2564022 - Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды

Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к конкретным производным пирролидин-2-карбоксамидов, указанным в пункте 1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей взаимодействие между белками p53 и MDM2, и к применению указанных соединений для лечения рака. Технический результат - производные пирролидин-2-карбоксамидов в качестве ингибиторов взаимодействия между белками p53 и MDM2, применяемые для лечения рака. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 475 пр.

Реферат

Уровень техники

Белок р53 является супрессорным белком, который играет главную роль в защите от развития рака. Он обеспечивает целостность клеток и предотвращает размножение стойко поврежденных клонов клеток путем индуцирования остановки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 является фактором транскрипции, который активирует группу генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. р53 Является активным ингибитором клеточного цикла, который на клеточном уровне жестко регулируется посредством MDM2. MDM2 и р53 образуют петлю регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ипгибировать его способность трансактивировать гены, регулируемые посредством р53. Кроме того, MDM2 опосредует зависимое от убиквитина разложение р53. р53 Может активировать экспрессию гена MDM2 и тем самым повышать содержание белка MDM2 в клетке. Эта петля регулирования с обратной связью приводит к тому, что в нормально пролиферирующих клетках содержание и MDM2, и р53 поддерживается на низком уровне. MDM2 также является кофактором для E2F, который играет главную роль в регуляции клеточного цикла.

При многих раковых заболеваниях отношение количества MDM2 к количеству р53 (E2F) разрегулировано. Например, показано, что часто возникающие в локусе p16INK4/p19ARF молекулярные дефекты влияют на разрушение белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в клетках, содержащих р53 дикого типа, приводит к накоплению р53, остановке клеточного цикла и/или апоптозу. Поэтому антагонисты MDM2 могут привести к новому подходу к лечению рака с их применением в качестве единственного средства или в комбинации с широким спектром других противоопухолевых средств. Применимость этой стратегии была продемонстрирована путем использования различных макромолекулярных средств ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антител, антисмысловых олигонуклеотидов, пептидов). MDM2 также связывает E2F с помощью консервативного связывающего участка, как р53, и активирует зависимую от E2F транскрипцию циклина А, и это показывает, что антагонисты MDM2 могут воздействовать на клетки с мутантным р53.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

в которой

Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу,

Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO₂R', SO₂NR'R'' и NR'R'', где

R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей H, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

и в случае, если R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл, один из R₁ и R₂ выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород или низш. алкил,

R₃ обозначает Н или низш. алкил,

один из R₄ и R₅ выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород,

R₆ и R₇ выбраны из группы, включающей (CH₂)_n-R', (CH₂)_n-NR'R'', (СН₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_n-СООН, (CH₂)_n-COOR', (CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_n-OR', (CH₂)_n-SR', (CH₂)_n-SOR', (CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_n-COR', (CH₂)_n-SO₃H, (CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', -(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-ОН, (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-OR', (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-COOH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-COOR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-COR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_n, -(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', -COR', -SOR' и SO₂R', где R' и R'' являются такими, как указано выше,

m, n и р независимо равны от 0 до 6

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Предпочтительными являются соединения формулы I, обладающие стереохимической структурой, представленной формулой II

в которой

Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу, Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO₂R', SO₂NR'R'' и NR'R'', где

R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

и где R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,

R₁ выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, R₂ обозначает водород или низш. алкил,

R₃ обозначает Н или низш. алкил,

R₅ выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, Кд обозначает водород,

R₆ и R₇ выбраны из группы, включающей (CH₂)_n-R', (CH₂)_n-NR'R'', (СН₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_n-СООН, (CH₂)_n-COOR', (CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_n-OR', (CH₂)_n-SR', (CH₂)_n-SOR', (CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_n-COR', (CH₂)_n-SO₃H, (CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', -(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-ОН, (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-OR', (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', -COR', -SOR' и SO₂R',

где R' и R'' являются такими, как указано выше,

m, n и р независимо равны от 0 до 6

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы II, в которой Х обозначает F, Cl или Br,

Y обозначает от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, низш. циклоалкенил и низш. алкинил,

R₂ обозначает водород,

R₃ обозначает Н,

R₅ выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил,

R₄ обозначает водород,

R₆ и R₇ выбраны из группы, включающей (CH₂)_n-R', (CH₂)_n-NR'R'', (СН₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_n-СООН, (CH₂)_n-COOR', (CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_n-OR', (CH₂)_n-SR', (CH₂)_n-SOR', (CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_n-COR', (CH₂)_n-SO₃H, (CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', -(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-ОН, (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m-(СН₂)_n-OR', (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', -COR', -SOR' и SO₂R',

где R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, и где R' и R'' также могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,

m, n и р независимо равны от 0 до 6 и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Также предпочтительными являются соединения формулы II, в которой:

Х обозначает F, Cl или Br,

Y обозначает монозамещающую группу, выбранную из группы, включающей Н или F, и

R₁ выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил.

