Микрокапсулы фексофенадина и содержащие их композиции

Микрокапсулы фексофенадина и содержащие их композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка заявляет приоритет по Предварительной заявке США №61/265823, поданной 2 декабря 2009, Предварительной заявке США №61/354575, поданной 14 июня 2010, каждая из которых включена в настоящий документ по ссылке в ее полном объеме для всех целей.

ПРЕДПОСЫЛКИ

Наиболее широко используемые лекарственные формы для перорального введения включают таблетки и капсулы. Однако такие лекарственные формы имеют некоторые недостатки. Например, по оценкам, 50% популяции имеют проблемы в проглатывании таблеток (смотри Seager, 50 J. Pharmacol. and Pharm. 375-382 (1998)). В частности, для некоторых пожилых людей является сложным проглотить таблетки или капсулы или дать лекарства детям, которые неспособны или не желают проглатывать таблетки или капсулы. Это ведет к слабому соблюдению или несоблюдению лечения и, таким образом, имеет отрицательное влияние на эффективность лечения.

Горький вкус многих активных компонентов также препятствует тому, чтобы рассыпать препараты просто на пищу, что является широко распространенным способом введения препаратов детям. Лекарственные средства с горьким вкусом, введенные в жевательные таблетки, типично густо покрыты, главным образом, нерастворимыми в воде полимерами, такими как этилцеллюлоза, для маскировки вкуса лекарственных средств благодаря сопротивлению растрескиванию покрытых лекарственных средств во время прессования таблеток и/или во время жевания и сопутствующей утечки горького активного компонента. Следовательно, по сути, полное высвобождение лекарственного средства из таких жевательных таблеток в желудочно-кишечный тракт может занимать 2 часа или дольше. Совсем недавно были введены лекарственные формы перорально распадающихся таблеток (ODT), которые быстро растворяются или распадаются в ротовой полости, и следовательно, могут приниматься без воды. Другие традиционные пероральные лекарственные формы включают саше и дисперсии микрочастиц. Такие препараты являются традиционными, особенно для пожилых людей и детей.

Фексофенадина гидрохлорид представляет собой антагонист H1-гистаминового рецептора и является одобренным для лечения сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Однако приготовление составов фексофенадина усложняется его низкой растворимостью при условиях низкого рН (т.е. желудочном рН). Один типичный путь, направленный на низкую растворимость - это составление лекарственного средства в форме ODT (перорально распадающаяся таблетка). Однако этот подход усложняется горьким вкусом фексофенадина гидрохлорида.

Патент США №6723348 описывает получение распадающейся во рту таблетки (ODT), содержащей фексофенадин в форме фексофенадина, гранулированного с дополнительными наполнителями, затем покрытого в псевдоожиженном слое полимерным покрытием. Однако способ производства является относительно сложным и требует множества этапов грануляции, покрытия и смешивания.

Целью настоящего изобретения является обеспечение микроинкапсулированного фексофенадина простым способом в форме немедленного высвобождения с замаскированным вкусом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает микрокапсулы немедленного высвобождения с замаскированным вкусом, которые содержат фексофенадин и нерастворимое в воде полимерное покрытие, и фармацевтическую композицию, содержащую их. Совместно гранулированные микрокапсулы фексофенадина также раскрываются в настоящих изобретениях. Эти микрокапсулы и фармацевтические композиции, содержащие их, имеют подходящее содержание лекарственного средства и необходимые фармацевтические свойства, включая быструю скорость растворения фексофенадина, комбинированную с эффектом маскировки вкуса.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения микрокапсулы и совместно гранулированных микрокапсул и фармацевтических композиций, содержащих микрокапсулы с замаскированным вкусом немедленного высвобождения, которые содержат фексофенадин и нерастворимое в воде полимерное покрытие. Способ для получения микрокапсул включает этапы: (а) растворения нерастворимого в воде полимера в органическом растворителе; (b) суспендирования фексофенадина в органическом растворителе; (с) нанесения покрытия нерастворимого в воде полимера на фексофенадин с помощью разделения фаз; и (d) отделения микрокапсул от органического растворителя.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения являются пригодными для лечения состояний, связанных с воспалением, таких как сезонный аллергический ринит и хроническая идиопатическая крапивница. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ для лечения состояния, связанного с воспалением, у индивидуума. Способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей микрокапсулы немедленного высвобождения с замаскированным вкусом, где микрокапсулы содержат фексофенадин и нерастворимое в воде полимерное покрытие.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все документы, цитируемые здесь, включены ссылкой для всех целей.

