Замещенные соединения амида

Замещенные соединения амида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к замещенному соединению амида, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных лизофосфатидиновой кислотой (далее обозначенной как ЛФК).

Уровень техники

ЛФК (LPA) представляет собой фосфолипид, например, представленный следующей химической формулой, который имеет простую структуру, содержащую глицериновую единицу, в которой жирная кислота присутствует в положении 1 или положении 2 и фосфатная группа связана в положении 3. Примеры включают 1-ацил ЛФК, 1-алкил ЛФК, 1-алкенил ЛФК, 2-ацил ЛФК и подобные. Также она имеет различия в зависимости от типа жирной кислоты и может быть классифицирована на 18:1-ЛФК, 18:3-ЛФК, 16:0-ЛФК и подобные в соответствии с длиной углеродной цепи и степенью ненасыщенности.

[Хим. 1]

Известно, что ЛФК образуется в различных частях живого организма, внутри и вне клеток, преобразовывает сигналы в клетках в основном через связывание с сопряженным с G-белком рецептором, присутствующим на поверхности клетки, и демонстрирует различное физиологическое действие. Известны 5 подтипов рецепторов ЛФК, ЛФК1-ЛФК5. Среди них, три типа рецепторов, ЛФК1, ЛФК2 и ЛФК3, также названы как ЭДГ (эндотелиальный дифференцирующий ген)2, ЭДГ4 и ЭДГ7, соответственно. Подтипы рецепторов ЛФК распределены в различных частях живого организма, но их локализация в ткани меняется в зависимости от подтипа, и полагают, что каждый подтип рецептора вовлечен в биологические функции каждой ткани.

Было описано, что ЛФК присутствует в семенной жидкости в ткани нижних мочевыводящих путях (непатентный документ 1), и было показано, что ЛФК вызывает сокращение выделенных полосок ткани уретры и предстательной железы in vitro и повышает уретральное давление in vivo (патентный документ 1).

Далее, было описано, что ЛФК вызывает сокращение выделенных клеток гладких мышц мочевого пузыря, а также ЛФК способствует пролиферации клеток предстательной железы, полученных из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (непатентные документы 2 и 3).

В нервных клетках ЛФК1 в высокой степени экспрессируется в олигодендроцитах и шванновских клетках в период миелинизации, и экспрессируется в соответствии с периодом миелинизации (непатентный документ 4).

Также известно, что в мышиной модели демиелинирования, количество мРНК ЛФК1 снижается на около 40% (непатентный документ 5).

Предполагают, что ЛФК ингибирует гибель шванновских клеток и олигодендроцитов и вовлечена в миелинизацию (непатентный документ 6).

Было описано, что ЛФК и ЛФК1 вовлечены в экспрессию невропатической боли (непатентный документ 7).

Было показано, что ЛФК вовлечена в различные фиброзные болезни. Было описано, что при фиброзе печени ЛФК способствует сокращению и пролиферации звездчатых клеток, что играет важную роль в процессе фиброза печени, и что концентрация ЛФК повышается у пациентов с хроническим гепатитом С и в животных моделях с различными заболеваниями печени (непатентные документы 8, 9, 10, 11). Также было описано, что в фиброзе почек образование ЛФК и экспрессия ЛФК1 повышается у мышей с моделью односторонней перевязки мочеточников, которая является животной моделью фиброза почек, и развитие фиброза уменьшается у мышей с дефицитом ЛФК1 и антагонистами рецептора ЛФК (непатентный документ 12). Было описано, что в отношении фиброза легких концентрация ЛФК в жидких бронхоальвеолярных выделениях у пациентов с фиброзом легких неясного происхождения повышается, что концентрация ЛФК в жидких бронхоальвеолярных выделениях повышается в мышиной модели фиброза легких, вызванного блеомицином, и что развитие фиброза и смерть в значительной степени ингибируются у мышей с дефицитом ЛФК1 (непатентный документ 13).

