематозными десквамативными бляшками, наиболее часто располагающимися на коже головы или на разгибательной поверхности локтей и коленей.

Лечение дерматита обычно основано на кортикостероидах, которые имеют существенные побочные эффекты, такие как снижение иммунного ответа, что приводит к вторичным бактериальным инфекциям, особенно вызванным грибами или Candida. Более того, такое лечение требует частых периодов временного прекращения и не может быть использовано в течение острой экссудативной стадии заболевания.

Альтернативно, псориаз можно лечить местным нанесением дитранола, аналогов витамина D3 или тазаротена. Такие активные ингредиенты проявляют различные побочные эффекты, такие как раздражение, токсичность и канцерогенность. Фототерапия с помощью УФА или УФВ облучения также может быть использована для лечения псориаза, особенно у пациентов, которые не отвечают на местное лечение. Однако фототерапия не лишена побочных эффектов, таких как риск эритемы, образования пузырей и преждевременного старения кожи в случае УФВ облучения, или тошнота, эритема, головная боль, боль в коже, актинический кератоз, преждевременное старение кожи, нерегулярная пигментация и плоскоклеточный рак в случае УФА излучения.

Композиции по изобретению делают возможным эффективное лечение всех типов дерматита.

Даже воспаление слизистой оболочки, особенно слизистой оболочки полости рта, прямой кишки и влагалища, можно лечить с помощью композиций по изобретению.

В частности, TSP может быть использован для местного лечения воспаления слизистой оболочки полости рта, такого как мукозит и стоматит.

Термины мукозит и стоматит часто используют взаимозаменяемо, хотя два расстройства могут иметь некоторые различия.

Мукозит представляет собой токсическую воспалительную реакцию, которая поражает желудочно-кишечный тракт и может быть вызвана воздействием химиотерапевтических средств или ионизирующего облучения. Мукозит обычно проявляется как эритематозные поражения, сходные с ожогами, или в виде случайно расположенных язвенных поражений от фокальных до диффузных.

Стоматит представляет собой воспалительную реакцию, которая поражает слизистую оболочку полости рта, с или без изъязвления, которая может быть вызвана или усугублена фармакологическим лечением, особенно химиотерапией или лучевой терапией.

Степень выраженности стоматита может варьироваться от легкой до тяжелой, и пациент с тяжелым стоматитом может быть неспособен есть или пить или принимать через рот медицинские продукты.

Множество женщин страдают от язв полости рта на определенных стадиях менструального цикла, и в то же самое время имеют язвы того же типа в половых путях, особенно вульве и влагалище. Они иногда являются очень серьезными и могут вызывать задержку мочи и требовать сильных анальгетиков и седативных средств.

Наиболее тяжелая форма известна как синдром Бехчета.

В соответствии с изобретением более общий термин мукозит также используют для обозначения стоматита.

Эритематозный мукозит может развиваться настолько рано, как через три дня после воздействия химиотерапии или лучевой терапии, но обычно возникает через 5-7 дней. Прогрессирование в язвенный мукозит имеет место в течение 7 дней после начала химиотерапии и может иногда становиться настолько тяжелым, что требует прекращения фармакологического лечения. Мукозит может поражать полость рта и носоглотку, а также желудочно-кишечный тракт от полости рта до ануса. В настоящем контексте, если не указано иное, ссылка делается на мукозит, который относится к более легко оцениваемым областям, таким как полость рта, глотка, пищевод и прямая кишка.

Поскольку у большого процента (30-40%) пациентов, которые получают химиотерапию, развивается мукозит различной степени тяжести, существует определенная необходимость в эффективном удобном лечении. В настоящее время эффективное лечение недоступно, и попытки решения проблемы включают применение анальгетиков, антисептиков и средств гигиены полости рта или облегчение симптомов.

Более того, проблема не ограничена пациентами с раком, так как мукозит часто развивается у пациентов с ВИЧ, особенно, когда ассоциирован с саркомой Капоши, у пациентов, страдающих не-Ходжкинской лимфомой, у ослабленных пожилых пациентов и у пациентов, получающих лечение BRM (модификаторами биологического ответа), такими как интерлейкин-2, интерфероны, лимфоциты, активированные лимфокинами и подобные.

Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1 - Крем для местного применения

TSP (полисахарид семян тамаринда)	0,400% (масс./масс.)
Вода	75,150% (масс./масс.)
Монтанов 202	5,000% (масс./масс.)
Ланол 99	10,000% (масс./масс.)
Сепилифт DPHP	1,000% (масс./масс.)
Масло Монои	2,000% (масс./масс.)
Сепифил Один	1,000% (масс./масс.)
Акваксил	3,000% (масс./масс.)
Пантенол	1,200% (масс./масс.)
Токоферил ацетат	0,600% (масс./масс.)
Сепицид HB	0,300% (масс./масс.)
Ароматизатор	0,250% (масс./масс.)
Гидроксид натрия (30% раств.)	0,100% (масс./масс.)
Всего	100,000% (масс./масс.)

Пример 2 - Стоматологическая паста

TSP (полисахарид семян тамаринда)	0,300% (масс./масс.)
Экстракт Zanthoxylum bungeanum	0,300% (масс./масс.)
Сорбит	50,000% (масс./масс.)
Дистиллированная вода	35,040% (масс./масс.)
Гидратированный диоксид кремния	8,000% (масс./масс.)
Карбоксиметилцеллюлоза	5,000% (масс./масс.)
Сорбат калия	0,300% (масс./масс.)
Бензоат натрия	0,300% (масс./масс.)
PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло	0,160% (масс./масс.)
Сахарин натрия	0,100% (масс./масс.)
Ароматизатор	0,500% (масс./масс.)
Всего	100,000% (масс./масс.)