Как используется в настоящем документе, выражение «вес покрытия» относится к сухому весу покрытия микрокапсулы, разделенному на вес целой микрокапсулы, умноженному на 100. Например, вес покрытия 20% означает, что для данной микрокапсулы, покрытие составляет 20% от веса микрокапсулы.

Как используется в настоящем документе, выражение «средний вес покрытия» относится к средней величине веса покрытия для группы микрокапсул. Например, если половина микрокапсул в данной группе имеет вес покрытия 10% и другая половина имеет вес покрытия 20%, то средний вес покрытия для данной группы микрокапсул составляет 15%.

Как используется в настоящем документе, выражение «микрокапсулы» относится к лекарственному средству (например, фексофенадину или его фармацевтической соли, сложному эфиру и/или сольвату, или его полиморфу), покрытому нерастворимым в воде полимерным покрытием.

Как используется в настоящем документе, выражение «микроинкапсулирование» относится к способу покрытия лекарственного средства с помощью нерастворимого в воде полимера.

Как используется в настоящем документе, и если не определено обратное, ссылки на «фексофенадин» или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир и/или сольват, или его полиморф.

Как используется в настоящем документе, выражение «API» означает «активный фармацевтический ингредиент», например, фексофенадин или его фармацевтическая соль, сложный эфир и/или сольват или его полиморфы.

Настоящее изобретение обеспечивает микрокапсулы фексофенадина, фармацевтическую композицию, содержащую микрокапсулы немедленного высвобождения с замаскированным вкусом, которые содержат фексофенадин и нерастворимое в воде полимерное покрытие. Микрокапсулы фексофенадина могут быть в форме совместно гранулированных микрокапсул и могут содержать дополнительные неактивные ингредиенты и вспомогательные вещества. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фексофенадин представляет собой фексофенадина гидрохлорид.

Фексофенадин настоящего изобретения может быть кристаллическим или аморфным или их комбинациями. Любые кристаллические формы фексофенадина включены и могут использоваться в получении микрокапсул, гранулята микрокапсул и совместно гранулированных микрокапсул настоящего изобретения.

Нерастворимый в воде полимер настоящего изобретения может быть любым подходящим, фармацевтически приемлемым нерастворимым в воде полимером, который формирует покрытие вокруг частиц фексофенадина и, таким образом, дает на выходе микрокапсулы фексофенадина, проявляющие свойства замаскированного вкуса и немедленного высвобождения. Примеры нерастворимых в воде полимеров, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают этилцеллюлозу, поливинилацетат, ацетилцеллюлозу, ацетилцеллюлозы бутират, поливинилацетат, сополимеры аммония метакрилата и их смеси. В одном варианте осуществления нерастворимый в воде полимер настоящего изобретения представляет собой этилцеллюлозу.

Количество и тип полимера в покрытии содействует регулированию высвобождения фексофенадина, делая возможным модулировать степень маскировки вкуса и/или высвобождения фексофенадина. В настоящем изобретении полимер покрытия является нерастворимым в воде. Средний вес покрытия микрокапсул настоящего изобретения составляет от приблизительно 2% до приблизительно 40%, включая приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 13%, приблизительно 15%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или приблизительно 40%. Типично, средний вес покрытия микрокапсул настоящего изобретения составляет от приблизительно 10% до приблизительно 20%. Более типично, средний вес покрытия составляет от приблизительно 13% до приблизительно 18%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения микрокапсулы имеют средний вес покрытия приблизительно 15%.