Кроме того, было описано, что ЛФК аккумулируется для медиирования активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток через окисленные ЛПНП в атеросклеротических очагах, и было выдвинуто предположение, что ЛФК вовлечена в сердечно-сосудистые заболевания (непатентный документ 14).

Далее, известно, что при пролиферативных заболеваниях ЛФК способствует миграции раковых клеток (непатентный документ 15). Было описано, что концентрация ЛФК повышается при асците у пациентов с раком яичников и действительно способствует пролиферации раковых клеток яичников (непатентные документы 16 и 17). Было описано, что при раке предстательной железы экспрессия рецептора ЛФК1 повышается в очагах опухоли, и пролиферация усиливается в раковых клетках предстательной железы, чрезмерно экспрессирующих ЛФК1 (непатентный документ 18). Также было описано, что в модели костных метастазов рака молочной железы чрезмерная экспрессия ЛФК1 повышает пролиферацию опухоли/метастазы, и антагонист рецептора ЛФК ингибирует метастазы (непатентный документ 19). Далее, в последнее время было быстро обнаружено, что различные клетки, окружающие раковые клетки, способствуют выживанию, росту и дистанционным метастазам раковых клеток в раковых тканях. Было обнаружено, что мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жира человека, дифференцируют в связанные с опухолью фибробласты через активацию ЛФК1 в опухолевых тканях при трансплантации с раковыми клетками, тем самым способствуя росту/ангиогенезу опухолей (непатентный документ 20).

Исходя из открытий, сделанных в результате проведения различных исследований ЛФК и рецепторов ЛФК, считают, что агент, который ингибирует физиологическую активность ЛФК, в частности, антагониста ЛФК1, может быть полезным в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения урологических заболеваний, таких как дисфункция мочевыводящих путей, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобных, неврологических заболеваний центральной/периферийной нервной системы и урологических нервных заболеваний, гепатита и почечной недостаточности, фиброзов, таких как фиброз легких неясной этиологии и подобные, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и подобные, и пролиферативных заболеваний, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников и подобные.

Тем временем, известно, что производное карбоновой кислоты, представленное формулой (А), обладает антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применяется при различных заболеваниях, например, при заболеваниях мочевыводящей системы, заболеваниях, связанных с раком, пролиферативных заболеваниях, воспалительных иммунных заболеваниях, заболеваниях, связанных с мозгом, хронических заболеваниях и подобных (патентный документ 2).

[Хим. 2]

(Где Z является кислотной группой для других согласно публикации.)

Также известно, что соединение, представленное формулой (В), обладает антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применяется при различных заболеваниях, например, при заболеваниях мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, нейрогенные заболевания мочевого пузыря и подобные), заболеваниях, связанных с раком, пролиферативных заболеваниях, воспалительных иммунных заболеваниях, заболеваниях, связанных с мозгом, хронических заболеваниях и подобных (патентный документ 3).

[Хим. 3]

(объяснение символов в формуле см. в публикации).

В любых указанных выше документах нет определенного описания соединения в соответствии с данным изобретением.

Уровень техники

Непатентные документы

[Непатентный документ 1]: FEBS Lett. 2002, 523, 187.

[Непатентный документ 2]: J. Urol. 1999, 162, 1779.

[Непатентный документ 3]: J. Urol. 2000, 163, 1027.

[Непатентный документ 4]: Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.

[Непатентный документ 5]: J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.

[Непатентный документ 6]: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.

[Непатентный документ 7]: Nat. Med. 2004, 10, 712.

[Непатентный документ 8]: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.

[Непатентный документ 9]: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436.

[Непатентный документ 10]: J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.

[Непатентный документ 11]: Life Sci. 2007, 81, 1009.

[Непатентный документ 12]: J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.

[Непатентный документ 13]: Nat. Med. 2008, 14, 45.

[Непатентный документ 14]: Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931.

[Непатентный документ 15]: Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.

