Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Симптомы шизофрении обычно подразделяют на три категории - позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы включают галлюцинации, бред и дезорганизованное поведение, тогда как негативные симптомы характеризуются отсутствием удовольствия и/или интереса в жизни. Когнитивный дефицит включает в себя трудности в организации мышления и приоритезации задач. Пациенты с биполярным расстройством, как правило, демонстрируют циклические изменения настроения в диапазоне, от тяжелой депрессии до тяжелой мании с психотическими признаками или без таковых. Шизофрения и биполярное расстройство относятся к наиболее тяжелым формам психотических расстройств, которые обуславливают частичное перекрывание когнитивных дефицитов (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp 254-272; и Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 and 1330-1395) и характеризуются тенденцией к хроническому/прогредиентному течению. В отличие от позитивных симптомов, негативные и когнитивные симптомы шизофрении, как полагают, в большей степени определяют длительную инвалидность, исход лечения и функциональное восстановление (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). Неудовлетворительные результаты лечения объясняют его неэффективностью или непереносимостью, а также недопустимыми побочными эффектами. Такие побочные эффекты бывают связаны со значительными неблагоприятными метаболическими, экстрапирамидными, пролактическими и кардиологическими явлениями. См. Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353: 1209-1223.

Хотя полагают, что в патогенез шизофрении вовлечены множественные пути, ведущие к развитию негативных и когнитивных симптомов, много внимания уделяют и уменьшению дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). Данные об уменьшении дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре подтверждаются фактами уменьшения регионального церебрального кровотока или недостаточной активации дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с шизофренией (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Префронтальные дефициты, связанные с шизофренией, независимо от лечения психотического состояния, коррелировали со слабой эффективностью в задачах исполнительной функции (например, «n-назад» или Висконсинский тест сортировки карточек), которыми оценивают вовлеченность префронтальной коры (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Кроме дефицитов исполнительной функции, пониженная дофаминовая нейротрансмиссия в префронтальной коре связана с некоторыми активностями мозга, включая внимание, гедонистические активности, естественные награды, и с такими биологическими активностями, как клеточная сигнализация. Поэтому соединение, которое избирательно повышает дофаминовую нейротрансмиссию в префронтальной коре, может иметь терапевтический потенциал для лечения когнитивных и негативных симптомов.

Уровни дофамина в мозге определяются его биосинтезом и высвобождением, а также скоростью его диффузии, обратного захвата и распада. Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) является важным ферментом, участвующим в процессах распада дофамина в коре. COMT преобразует дофамин в 3-метокситирамин, а дофаминовый метаболит дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) - в гомованилиновую кислоту (HVA) (Boulton and Eisenhofer, 1998). Фактически, СОМТ действует на разнообразные биогенные катехоламины, а также на катехолэстрогены, пищевые фитохимические вещества и аскорбиновую кислоту. В подкорковых структурах (например, в стриатуме) дофаминергическая сигнализация первично регулируется удалением дофамина из синаптической щели посредством быстрого захвата транспортером дофамина (DAT) и/или транспортером норадреналина (NET). Регуляция дофаминовой трансмиссии в префронтальной коре является существенно иной. В синапсах префронтальной коры DAT экспрессирован менее плотно, и там дофамин элиминируется путем захвата, осуществляемого NET, диффузии или метаболизма, осуществляемого СОМТ и моноаминоксидазой (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Поэтому можно прогнозировать, что ингибиторы СОМТ могли бы избирательно усиливать дофаминергическую сигнализацию и тем самым, улучшать когнитивную функцию.

Ген СОМТ находится на участке хромосомы 22q11.21, связанным с шизофренией, биполярным расстройством, ADHD (расстройством с дефицитом внимания и гиперактивностью) и зависимостью от психоактивных веществ (Williams, et al. 2003 и Takahashi et al., 2003). Существуют две главные изоформы СОМТ, причем преобладающей формой, участвующей в разрушении дофамина в лобной доле мозга человека, является мембраносвязанная СОМТ (МВ-СОМТ) (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996), 6(3): 243-250). Другая форма представляет собой растворимую СОМТ (S-COMT), которая транскрибируется от промотора, отличного от промотора транскрипции MB-COMT, и является идентичной человеческой MB-COMT за вычетом 50 аминокислот на N-конце этого белка. У людей активность СОМТ модулируется единственным нуклеотидным полиморфизмом при Val158Met (MB-COMT). Вследствие различий в термостабильности фермента, гомозиготные носители Met имеет более низкую активность СОМТ, гетерозиготы демонстрируют промежуточную активность, а гомозиготные носители Val обладают более высокой активностью фермента (Chen et al., 2004). Несмотря на обусловленные генотипом различия в активности, мета-анализ нормальных индивидов продемонстрировал лишь умеренную корреляцию между Val158Met-генотипом и когнитивной эффективностью, причем при шизофрении не наблюдалось вообще никакого эффекта. Основываясь на перевернутом U-образном виде взаимосвязи, который, как полагают, существует между активацией дофаминового рецептора и функционированием префронтальной коры, эти данные можно было бы связать с тем фактом, что состояние заболевания, наряду с многими внешними и генетическими факторами, вносит свой вклад в определение префронтальной эффективности и уровней дофамина (см. обзор в публикации Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).