Смачиваемость нерастворимого в воде покрытия микрокапсул может быть улучшена обработкой поверхностно-активными веществами. Слой поверхностно-активного вещества может быть нанесен на микрокапсулы путем суспендирования их в растворе, содержащем поверхностно-активное вещество, или с помощью способа распыления псевдоожиженного слоя. Раствор поверхностно-активного вещества включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и необязательно другие ингредиенты, такие как средства, способствующее скольжению, или средства, уменьшающие липкость. Поверхностно-активное вещество должно быть растворимым в растворителе, в котором полимер покрытия является практически нерастворимым при соответствующих условиях, таких как, например, при комнатной температуре. Подходящие поверхностно-активные вещества включают докузат натрия (DOSS), лаурилсульфат натрия, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, Tween, Lutrol F68, сорбитан олеат, сорбитан лаурат и т.д. Другие смачивающее средства могут быть выбраны среди: гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 600, 1000, 3350 и 6000. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество составляет в одном смысле вес./вес.% до приблизительно 10 вес./вес.%. Типично, концентрация поверхностно-активного вещества в растворе составляет между приблизительно 0,25 вес./вес.% и приблизительно 2 вес./вес.%, или между приблизительно 0,5 вес./вес.% и приблизительно 1,5 вес./вес.% или между 0,45 и 0,75 вес./вес.%. В одном варианте осуществления концентрация поверхностно-активного вещества в растворе составляет приблизительно 0,45, в другом приблизительно 0,6 вес./вес.%, в другом приблизительно 0,75%, в другом приблизительно 1 вес./вес.%, в еще одном приблизительно 1,5 вес./вес.%. Способы увлажнения также описаны в US 6509034. Конкретное средство, уменьшающее липкость, представляет собой диоксид кремния.

При необходимости, один или несколько дополнительных защитных слоев покрытия (например, Opadry Clear и т.д.) могут быть нанесены на микрокапсулы настоящего изобретения.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гранулят микрокапсул фексофенадина с замаскированным вкусом, покрытых нерастворимым в воде полимером.

В настоящем изобретении не менее чем 80% микрокапсул фексофенадина немедленного высвобождения с замаскированным вкусом имеют распределение частиц по размерам (PSD) ниже 500 микрон; предпочтительно не менее чем 80% микрокапсул имеют PSD ниже 355 микрон; даже предпочтительно, что не менее чем 80% микрокапсул имеют PSD ниже 250 микрон. В дополнительном варианте осуществления не менее чем 80% микрокапсул имеют распределение частиц по размерам ниже 200 микрон. Микрокапсулы немедленного высвобождения с замаскированным вкусом также используются для получения совместно гранулированных микрокапсул немедленного высвобождения с замаскированным вкусом.

Дополнительный вариант осуществления представляет собой совместный гранулят микрокапсул с нерастворимым в воде покрытием и по меньшей мере одного неактивного ингредиента. Совместные грануляты получают, когда микрокапсулы гранулируют с частью по меньшей мере одного неактивного ингредиента.

Неактивные ингредиенты могут быть выбраны, например из группы, включающей сахарный спирт и сахариды, такие как сахароза, ксантановая камедь, бета-циклодекстрин, ксилит, сорбит, маннитол, лактоза, арабит, изомальт, глицерин, альгинат, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их смесь. Разрыхлители в комбинации с сахарными спиртами или сахаридами могут также быть подходящими неактивными ингредиентами для добавления к микрокапсулам фексофенадина или совместным гранулятам.

Совместный гранулят микрокапсул, раскрытый в данном документе, состоит из микрокапсул фексофенадина, имеющих нерастворимое в воде покрытие и по меньшей мере один неактивный ингредиент. Конкретные варианты осуществления соотношений микрокапсула : неактивный ингредиент(ы) находятся между 1:3 и 1:10, между 1:5 и 1:8 и между 1:6 или 1:7.