[Непатентный документ 16]: JAMA 1998, 280, 719.

[Непатентный документ 17]: J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762.

[Непатентный документ 18]: Endocrinology 2006, 147, 4883.

[Непатентный документ 19]: Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006, 103, 9643.

[Непатентный документ 20]: Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.

[Патентный документ 1]: международная публикация WO 2/062389

[Патентный документ 2]: международная публикация WO 2004/031118

[Патентный документ 3]: международная публикация WO 2005/058790

Описание изобретения

Техническая проблема

Проблема, решаемая изобретением

В данном изобретении представлено замещенное соединение амида, которое применяют в качестве активного компонента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК.

Средства решения проблемы

Авторы данного изобретения провели обширные исследования соединения, обладающего антагонистическим действием к рецептору ЛФК, и в результате обнаружили, что замещенное соединение амида, которое является соединением в соответствии с данным изобретением, обладает превосходным антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применимо в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, что и составляет данное изобретение.

Данное изобретение относится к соединению (I) или его соли.

[Хим. 4]

(где А является арилом, который может быть замещен, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

В является 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

X является одинарной связью или - (CR^X1R^X2)_n-,

n равно 1, 2, 3 или 4,

R^X1 и R^X2, одинаковые или разные, являются Н, галогеном, ОН, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен, или

R^X1 и R^X2 объединены вместе с получением оксо (=O), или

R^X1 и R^X2 объединены друг с другом с получением С_2-5 алкилена, который может быть замещен,

где, если n равно 2, 3 или 4, R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи,

Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми или разными и являются CR^Y или N,

R^Y являются одинаковыми или разными и являются Н, ОН, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен), -S-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются Н, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен,

m равно 1, 2 или 3,

R³ является Н или низшим алкилом, который может быть замещен,

R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, гетероциклом, который может быть замещен, или NR¹⁰¹R¹⁰², или

R³ и R⁴ могут быть объединены друг с другом с получением C_2-5 алкилена, который может быть замещен, и

R¹⁰¹ и R¹⁰² являются одинаковыми или разными и являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-( низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -NH-C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен, или R¹⁰¹ и R¹⁰² могут быть объединены с атомами азота, к которым они присоединены, с образованием азотсодержащего моноциклического насыщенного гетероцикла,

где, если R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², по меньшей мере один из R³, R¹⁰¹ и R¹⁰² является Н).

Кроме того, если не указано иначе, если символы из формул данного описания также применяются в химических формулах, символы имеют такое же значение.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

Далее, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, которая содержит соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, применению соединения формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, соединению формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, и способу предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Эффект изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладают антагонистическим действием к рецептору ЛФК и может применяться в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК.

Варианты для осуществления изобретения

Далее данное изобретение описывается более подробно. Далее "соединение формулы (I)или его соль" могут быть указаны как "соединение (I) в соответствии с данным изобретением" или "соединение (I)" в некоторых случаях.

В данном описании "низший алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее в описании обозначается как C_1-6), например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или подобным. В другом варианте является C_1-4 алкилом, в еще одном варианте C_1-3 алкилом.

"Низший алкенил" относится к линейному или разветвленному C_2-6 алкенилу, например, винилу, пропенилу, бутенилу, пентенилу, 1-метилвинилу, 1-метил-2-пропенилу, 1,3-бутадиенилу, 1,3-пентадиенилу и подобным. В другом варианте является C_2-4 алкенилом, в еще одном варианте является C_2-3 алкенилом.

"Низший алкинил" относится к линейному или разветвленному C_2-6 алкинилу, например, этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, 1-метил-2-пропинилу, 1,3-бутадиинилу, 1,3-пентадиинилу или подобным. В другом варианте является C_2-4 алкинилом.

"Алкилен" относится к прямому или разветвленному алкилену. "C_2-5 алкилен" представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен или подобные. Далее, в другом варианте является C_2-4 алкиленом, и в другом варианте C_2-3 алкиленом.