Пример 3 - Вагинальный крем

TSP (полисахарид семян тамаринда)	0,200% (масс./масс.)
Экстракт Ferula spp.	0,200% (масс./масс.)
Дистиллированная вода	73,300% (масс./масс.)
Жидкий парафин	15,000% (масс./масс.)
Цетеариловый спирт-PEG-20 стеарат	9,000% (масс./масс.)
Диметикон	1,000% (масс./масс.)
Феноксиэтанол	0,500% (масс./масс.)
Имидазолидинилмочевина	0,300% (масс./масс.)
Пропилпарабен	0,150% (масс./масс.)
Метилпарабен	0,150% (масс./масс.)
ЭДТА натрия	0,100% (масс./масс.)
Молочная кислота	0,100% (масс./масс.)
Всего	100,000% (масс./масс.)

Пример 4 - Экспрессия миелопероксидазы в PMN кожи

Полисахарид семян тамаринда (или отдельно, или в комбинации со стандартизированными растительными экстрактами) исследовали в отношении его способности снижать воспалительный клеточный ответ посредством измерения ингибирования активности миклопероксидазы (MPO) в полиморфноядерных нейтрофилах (PMN). Воспаление, в частности в течение острой фазы, вызывает миграцию PMN в направлении места воспаления вследствие хемотаксиса. Также известно, что степень активности MPO является прямо пропорциональной количеству PMN, присутствующих в ткани, и воспалительному ответу. Следовательно, снижение количества PMN соответствует снижению активности миелопероксидазы и может быть сделано заключение, что соответственно снижается клеточный ответ на воспаление.

PMN человеческой кожи культивировали в бактериологических чашках Петри с диаметром 100 мм. Средой для культивирования клеток была RPMI-1640, дополненная пенициллином (100 ЕД/мл), стрептомицином (100 мкг/мл), L-глютамином (2 мМ) и 10% теплоинактивированной и фильтрованной FCS (фетальная телячья сыворотка). PMN затем стимулировали добавлением к среде для культивирования LPS (липополисахаридов).

Различные стандартизованные растительные экстракты (в концентрации 0,2% в среде) или отдельно, или в комбинации с полисахаридом семян тамаринда (в концентрации 0,2% в среде) добавляли в чашки Петри. Дексаметазон (известный как сильный ингибитор воспалительных ответов и активности MPO) использовали в концентрации 0,1% в качестве положительного контрольного соединения. Подробности представлены в таблице 1.

Таблица 1
Продукты	Концентрация
Базальное значение (после стимуляции LPS)	-
Положительный контроль (дексаметазон)	0,1%
Полисахарид семян тамаринда (TSP)	0,2%
Экстракт Helichrysum italicum (HIE)	0,2%
HIE+TSP	0,2%+0,2%
Экстракт Ferula hermonis (FHE)	0,2%
FHE+TSP	0,2%+0,2%
Zanthoxylum alatum (ZA)	0,2%
ZA+TSP	0,2%+0,2%

После 6 часов инкубации общее ингибирование активности миелопероксидазы (MPO) оценивали количественно в надосадочной жидкости клеток PMN с использованием набора для иммуноферментного анализа (ELISA). Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Тестируемые продукты	Ингибирование экспрессии МРО (Δ% относительно базальной)
Базальное значение (после стимуляции LPS)	-
Положительный контроль (дексаметазон)	-30%*
Полисахарид семян тамаринда (TSP)	-40%*
Экстракт Helichrysum italicum (HIE)	-20%*
HIE+TSP	-95%**
Экстракт Ferula hermonis (FHE)	-15%*
FHE+TSP	-93%**
Zanthoxylum alatum (ZA)	-30%*
ZA+TSP	-88%**
*p<0,01 vs. контроль
**p<0,.01 vs. положительный контроль (дексаметазон)

1. Применение полисахарида семян тамаринда для местного лечения воспалительных заболеваний кожи.

2. Применение по п. 1 для местного лечения дерматита.

3. Противовоспалительная фармацевтическая и/или лечебно-косметическая композиция, содержащая полисахарид семян тамаринда в комбинации с экстрактом Ferula hermonis в качестве активных ингредиентов, смешанных с одним или более приемлемыми эксципиентами.

4. Композиция по п. 3 для местного применения.

5. Композиция по п. 4 в форме крема, мази, геля, лосьона, жевательной резинки, зубной пасты, ополаскивателя для полости рта или шампуня.

6. Композиция по п. 3, содержащая, по меньшей мере, дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антимикробных средств, противовоспалительных средств, обезболивающих средств и ранозаживляющих средств.

7. Композиция по п. 6, дополнительно содержащая экстракт Aesculus hippocastanum.

8. Композиция по пп. 3-7, где количество полисахарида семян тамаринда варьирует от 0,1% до 5% масс.

9. Применение композиции по п. 3 для местного лечения воспалительных заболеваний кожи.

10. Способ лечения пациента, имеющего воспалительные заболевания кожи, включающий местное введение терапевтически эффективного количества полисахарида семян тамаринда.