Совместный гранулят микрокапсул фексофенадина настоящего изобретения имеет растворение высвобождение, сравнимое с таковым увлажненных микрокапсул. В одном варианте осуществления размер частиц совместного гранулята предпочтительно менее 600 мкм с малым количеством гранул менее 125 мкм. Уменьшенное количество тонкой фракции является относительным, так как эта фракция почти полностью состоит из негранулированных микрокапсул, и присутствие высоких уровней этой фракции может коррелировать с низкой гомогенностью совместного гранулята.

В одном варианте осуществления совместный гранулят имеет следующие характеристики: соотношение 1:7; отклонение гомогенности <5,0%; тонкая фракция менее 125 мкм <5,0%; фракция выше 600 мкм <10,0%; выход способа приблизительно 97,0%. Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой случай, когда эти совместные грануляты имеют следующие характеристики: соотношение 1:7; отклонение гомогенности <5,0%; тонкая фракция менее 125 мкм <5,0%; фракция выше 600 мкм <5,0%; выход способа приблизительно 97,0%.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой смесь совместного гранулята микрокапсул фексофенадина и по меньшей мере гранулята неактивного ингредиента. Гранулят неактивного ингредиента содержит один или несколько неактивных ингредиентов и может быть выбран, например, из группы, включающей сахарный спирт и сахарид, такой как сахароза, ксантановая камедь, бета-циклодекстрин, ксилит, сорбит, маннитол, лактоза, арабитол, изомальт, глицерин, альгинат, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их смесь. Разрыхлители в комбинации с сахарными спиртами или сахаридами могут также быть подходящими неактивными ингредиентами для добавления к совместным-гранулятам.

Предпочтительно смесь (также имеющая название нерасфасованная смесь) имеет совместный гранулят микрокапсул и гранулированный неактивный ингредиент(ы) в соотношении 1:1. Предпочтительный совместный гранулят содержит микрокапсулу фексофенадина, сахарозу и ксантановую камедь, и гранулированный неактивный ингредиент содержит сахарозу.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую микрокапсулы фексофенадина с замаскированным вкусом, покрытые нерастворимым в воде полимером. Указанная композиция содержит микрокапсулы фексофенадина и дополнительный по меньшей мере один неактивный ингредиент, который может быть гранулированным или негранулированным, и/или по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит совместный гранулят микрокапсул фексофенадина, смешанный с по меньшей мере одним неактивным ингредиентом, который может быть гранулированным или негранулированным. Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой такой, где фармацевтическая композиция имеет совместные грануляты микрокапсул и по меньшей мере один гранулированный неактивный ингредиент в соотношении 1:1.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения обеспечивают немедленное высвобождение активного ингредиента, например, фексофенадина гидрохлорида. В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере, приблизительно 60% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии (Фармакопея Японии). В другом варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 65% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В еще одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 70% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В еще одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 75% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В еще одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 80% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В еще одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 85% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В еще одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 90% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии. В другом варианте осуществления композиции настоящего изобретения высвобождают по меньшей мере приблизительно 95% фексофенадина гидрохлорида в пределах 15 минут в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии.

В другом варианте осуществления композиции, описанные выше, могут быть скомбинированы с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим вспомогательным веществом. Вспомогательные вещества для применения в композициях или лекарственных формах настоящего изобретения включают наполнители, разбавители, средства, способствующее скольжению, разрыхлители, связующие средства, скользящие вещества и т.д. Другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают подкисляющие средства, подщелачивающие средства, консерванты, антиоксиданты, буферные средства, хелатирующие средства, красящие вещества, комплексообразующие средства, эмульгирующие и/или солюбилизирующие средства, ароматизаторы и отдушки, увлажняющие средства, подсластители, смачивающие средства и т.д.

Примеры подходящих наполнителей, разбавителей и/или связующих средств включают без ограничения лактозу (например, лиофилизированная лактоза, α-лактоза, β-лактоза. Tabletose^®, различные сорта Pharmatose^®, Microtose^® или Fast-Floc^®), микрокристаллическую целлюлозу (например Avicel PH101, Avicel PH102, Ceolus KG-802, Ceolus KG-1000, Prosolv SMCC 50 или SMCC90, различные сорта Elcema^®, Vivacel^®, Ming Tai^® или Solka-Floc^®), гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу (слабозамещенная), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (например, Methocel E, F и K, Metolose SH от Shin-Etsu, Ltd, такая как, например, 4000 сП (сантипуаз) сорта Methocel E и Metolose 60 SH, 4000 сП сорта Methocel F и Metolose 65 SH, 4000, 15000 и 100000 сП сорта Methocel K; и 4000, 15000, 39000 и 100000 сорта Metolose 90 SH), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel А4С, Methocel А15С, Methocel A4M), гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, ксантановую камедь, циклодекстрин (например, бета-циклодекстрин), агарозу, сорбит, маннит, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, маисовый крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат фосфата дикальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т.д. или их комбинации.

Специфические примеры разбавителей включают, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннитол, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, ксантановую камедь, бета-циклодекстрин и т.д. и их комбинации.

Специфические примеры средств, способствующих скольжению, и скользящих веществ включают, например, диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или другие металлические стеараты, тальк, воск и глицериды, легкое минеральное масло, ПЭГ, глицерил бегенат, коллоидную окись кремния, гидрогенизованные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д.

Другие вспомогательные вещества включают, например, ароматизирующие средства, красящие вещества, маскирующие вкус средства, pH-регулирующие средства, буферные средства, консерванты, стабилизирующие средства, антиоксиданты, смачивающие средства, регулирующие влажность средства, поверхностно-активные средства, суспендирующие средства, усиливающие абсорбцию средства, средства для модифицированного высвобождения и т.д.

Неограничивающие примеры ароматизирующих средств включают, например, вишневый, апельсиновый, банановый, клубничный или другие приемлемые фруктовые ароматизаторы или смеси вишневого, апельсинового и других приемлемых фруктовых ароматизаторов в концентрации до, например, приблизительно 3% на основе веса таблетки. Дополнительно композиции настоящего изобретения могут также включать один или несколько подсластителей, таких как аспартам, сукралоза или другие фармацевтически приемлемые подсластители, или смеси таких подсластителей, в концентрации до приблизительно 2% по весу на основе веса таблетки. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут включать один или несколько FD&C красителей в концентрации до, например, 0,5% по весу на основе веса таблетки.

Антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерол, метабисульфит калия, пропил галлат, формальдегид сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферол ацетат, токоферол гемисукцинат, TPGS или другие производные токоферола и т.д.

Микрокапсулы фексофенадина или совместно гранулированные микрокапсулы настоящего изобретения могут быть составлены в разнообразные конечные лекарственные формы, включая таблетки (например, перорально распадающиеся жевательные, диспергируемые, быстрого растворения, шипучие), твердые желатиновые капсулы и опрыскивание, суспензии, саше для стабильных или приготовленных для немедленного приема суспензий, и саше для прямого введения в рот.

Микрокапсулы или совместно гранулированные микрокапсулы настоящего изобретения или их смесь могут также быть составлены в виде сухого сиропа в присутствии подходящих неактивных ингредиентов и возможных дополнительных вспомогательных веществ. Состав сухого сиропа представляет собой порошок быстрого растворения, который составлен для простоты проглатывания. Он может быть введен непосредственно в форме порошка или вначале гидратирован с помощью жидкости, например, 3-5 мл воды в столовой ложке или 15-50 мл воды в стакане. Способы осуществления составов сухого сиропа описаны в Публикации США №2008/0064713, включенной в данный документ ссылкой для всех целей.

Предпочтительный сухой сироп состоит из совместного гранулята микрокапсул фексофенадина с замаскированным вкусом в соотношении 1:1 к гранулированным неактивным ингредиентам; совместный гранулят имеет следующие характеристики: микрокапсулы находятся в соотношении 1:7 к неактивному ингредиенту; совместные грануляты содержат сахарозу и ксантановую камедь, гранулированный неактивный ингредиент содержит сахарозу. Сухой сироп фексофенадина по настоящему изобретению имеет физико-химические свойства, такие как размер частиц, скорость растворения, маскировка вкуса, на которые этап фасовки влияет очень в малой степени. Этот сухой сироп имеет высокую гомогенность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения совместный гранулят имеет отклонение гомогенности <5,0%; тонкую фракцию менее 125 мкм <5,0%; фракцию более 600 мкм <5,0%; выход способа приблизительно 97,0%.

Сухой сироп расфасован в саше или пакет-трубочку. Саше выбрано согласно способности точно дозировать продукт, минимальному достижимому весу фасовки, устойчивости к механическому давлению на гранулят; применению различной конфигурации упаковки. Для плоского саше и различных весов фасовки любая известная упаковка может быть использована. Конкретные веса фасовки составляют 300 и 600 мг, они здесь применены в получении очень низких концентраций дозировок лекарственного препарата (15 и 30 мг). Конечная упаковка может иметь различные конфигурации, такие как пакет-трубочка или плоский пакет; один пример упаковки может состоять в пяти коробках в линию, соединенных вместе с помощью PE пленки.

Микрокапсулы фексофенадина с замаскированным вкусом настоящего изобретения могут быть получены путем коацервации, которая представляет собой эффективную технологию для получения микрокапсул с замаскированным вкусом. Способ коацервации включает высаливание макромолекул в жидкоподобные коллоидные капли, а не в твердые или гелевые агрегаты. Коацервация может быть проведена, как описано в Патентах США №№5252337, 5639475, 6139865 и 6495160, полное содержание которых точно включено ссылкой в данный документ для всех целей.

Микрокапсулы настоящего изобретения могут быть получены путем обеспечения гомогенного раствора нерастворимого в воде полимера в подходящем растворителе, в котором активный ингредиент и, необязательно, добавки покрытия диспергированы в суспензии. Разделение фаз может затем быть проведено для того, чтобы вызвать инсолюбилизацию нерастворимого в воде полимера, который образует гель (коацервирует) вокруг частиц активного ингредиента для формирования микрокапсул. Разделение фаз может быть проведено, например, посредством изменения температуры или в рН или путем добавления к органическому растворителю средства, индуцирующего разделение фаз (т.е. средства-индуктора фаз), что вызывает инсолюбилизацию нерастворимого в воде полимера. В итоге, полученные микрокапсулы подвергают затвердению, при необходимости, и восстанавливают.

Более конкретно, способ получения частиц немедленного высвобождения с замаскированным вкусом по настоящему изобретению включает следующие этапы: (а) растворение нерастворимого в воде полимера в органическом растворителе; (b) суспендирование фексофенадина в органическом растворителе; (с) нанесение покрытия нерастворимого в воде полимера на фексофенадин путем разделения фаз; и (d) отделение микрокапсул от указанного органического растворителя, например, путем фильтрования, центрифугирования; и (е) удаление остаточного органического растворителя путем высушивания микрокапсул.

Как обсуждается выше, этап разделения фаз может быть проведен путем изменения температуры или pH, или путем добавления к органическому растворителю средства-индуктора фаз, которое вызывает инсолюбилизацию нерастворимого в воде полимера. В одном варианте осуществления этап разделения фаз проводят путем добавления к органическому растворителю средства-индуктора фаз. Подходящие средства-индукторы фаз, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают полиэтилен, полиизобутилен, бутилкаучук, полибутадиен, изопрен метакриловые полимеры, кремнийорганические полимеры, такие как полидиметил силоксан, парафин и т.д. В одном варианте осуществления средство-индуктор фаз представляет собой полиэтилен.

Органический растворитель может быть отдельным органическим растворителем, или он может включать смесь органических растворителей. В соответствии со способом коацервации органический растворитель выбран так, чтобы растворять полимер покрытия, но не активный ингредиент. Подходящие органические растворители включают циклогексан или другие углеводородные растворители. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой циклогексан.

Не ограничивающие примеры подходящих нерастворимых в воде полимеров включают этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, ацетилцеллюлозы бутират, поливинилацетат, нейтральные сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и их смеси. В одном варианте осуществления способа получения частиц немедленного высвобождения с замаскированным вкусом по настоящему изобретению нерастворимый в воде полимер представляет собой этилцеллюлозу, средство-индуктор фаз представляет собой полиэтилен, растворитель представляет собой циклогексан, и фексофенадин представляет собой фексофенадина гидрохлорид.

Совместные грануляты микрокапсул фексофенадина с замаскированным вкусом получают путем совместного гранулирования микрокапсул (полученных, как описано выше) с неактивным ингредиентом (например, сахарным спиртом и/или сахаридом) в форме тонкого порошка в псевдоожиженном слое путем распыления связующего раствора. Способ включает следующие этапы: 1) микроинкапсулирование фексофенадина; 2) необязательное увлажнение микрокапсул; 3) добавление увлажненных или неувлажненных микрокапсул фексофенадина к неактивному ингредиенту(ам); 4) распыление связующего раствора; 5) высушивание гранул; и 6) просеивание гранул.

Грануляция может быть проведена в традиционном грануляторе согласно традиционным техникам. Связующий раствор состоит из одного или нескольких неактивных ингредиентов, предпочтительно состоит из двух неактивных ингредиентов; это является особенно подходящим для получения эффективной грануляции микрокапсулы с сахарозой. Связующий раствор предпочтительно состоит из сахарозы и ксантановой камеди. Другие неактивные ингредиенты могут быть выбраны из группы, включающей сахара, сахарные спирты, сахариды, сахар/сахарный спирт в комбинации с разрыхлителями.

Следующие параметры находятся под контролем во время этого способа: количество связующего раствора; соотношение между влажными микрокапсулами и неактивным ингредиентом(ами); скорость распыления связующего раствора; давление распыления; поток воздуха. Высушивание гранул проводят при таких же контролируемых условиях в температуре входящего воздуха, входящем потоке воздуха и т.д. Гранулы просеивают через сетку из нержавеющей стали с 840 мкм.

Совместный гранулят затем смешивают с гранулятом неактивного ингредиента(ов). Конечная смесь содержит вышеназванный совместный гранулят и гранулят неактивного ингредиента(ов). В конкретном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция имеет совместный гранулят и гранулированный неактивный ингредиент(ы) в соотношении 1:1.

Конкретный гранулят неактивного ингредиента(ов) состоит из сахарозы. Гранулят получают способом, включающим следующие этапы: 1) добавление неактивного ингредиента(ов); 2) распыление связующего раствора; 3) высушивание гранул; и 4) просеивание и калибровку. Во время этого способа контролируются следующие экспериментальные условия: количество гранулируемого порошка; скорость распыления раствора; давление распыления; и влажность входящего воздуха. Поток воздуха поддерживают постоянным. Все этапы высушивания проводят в таких же условиях (температура входящего воздуха, поток входящего воздуха и т.д.). Гранулы просеивают через сетку из нержавеющей стали 600 мкм или 840 мкм. Гранулы, большие чем 840 мкм, продавливаются через гранулятор с 600 мкм ситом.

Смешивание совместного гранулята, гранул неактивного ингредиента(ов), вместе с дополнительными ингредиентами (такими как ароматизатор, средства, способствующее скольжению) проводят при контролируемой скорости вращения в течение подходящего времени смешивания.

Способ получения сухого сиропа фексофенадина включает следующие различные этапы: 1) микроинкапсулирование фексофенадина; 2) необязательное увлажнение микрокапсул; 3) совместное гранулирование увлажненных или неувлажненных микрокапсул с по меньшей мере одним неактивным ингредиентом (таким как сахароза); 4) отдельное гранулирование неактивного ингредиента(ов) (такого как сахароза); 5) смешивание совместного гранулята фексофенадина, полученного на этапе 3), вместе с гранулированным неактивным ингредиентом(ами) (таким как сахароза), полученным на этапе 4), и с необязательными дополнительными ингредиентами (такими как ароматизаторы и диоксид кремния); и 6) фасовка нерасфасованной смеси сухого сиропа фексофенадина этапа 5) в саше.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения состояния, связанного с воспалением, у индивидуума. Способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей микрокапсулы немедленного высвобождения с замаскированным вкусом, где микрокапсулы содержат фексофенадин и нерастворимое в воде полимерное покрытие. Состояния, связанные с воспалением, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают сезонный аллергический ринит и хроническую идиопатическую крапивницу.

Доза фексофенадина гидрохлорида, подлежащая введению индивидууму, может изменяться в зависимости от возраста индивидуума, подлежащего лечению, а также назначения. Обычные дозы фексофенадина гидрохлорида составляют 15 мг дважды в день, 30 мг дважды в день, 60 мг дважды в день и 180 мг один раз в день. Следовательно, конечные лекарственные формы, полученные с композициями настоящего изобретения, могут включать, например, 15 мг фексофенадина гидрохлорида, 30 мг фексофенадина гидрохлорида, 60 мг фексофенадина гидрохлорида или 180 мг фексофенадина гидрохлорида.

Следующие примеры обеспечиваются для целей иллюстрации, и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: Микрофотографии микрокапсул фексофенадина в циклогексане Образца 1 (средний вес этилцеллюлозы 10%).

Фигура 2: Микрофотографии микрокапсул фексофенадина в циклогексане Образца 2 (средний вес этилцеллюлозы 13%).

Фигура 3: Микрофотографии микрокапсул фексофенадина в циклогексане Образца 3 (средний вес этилцеллюлозы 15%).

Фигура 4: Микрофотографии микрокапсул фексофенадина в циклогексане Образца 5 (средний вес этилцеллюлозы 17%).

Фигура 5: Микрофотографии микрокапсул фексофенадина в циклогексане Образца 6 (средний вес этилцеллюлозы 20%).

Фигура 6: Микрофотоснимок микрокапсулы Образца 4 - 15% этилцеллюлозы (увеличение в 2,5 раза).

Фигура 7: Микрофотоснимок микрокапсулы Образца 7 - 20% этилцеллюлозы (увеличение в 2,5 раза).

Фигура 8: Распределение частиц но размерам (PSD) микрокапсул с 15% этилцеллюлозы.

Фигура 9: Профили растворения микрокапсул фексофенадина, этилцеллюлозы 15%, в буферной жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии (n=6).

Фигура 10: Профили растворения микрокапсул фексофенадина с или без 0,5 мл DOSS 0,01M в средах растворения.

Фигура 11: Профили растворения фексофенадина из промышленных увлажненных микрокапсул, буферная жидкость с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии (n=6).

Фигура 12: Скорость растворения фексофенадина из микрокапсул с тремя различными средними весовыми уровнями этилцеллюлозы.

Фигура 13: Профили растворения в жидкости с pH 6,8 по 2-му изданию фармакопеи Японии увлажняемых микрокапсул при различных уровнях этилцеллюлозы.

Фигура 14: Профили растворения микрокапсул фексофенадина в различных средах растворения.

Фигура 15: Анализ размера частиц SG гранулята (ОБРАЗЕЦ 68), выбранная фракция 250-600 мкм.

Фигура 16: Анализ размера частиц SGX гранулята (ОБРАЗЕЦ 69), выбранная фракция 250-600 мкм.

Фигура 17: Анализ