Термин "циклоалкил" относится к C_3-10 насыщенному углеводородному кольцу, которое может иметь мостик. Например, им является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и подобные. В другом варианте является C_3-8 циклоалкилом, в другом варианте C_3-6 циклоалкилом.

Термин "арил" включает C_6-14 моноциклическое-трициклическое ароматическое углеводородное кольцо и включает кольцо, конденсированное с C_5-8 циклоалкеном в месте двойной связи. Например, он включает фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4-инденил, 1-флуоренил и подобные.

"Гетероцикл" означает кольцо, выбранное из i) моноциклического 3-8-членного и, в другом варианте, 5-7-членного гетероцикла, содержащего, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ii) би-трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованного конденсацией моноциклического гетероцикла с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей моноциклический гетероцикл, бензольное кольцо, С_5-8 циклоалкан и С_5-8 циклоалкен. Атом в кольце, сера или кислород, может быть окислен с получением оксида или диоксида.

Примеры ″гетероцикла″ включают следующие варианты:

(1) моноциклические насыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, гексаметиленимино, гомопиперазинил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиоморфолинил, тиазолидинил, тиадиазолил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тетрагидротиопиранил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксатиоланил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксиранил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и подобные;

(2) моноциклические ненасыщенные гетероциклы,

(а) содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, 2-пирролинил, имидазолил, 2-имидазолинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, триазинил, дигидротриазинил, азепинил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил, дигидродитионил, 2Н-тиопиранил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, дигидроксатиопиранил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, дигидрофурил, пиранил, 2Н-пиранил, оксепинил, диоксолил и подобные;

(3) конденсированные полициклические насыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и подобные;

(4) конденсированные полициклические ненасыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензоимидазолил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, пиридопирролидинил, триазолопиперидинил, 9,10-дигидроакридин и подобные;

(b) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксазинил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, тиазолопиперидинил, 5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d][1,3]тиазол-2-ил, 10H-фенотиазин и подобные;

(c) содержащие от 1 до 3 атомов серы, например, бензотиенил, бензодитиопиранил, хроманил, дибензо[b,d]тиенил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензоксатиопиранил, феноксазинил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензодиоксолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроменил, дибензо[b,d]фуранил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, ксантенил и подобные;

и так далее.

Далее, "гетероцикл" в (1)-(4) выше описан как одновалентная группа, но он может присутствовать в виде двухвалентной или более валентной группы в некоторых случаях.

"Моноциклический гетероцикл" относится к гетероциклу, который не имеет конденсированных колец, как в (1) и (2), из указанных выше "гетероциклов".

"Азотсодержащий гетероцикл" относится к гетероциклу, содержащему по меньшей мере один атом азота, как в (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a) и (4)(b), и подобным, из указанных выше "гетероциклов".

"Ароматический гетероцикл" относится к кольцу, имеющему ароматическое свойство, среди (2) и (4) из указанных выше "гетероциклов". Примеры включают пирролил, фурил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил и подобные.

"5-Членный ароматический гетероцикл" относится к кольцу, имеющему 5-членную кольцевую структуру из указанных выше "ароматических гетероциклов". Примеры включают пирролил, фурил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил и подобные.

"Ароматический азотсодержащий гетероцикл" относится к кольцу, имеющему ароматическое свойство, из указанных выше "азотсодержащих гетероциклов". Примеры включают пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и подобные.

"Азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл" относится к гетероциклам, содержащим по меньшей мере один атом азота, из указанных выше "моноциклических насыщенных гетероциклов" в (1)(a), (1)(b) и подобных.

"5-Членный ароматический азотсодержащий гетероцикл" относится к гетероциклам, содержащим по меньшей мере один атом азота, из указанных выше "5-членных ароматических гетероциклов". Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил и подобные.