Также предпочтительный R₁ обозначает замещенный низш. алкил, выбранный из группы, включающей:

где R₈, R₉ оба обозначают метил или связаны с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы,

R₁₀ обозначает (CH₂)_m-R₁₁,

m равно 0, 1 или 2,

R₁₁ выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, низш. алкил, низш. алкоксигруппу, арил, замещенный арил. гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

R₂ обозначает Н,

R₃ обозначает Н,

R₅ обозначает замещенный фенил, выбранный из группы, включающей:

или ,

W обозначает F, Cl или Br,

V обозначает Н или F,

R₄ обозначает водород,

один из R₆ и R₇ обозначает водород и другой обозначает (СН₂)_n-R',

n равно 0 или 1 и

R' выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa

в которой R₆ и все переменные и заместители, указанные в определениях R₆, обладают значениями, приведенными выше для формулы II.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой R₆ обозначает -(CH₂)_n-R', и

R' обозначает циклогексил, или

5-10-членный моно- или бициклический ароматический углеводород, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены на N, S или О, и где любой указанный выше циклогексил или ароматический углеводород может быть 1 или 2 раза замещен группой, независимо выбранной из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF₃, NH₂, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)₂, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO₂, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH₂-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)₂-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH₂, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)₂; и n равно 0 или 1.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой

R6 обозначает -(СН₂)_n-R', и

R' обозначает фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть незамещенным или содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппу, карбоксигруппу C₁-С₆-алкоксигруппу, оксогруппу и CN; и

n равно 0.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы IIa, выбранные из группы, включающей

рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновую кислоту,

рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино } -метил)-2-метоксибензойную кислоту,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральный метиловый эфир 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

хиральную 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновую кислоту,

хиральный этиловый эфир 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты,

хиральную 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновую кислоту,

рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойную кислоту,

хиральный (4-гидразинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный трет-бутиловый эфир [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты,

хиральный [4-(2-аминоэтил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновую кислоту,

хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-метоксибензойную кислоту,

хиральную 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту,

хиральный метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноат,

хиральную 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропановую кислоту,

хиральную 4-(((28,ЗК,48,5К)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циаио-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-М-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-N-(пиримидин-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид,

хиральную (4-диметиламинометилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоновую кислоту,

хиральный метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноат,

хиральную 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутановую кислоту,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоновую кислоту,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-ил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,

рац-трет-бутиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензил)-карбаминовой кислоты,

рац-(4-аминометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

[4-(метансульфониламинометил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту,

рац-(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-пирролидин-1-илбензойную кислоту,

рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,

рац-(4-метилпиперидин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(1-метансульфонил-4-метилпиперидин-4-ил)-амид рац-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидии-2-карбоновой кислоты,

метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилат,

1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоновую кислоту,

хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту,

хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

хиральную (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,

хиральную (S)-2-(4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,

хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,

хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,

хиральную (S)-2-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,

хиральную (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,

хиральную 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту,

рац-(5-йодпиридин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,

6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту,

пиридин-2-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

пиридин-4-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновую кислоту,

пиридин-3-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-йод-3,5-диметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-4)торфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойную кислоту,

(4-йод-2-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойная кислота,

метиловый эфир 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты,

(6-йодпиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойная кислота,

(6-карбамоилнафталин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-трифторметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойную кислоту,

(4-карбамоил-2-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойную кислоту,

(3,5-дифтор-4-йодфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-дифторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-гидроксибензойную кислоту,

(4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-2-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойная кислота,

2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановую кислоту,

хиральный метиловый эфир 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

хиральную 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

хиральный [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный {4-[1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]-фенил}-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, и

хиральный [4-(1-карбамоил-1-метилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

В описании, где это указано, различные группы могут содержать 1-5 или, предпочтительно, 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF₃, NH₂, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)₂, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO₂, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH₂-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)₂-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH₂, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)₂. Предпочтительными заместителями для циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклических колец являются галоген, низш. алкоксигруппа, низш. алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппа, карбокси-низш. алкоксигруппа, оксогруппа и CN. Предпочтительными заместителями для алкила являются алкоксигруппа и N(низш. алкил)₂.

Термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, содержащие от 1 примерно до 20 атомов углерода, включая группы, содержащие от 1 примерно до 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низш. алкильные заместители. Термин "низш. алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, и втор-пентил.

При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, любое кольцо которой является насыщенным, и термин "циклоалкенил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, в которой по меньшей мере одно кольцо является частично ненасыщенным. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спирановые соединения. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую углеводородную группу, содержащую одну двойную связь и содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами такой "алке

Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды

Патент 2564022