Хотя клозапин, зипрекса, риспердал и другие антипсихотические лекарственные средства оказались полезными для лечения позитивных и, предположительно, негативных симптомов шизофрении и биполярного расстройства, они не свободны от побочных эффектов, таких как агранулоцитоз, седативное действие, увеличение массы тела, гиперлипидемия и гипергликемия, ограничивающих их применение (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Таким образом, сохраняется потребность в фармакологических средствах, которые бы эффективно лечили негативные симптомы и когнитивный дефицит, не имели значительных побочных эффектов, и были эффективными при лечении шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, зависимости от психоактивных веществ и ADD/ADHD (расстройство с дефицитом внимания/расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью) и т.д. Такие лекарственные средства можно было бы также применять для ослабления таких же симптомов, когда они проявляются как часть другого психиатрического синдрома или, когда они являются побочными симптомами неврологического расстройства.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям 2-пиридинона, которые являются ингибиторами фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT), и которые можно применять для лечения и предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечена СОМТ.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений и композиций для предупреждения или лечения таких заболеваний, в которые вовлечен фермент СОМТ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения симптомов, связанных с психиатрическим расстройством, включающему в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы композиции, содержащей 2-пиридиноновый ингибитор СОМТ или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к ослаблению негативных симптомов и когнитивного дефицита при шизофрении, усилению эффектов антипсихотических лекарственных средств при лечении позитивных симптомов шизофрении, при лечении большого депрессивного эпизода, депрессивной фазы биполярного расстройства, заболеваний, связанных с дефицитом внимания (таких как ADD/ADHD) и зависимости от психоактивных веществ (борьба с непреодолимыми стремлениями, связанными с пристрастием к злоупотреблению алкоголем, опиатами, кокаином, марихуаной, амфетаминами, табаком). Настоящее изобретение также относится к способу лечения табачной зависимости и преодоления склонности к увеличения массы тела, связанной с прекращением курения или приема антипсихотических средств.

Настоящее изобретение также относится к способу повышения познавательной способности при ранениях головы и деменциях.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны при внимательном рассмотрении настоящей спецификации в целом.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам СОМТ формулы I

включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где

Y представляет собой водород, CN, C_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкинил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

X, X¹ и R¹ независимо представляют собой водород, галоген, CN, C_1-6-алкил, C_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_6-10-арил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

R² представляет собой H, OH, C_1-6-алкил, N(CH₃)₂, (CH₂)_nC_3-10-циклоалкил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

R^a представляет собой C_1-6-алкил, галоген, гидроксил, C_2-4-алкинил, (CH₂)_nCF₃, OCHF₂, OCF₃, C_3-6-циклоалкил, NR²C(O)R², C(O)N(R²)₂, C(R²)₂OR², C(O)R², NO₂, CN, N(R²)₂, (CH₂)_nC(O)OR², SO₂R², NHSO₂R², OR², (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, C(O)(CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил или C(O)(CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b:

R^b представляет собой C_1-6-алкил, галоген, CHF₂, OCHF₂, -O-, N(R²)₂, CH₂OH, (CH₂)_nC_6-10-арил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, OR², C_3-6-циклоалкил, (CH₂)_nCF₃ или CN; и

n представляет собой целое число от 0 до 5.

Один из вариантов настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой (CH₂)_nC_6-10-арил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально. Подвариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой фенил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой нафтил.

Другой вариант настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой хинолинил. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой изохинолинил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой тиазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой триазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пирролил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пирролидинил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пиразолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой имидазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пиримидинил.

Еще один вариант настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой C_2-6-алкинил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой, необязательно, замещенный C_1-6-алкил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда как X, так и X¹ представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда как X, так и X¹ представляют собой водород, R¹ представляет собой водород или, необязательно, замещенный C_1-6-алкил, а Y представляет собой замещенный фенил.

Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда заместитель R^a на Y является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда заместитель R^b на R^a в Y является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, OCHF₂ и CF₃.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ia:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, CHF₂ и OCF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ib:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, CHF₂ и OCF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ic:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, OCHF₂ и CF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Примеры соединений согласно настоящему изобретению находятся в Таблице 1:

Таблица 1
№ сое-дин.	Структура	Наименование согласно номенклатуре IUPAC	Точная масса [M+H]+
1		3-гидрокси-1-метил-5-нафтален-2-илпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 252,1, найдено 252,1
2		5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-2(1H)-он	Рассчитано 290,0, найдено 290,0
3		3-гидрокси-5-(изохинолин-4-ил)пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 239,1, найдено 239,1
4		3-гидрокси-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 301,1, найдено 301,1
5		3-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 286,1, найдено 286,1
6		3-гидрокси-1-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 258,1, найдено 258,1
7		3-гидрокси-5-(нафтален-1-ил)пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 238,1, найдено 238,1
8		3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил	Рассчитано 213,1, найдено 213,1
9		3-гидрокси-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 272,1, найдено 272,1
10		N-[3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид	Рассчитано 357,1, найдено 357,1
11		N-[5-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид	Рассчитано 252,0, найдено 252,0
12		5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-этил-3-гидроксипиридин-2(1H)-он	Рассчитано 318,1, найдено 318,1
13		5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 372,0, найдено 372,0
14		3-гидрокси-1-метил-5-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 284,1, найдено 284,1
15		N-циклогексил-4-(5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-N-метилбензамид	Рассчитано 341,2, найдено 341,2
16		5-[(2,4-дихлорфенил)этинил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 294,0, найдено 294,0
17		5-бифенил-3-ил-6-бром-3-гидроксипиридин-2(1H)-он	Рассчитано 342,0, найдено 342,0
18		3-гидрокси-1-метил-6-(фенилэтинил)пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 226,1, найдено 226,1
19		6-бифенил-4-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 278,1, найдено 278,1
20		3-гидрокси-1-метил-6-[4-(фенилкарбонил)фенил]пиридин-2(1H)-он	Рассчитано 306,1, найдено 306,1
21		5-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5H)-илкарбонил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 377,1, найдено 377,1
22		5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 304,0, найдено 304,0
23		6-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он	Рассчитано 270,0, найдено 270,0

включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R¹, R⁵ и т.д.) появляется более одного раза в любом заместителе, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при любом другом появлении. Кроме того, комбинации заместителей или переменных допустимы только тогда, когда результатами таких комбинаций являются стабильные соединения.

Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать как таутомеры, и обе таутомерные формы являются охваченными объемом настоящего изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Например, любое заявление относительно соединения А, указанного ниже, подразумевает включение и таутомерной структуры В, и наоборот, а также их смесей.

Когда R представляет собой -O- и является присоединенным к углероду, он относится к карбонильной группе, а когда он является присоединенным к азоту (например, к атому азота в пиридильной группе) или атому серы, он относится к N-оксидной группе и сульфоксидной группе, соответственно.

Термин «алкил», используемый в настоящем документе, охватывает группы, имеющие префикс «алк», такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, и означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Термин «алкенил» относится к прямому, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и не менее одной, углерод-углеродной двойной связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Предпочтительно, алкенил представляет собой С₂-C₆-алкенил. Предпочтительные алкинилы представляют собой C₂-C₆-алкинил.

«Алкенил», «алкинил» и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну ненасыщенную связь С-С.

Термин «фторалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, как описано в настоящем документе, содержащей не менее одного фтора в качестве заместителя.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее указанное число атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «C_1-6» включает в себя алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода.

Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, один или в комбинации, включает в себя алкильную группу, связанную с соединительным атомом кислорода. Термин «алкокси» также включает в себя алкильные простые эфирные группы, где термин «алкил» является таким, как определено выше, а термин «простой эфир» означает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, метоксиметан (также называемый «диметиловым простым эфиром») и метоксиэтан (также называемый «метилэтиловым простым эфиром»).

Термин «арил», используемый в настоящем документе, должен означать любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 членов в каждом кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемые в настоящем документе, означают стабильное 5-7-членное моноциклическое кольцо или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, включая любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединенным к любому гетероатому или углеродному атому, в результате чего создается стабильная структура. Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают гетероарильные фрагменты. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и триазолил.

В определенных других вариантах осуществления настоящего изобретения гетероциклическая группа является конденсированной с арильной или гетероарильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил и дигидробензофуранил.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, за исключением особо отмеченных случаев, относится к стабильному 5-7-членному моноциклическому кольцу или к стабильной 9-10-членной конденсированной бициклической гетероциклической кольцевой системе, которая содержит ароматическое кольцо, причем любое из колец этой системы может быть насыщенным, таким как пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, таким как пиридинил, и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными, а азотный гетероатом, необязательно, может быть кватернизованным, включая любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединенным к любому гетероатому или углеродному атому, в результате чего создается стабильная структура. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, тиазин, триазол и их N-оксиды.