Выражение "R^X1 и R^X2, объединенные друг с другом с образованием C_2-5 алкилена" означает, что R^X1 и R^X2 объединяют с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием C_3-6 насыщенного углеводородного кольца. Примеры насыщенного углеводородного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и подобные, в другом варианте C_2-4 алкилен, и в еще одном варианте C_2-3 алкилен.

Выражение "R³ и R⁴ объединенные друг с другом с образованием C_2-5 алкилена" означает, что R³ и R⁴ объединяют с атомами азота и атомами серы, к которым они присоединены, с образованием азотсодержащего гетероцикла, имеющего структуру -N-SO₂- и содержащего от 2 до 5 атомов углерода. Примеры азотсодержащего гетероцикла включают 1,1-диоксоизотиазолидинил.

Выражение "R¹⁰¹ и R¹⁰² могут быть объединены с атомами азота, в которым они присоединены, с образованием азотсодержащего моноциклического насыщенного гетероцикла" означает, что R¹⁰¹ и R¹⁰² объединены с образованием кольца, содержащего атом азота, к которому они присоединены, и представляет собой группу, такую как азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл.

Выражение "R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи" означает, что R^X1 объединяется с соседним R^X1 с образованием двойной связи, и включает, например, -(CR^X2)=(CR^X2)-.

"Галоген" означает F, Cl, Br и I, и предпочтительно F.

В данном описании термин "заболевание, вызванное ЛФК", относится к, например, заболеваниям, таким как заболевания мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы (дисфункция мочевыводящей системы, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобные), гиперактивный мочевой пузырь, нейрогенный мочевой пузырь, склероз шейки пузыря, гипоактивный мочевой пузырь и подобные), центральная/периферийная невропатия (нейрогенная боль, болезненная периферийная диабетическая невропатия, дегенерация нервных клеток/гибель нервных клеток после удара и подобные), заболевания, связанные с раком (раком предстательной железы, раком молочной железы, раком яичников, раком легких, раком толстой кишки и подобными), воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, остеопороз колена, гепатит С и не алкогольный стеатогепатит), заболевания, связанные с фиброзом (хроническое заболевание почек, фиброз легких неясного происхождения и хроническое отторжение трансплантата не органа), сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз и подобные. В другом варианте примеры заболеваний, вызванных ЛФК, включают заболевания мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы (дисфункция мочевыводящей системы, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобные), гиперактивный мочевой пузырь, нейрогенный мочевой пузырь, склероз шейки пузыря, гипоактивный мочевой пузырь и подобные).

Выражение ″который может быть замещен″ означает отсутствие замещения или замещение от 1 до 5 заместителями. Далее, если имеется множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Например, -N(низший алкил)₂ включает этилметиламино.

Примеры заместителей ″низшего алкила, который может быть замещен″ и ″низшего алкенила, который может быть замещен″ в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные в (а)-(k) ниже:

(a) галоген;

(b) -ОН, -О-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 раз ОН, галогеном, -O-низшим алкилом или арилом);

(c) амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами или нитро;

(d) -SH, -S-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(e) -SO₂-низший алкил, -SO₂-циклоалкил, -SO₂-гетероцикл, SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами;

(f) -СНО, -СО-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), -СО-циклоалкил (в котором циклоалкил может быть замещен одним или несколькими -О-

низшими алкилами), -СО-моноциклический насыщенный гетероцикл, циано;

(g) арил или циклоалкил; дополнительно эти группы могут быть замещены от 1 до 5 атомов галогена или одним или более -O-низшими алкилами;

(h) гетероцикл и, в другом варианте, моноциклический гетероцикл; дополнительно эти гетероциклы и моноциклические гетероциклы могут быть замещены галогеном или низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен одним или более арилами);

(i) -СООН, -COO-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(j) -CONH₂, -CONH(низший алкил) (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), -CONH(низший алкил)₂ (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(k) -O-СО-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), -O-СО-О-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(1) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, указанных в (а)-(k).

Примеры заместителей, которые могут применяться в ″ариле, который может быть замещен″ и ″ароматическом гетероцикле, который может быть замещен″, в А включают группы, показанные в (а)-(l) выше, низший алкенил (где низший алкенил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена) и низший алкинил (где низший алкинил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (f), (k) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться "5-членном ароматическом гетероцикле", в B включают группы, показанные в (a)-(l) выше, низший алкенил (где низший алкенил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена) и низший алкинил (где низший алкинил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (f), (k) и (l).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен" и "низшем алкениле, который может быть замещен", в R^Y включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) и (b) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен", в R^Y включают группы, показанные в (a)-(l) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) и (b) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R^X1 и R^X2 и "R^X1 и R^X2, объединенных друг с другом с получением "C_2-5 алкилена, который может быть замещен", включают группы, показанные в (a)-(k), и в другом варианте группы, показанные в (a).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "R³ и R⁴, объединенных друг с другом с получением "C_2-5 алкилена, который может быть замещен", включают группы, показанные в (a)-(k), и в другом варианте группы, показанные в (a) выше и оксо (=O).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен" и "низшем алкениле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g) и (j) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "ариле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g), (k) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен" и "гетероцикле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(l) выше и оксо (=O), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g), (k) и (l) выше и оксо (=O).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R¹ и R² включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R³ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "ариле, который может быть замещен", в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные (a)-(l) выше, и в другом варианте группы, показанные в a), (b) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен" и "гетероцикле, который может быть замещен", в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные (а)-(l) выше и оксо (=O), и в другом варианте группы, показанные в (а), (b) и (l) выше.

Варианты соединения (I) в соответствии с данным изобретением включают соединение формулы (I′) или его соль.

[Хим. 5]

(где

А является арилом, который может быть замещен, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

В является 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

X является одинарной связью или - (CR^X1R^X2)_n-,

n равно 1, 2, 3 или 4,

R^X1 и R^X2 являются одинаковыми или разными и являются Н, галогеном, ОН, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен, или

R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O), или

R^X1 и R^X2 вместе образуют С_2-5 алкилен, который может быть замещен,

где n равно 2, 3 или 4, R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи,

Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми или разными и являются CR^Y или N,

R^Y являются одинаковыми или разными и являются Н, ОН, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются H, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен,

m равно 1, 2 или 3,

R³ является H или низшим алкилом, который может быть замещен,

R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, гетероциклом, который может быть замещен, или NR¹⁰¹R¹⁰², или

R³ и R⁴ вместе образуют C_2-5 алкилен, который может быть замещен, и

R¹⁰¹ и R¹⁰² являются одинаковыми или разными и являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -NH-C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен, или

R¹⁰¹ и R¹⁰² вместе с атомами азота, в которым они присоединены, образуют азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл,

где, если R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², по меньшей мере один из R³, R¹⁰¹ и R¹⁰² является Н).

Варианты соединений (I) и (I') включают следующие соединения или их соли.

(1) Соединение, в котором A является арилом, который может быть замещен галогеном, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном.

(2) Соединение, в котором A является фенилом.

(3) Соединение, в котором B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, пиразол-1,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, изоксазол-3,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 5, или пиррол-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, каждый из которых может быть замещен.

(4) Соединение, в котором B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-метоксиметилтиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или 5-метилтиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

(5) Соединение, в котором X является одинарной связью.

(6) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 являются одинаковыми или разными и являются H, OH,-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), или R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O) или С_2-5 алкилен, который может быть замещен.

(7) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, R^X2 является ОН или метокси.

(8) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O), триметилен или этилен.

(9) Соединение, в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y являются одинаковыми или разными и являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(10) Соединение, в котором Y² и Y⁴ являются CR^Y11, R^Y11 являются одинаковыми или разными и являются H, F, метилом или метокси, Y¹, Y³ и Y⁵ являются CR^Y21, R^Y21 являются оди