Примеры гетероциклоалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.

Термин «гетероатом» означает O, S или N, выбранные на независимой основе.

Фрагмент, который является замещенным, представляет собой такой фрагмент, в котором один или более атомов водорода независимо заменен другим химическим заместителем. В качестве неограничивающего примера, можно указать, что замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,4-фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, можно указать, что замещенные н-октилы включают 2,4-диметил-5-этилоктил и 3-циклопентилоктил. В это определение включены и метилены (-CH₂-), замещенные кислородом с образованием карбонила (-CO-).

Если не указано иначе, при использовании в настоящем документе, когда некоторый фрагмент (например, циклоалкил, гидрокарбил, арил, алкил, гетероарил, гетероциклический фрагмент, мочевина и т.д.) описан как «необязательно замещенный», это означает, что указанная группа, необязательно, имеет от одного до четырех, предпочтительно, от одного до трех, более предпочтительно, один или два неводородных заместителей. Подходящие заместители включают, без ограничения, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу (например, кольцевой фрагмент -CH-, замещенный оксогруппой, представляет собой -C(O)-), нитрогруппу, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбоксигруппу, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидогруппу, аренсульфонамидогруппу, аралкилсульфонамидогруппу, алкилкарбонил, ацилоксигруппу, цианогруппу и уреидогруппу. Предпочтительными заместителями, которые сами не являются дополнительно замещенными (если иное не указано явным образом), представляют собой:

(a) галоген, цианогруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, формил, нитрогруппу, аминогруппу, амидиногруппу, гуанидиногруппу и

(b) C₁-C₆-алкил или алкенил или арилалкил иминогруппы, карбамоил, азидогруппу, карбоксамидогруппу, меркаптогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C₁-C₈-алкил, SO₂CF₃, CF₃, SO₂Me, C₁-C₈-алкенил, C₁-C₈-алкоксигруппу, C₁-C₈-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C₂-C₈-ацил, C₂-C₈-ациламиногруппу, C₁-C₈-алкилтиогруппу, арилалкилтиогруппу, арилтиогруппу, C₁-C₈-алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C₁-C₈-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, C₀-C₆-N-алкилкарбамоил, C₂-C₁₅-N,N-диалкилкарбамоил, C₃-C₇-циклоалкил, ароил, арилоксигруппу, арилалкильный простой эфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, C₃-C₇-гетероцикл или любое из этих колец, конденсированное или спиро-конденсированное с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждый из вышеуказанных фрагментов, необязательно, является дополнительно замещенным одним или более из фрагментов, перечисленных выше в пункте (а).

Термины «галоген» или «гало» относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «млекопитающее» или «млекопитающий» или «млекопитающие» включает в себя людей, а также животных, таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые выше или ниже в настоящем документе, являются тем самым включенными в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте и считаются представляющими преобладающее состояние данной области техники.

Формы грамматического единственного числа артиклей «a», «an» и «the», используемые в (англоязычном тексте) настоящей спецификации и в прилагаемой формуле изобретения, включают и ссылки на грамматическое множественное число, если содержание не указывает явным образом иначе. Так, например, ссылка на «a primer» (праймер) включает в себя два или более таких праймеров, ссылка на «an amino acid» (аминокислоту) включает в себя более одной из таких аминокислот, и т.д.,

Фразы «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означают концентрацию модулятора ферментативного комплекса СОМТ, достаточную для ингибирования или повышения эффекта ферментативного комплекса СОМТ.

Термины «лечащий» или «лечение» некоторого болезненного состояния включают: 1) предупреждение указанного болезненного состояния, т.е. создание условий для того, чтобы не развивались клинические симптомы указанного болезненного состояния у субъекта, который может находиться под воздействием указанного болезненного состояния или может быть предрасположенным к указанному болезненному состоянию, но пока еще не испытывает или не демонстрирует симптомы указанного болезненного состояния; 2) ингибирование указанного болезненного состояния, т.п. прекращение развития указанного болезненного состояния или его клинических симптомов; 3) или облегчение указанного болезненного состояния, т.е. вызывание временного или постоянного обратного развития указанного болезненного состояния или его клинических симптомов.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или более двойных связей и поэтому, могут иметь цис/трансизомеры, а также другие конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если конкретно не указано иначе.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому, могут проявляться в виде рацематов, рацемических смесей, единичных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.

В соединениях групповой Формулы I атомы могут демонстрировать свою природную изотопную распространенность, или один или более из атомов может быть искусственно обогащен конкретным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение под