Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения

Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому способу получения промежуточных продуктов, применимых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих в качестве основной цепи γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или эфир этой кислоты.

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называющиеся предсердными натрийуретическими факторами (ANF), у млекопитающих выполняют роль диуретиков, натрийуретиков и сосудорасширяющих средств. Природные пептиды ANF метаболически инактивируются, в частности, разрушающим ферментом, для которого установлено, что он соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (NEP) ЕС 3.4.24.11, также ответственному, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

В данной области техники известны производные замещенной биарилом фосфоновой кислоты, которые применимы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов разрушающего ANF фермента у млекопитающих, для продления и усиления диуретических, натрийуретических и сосудорасширяющих воздействий ANF у млекопитающих путем ингибирования их разрушения с образованием менее активных метаболитов. Таким образом, ингибиторы NEP являются особенно подходящими для лечения патологических состояний и нарушений, реагирующих на ингибирование нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11), в особенности сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, почечная недостаточность, включая отек и удерживание соли, отек легких и застойную сердечную недостаточность.

Способы получения ингибиторов NEP известны. В US 5217996 описаны производные замещенного биарилом амида 4-аминомасляной кислоты, которые применимы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов разрушающего ANF фермента у млекопитающих. В US 5217996 раскрыто получение этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты. При получении указанного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия на древесном угле. WO 2009/090251 относится к реакции получения этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метилбутановой кислоты или его соли, в которой проведение альтернативной стадии гидрирования обеспечивает повышенную диастереоселективность по сравнению с наблюдавшейся в US 5217996. В реакции, описанной в WO 2009/090251, основным промежуточным продуктом является соединение формулы (1),

или его соль,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота. В WO 2009/090251 в разделе В раскрыты различные методики получения соединения формулы (1). Во всех этих методиках в качестве исходного вещества используют соединение формулы (2) или его соль,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота и R6 и R7 независимо обозначают алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, этот цикл может являться насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или большее количество гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, при этом цикл содержит от 3 до 8, например, от 4 до 7 кольцевых атомов. Как описано в WO 2009/090251 в разделе А, получение соединения формулы (2) или его соли включает реакцию соединения формулы (3) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота, с амином формулы (13), (14) или (15), или их смесью,

, ,

в которых каждый R6 и каждый R7 независимо обозначают алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, этот цикл может являться насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или большее количество гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, при этом цикл содержит от 3 до 8, например, от 4 до 7 кольцевых атомов, и каждый R8 независимо обозначает алкильную группу, арильную группу или арилалкильную группу, с получением соединения формулы (2).

Крупномасштабное получение аминов формулы (13), (14) или (15) является сложным процессом, в результате которого образуется их смесь, в которой соотношение количеств аминов может меняться от одной партии к другой. Реакционная способность аминов формулы (13), (14) или (15) различна. В соответствии с этим, учитывая, что при получении аминов формулы (13), (14) или (15) образуются их смеси переменного состава с разными профилями реакционной способности, производство соединения формулы (1) через соединение формулы (2) в промышленном масштабе затруднительно. Поэтому, необходима разработка альтернативного синтеза соединений формулы (1), описанных выше, который можно использовать для их производства в промышленном масштабе и у которого отсутствуют указанные выше недостатки способа предшествующего уровня техники. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения соединения формулы (1), который может быть подходящим для его производства в промышленном масштабе.

Предлагаемый в настоящем изобретении новый способ получения соединения (1) или его соли, определенной в настоящем изобретении, представлен на схеме 1.

Таким образом, соединение формулы (3), описанное в настоящем изобретении, превращают в соединение формулы (1) или его соль, в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота, по методике, описанной в разделе А.

Получение соединения формулы (3), описанного в настоящем изобретении, описано, например, в методике 1 подраздела С-1 в WO 2008/083967.

В WO 2008/083967 описан способ превращения соединения формулы (1), описанного в настоящем изобретении, в ингибитор NEP или его пролекарство. Поэтому, соединения формулы (1) можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности, ингибиторов NEP, содержащих в качестве основной цепи γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или эфир этой кислоты, предпочтительно алкиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, такой как этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты.

Настоящее изобретение в целом включает следующие разделы:

Раздел А: Методики получения соединения формулы (1)

Раздел В: Новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении

Раздел С: Примеры

Следует отметить, что обычно в настоящем изобретении описания, приведенные в одном разделе, также применимы к другим разделам, если не указано иное. Например, описания остатка R4 в формуле (4), приведенные в разделе А, также применимы, если формула (4) встречается в разделе В, если не указано иное. Указание на соединения, описанные в настоящем изобретении, также означает указание на их соли. В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения в зависимости от количества асимметрических атомов углерода могут содержаться в виде одного из возможных изомеров или их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соли, включающему получение соединения формулы (4) или его соли, определенной выше.

Раздел А: Получение соединения формулы (1)

Раздел A.1: Синтез соединения формулы (4)

Этот раздел относится к способу получения соединения формулы (1), определенного в настоящем изобретении, в котором превращение соединения формулы (3), определенного в настоящем изобретении, в указанное соединение формулы (1) происходит многостадийно, т.е. в две отдельные стадии без выделения промежуточных продуктов формулы (4), определенных в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

указанный способ включает

реакцию соединения формулы (3) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3); сначала с основанием и затем с соединением формулы СО₂ или R4COY, в которой Y обозначает галоген или -OR' и в которой R4 и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, арил и арилалкил, с получением соединения формулы (4) или его соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 обозначает гидроксигруппу;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

указанный способ включает реакцию соединения формулы (3) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3); сначала с основанием и затем с соединением формулы СО₂ с получением соединения формулы (4) или его соли.

Основания, подходящие для превращения соединения формулы (3), предпочтительно формулы (3а), описанного в настоящем изобретении, в соединение формулы (4), предпочтительно формулы (4а), описанного в настоящем изобретении, включают:

- гидриды металлов, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия или калия);

- алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, трет-бутоксид калия);

- амины, такие как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ДМТП);

- основания формулы MRa, в которой М обозначает щелочной металл (например, литий, натрий, калий) и Ra обозначает алкил или арил, например, MRa обозначает метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или фениллитий;

- основания формулы RcRdNM, в которой Rc и Rd независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклил или силил, и М обозначает щелочной металл (например, литий, натрий, калий), например, RcRdNM обозначает бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития (ДАЛ) или диизопропиламид калия; или

- их смеси.

В одном варианте осуществления основанием является амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, необязательно в присутствии добавки, выбранной из числа галогенидов щелочноземельных металлов, таких как хлорид магния, бромид магния и йодид магния.

Предпочтительно, если основанием является LHMDS, диизопропиламид лития или гидрид натрия, наиболее предпочтительно LHMDS.

Раздел А.2: Синтез соединения формулы (1) из соединения формулы (4)

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (1) является соединение формулы (1а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);

указанный способ включает

реакцию соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

с основанием и формальдегидом, необязательно в присутствии межфазного катализатора, с получением соединения формулы (1) или его соли.

Основания, подходящие для превращения соединения формулы (4), предпочтительно формулы (4а), описанного в настоящем изобретении, в соединение формулы (1), предпочтительно формулы (1а), описанного в настоящем изобретении, включают гидриды металлов, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия или калия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, трет-бутоксид калия), амины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, морфолин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия, основания формулы MRa, в которой М обозначает щелочной металл (например, литий, натрий, калий) и Ra обозначает алкил или арил, например, MRa обозначает метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или фениллитий, основания формулы RcRdNM, в которой Rc и Rd независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклил или силил, и М обозначает щелочной металл (например, литий, натрий, калий), например, RcRdNM обозначает бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития (ДАЛ) или диизопропиламид калия; или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления превращение соединения формулы (4), предпочтительно, если соединением формулы (4) является соединение формулы (4а), в соединение формулы (1), описанное выше, проводят в присутствии основания и соли щелочного металла, такой как LiCl. Более предпочтительно, если это превращение проводят в присутствии основания, соли щелочного металла, такой как LiCl, и осушающего реагента, такого как молекулярные сита, сульфат щелочного металла (например, сульфат натрия) или сульфат щелочноземельного металла (например, сульфат магния).

Раздел А.2: Синтез соединения формулы (1) из соединения формулы (3)

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (1) является соединение формулы (1а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);

указанный способ включает стадии

(i) получения соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

по реакции соединения формулы (3) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3); сначала с основанием и затем с соединением формулы СО₂ или R4COY, в которой Y обозначает галоген или -OR' и в которой R4 и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, арил и арилалкил, с получением соединения формулы (4) или его соли; и (ii) реакции соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы

(4);

с основанием и формальдегидом, необязательно в присутствии межфазного катализатора,

с получением соединения формулы (1) или его соли.

Другим объектом настоящего изобретения является описанный выше способ превращения соединения формулы (3) в соединение формулы (1), в котором стадии i) и ii) проводят по однореакторной методике, следовательно, без выделения и/или очистки соединения формулы (4).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (1) является соединение формулы (1а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);

указанный способ включает стадии

(i) получения соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 обозначает гидроксигруппу;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

по реакции соединения формулы (3) или его соли,

в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;

предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)

в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3); сначала с основанием и затем с соединением формулы СО₂ с получением соединения формулы (4) или его соли; и

(ii) реакции соединения формулы (4) или его соли,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 обозначает гидроксигруппу;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);

с основанием и формальдегидом, необязательно в присутствии межфазного катализатора, с получением соединения формулы (1) или его соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является описанный выше способ превращения соединения формулы (3) в соединение формулы (1), в котором стадии i) и ii) проводят по однореакторной методике, следовательно, без выделения и/или очистки соединения формулы (4).

Основания, подходящие для проведения стадии (i) в описанных выше вариантах осуществления, являются такими, как описанные в разделе A.1.

Основания, подходящие для проведения стадии (ii) в описанных выше вариантах осуществления, являются такими, как описанные в разделе А.2. Предпочтительно, если стадию (ii) в описанных выше вариантах осуществления, проводят в присутствии основания и соли щелочного металла, такой как LiCl. Более предпочтительно, если это превращение проводят в присутствии основания, соли щелочного металла, такой как LiCl, и осушающего реагента, такого как молекулярные сита, сульфат щелочного металла (например, сульфат натрия) или сульфат щелочноземельного металла (например, сульфат магния).

Раздел В:

Соединение формулы (4) или его соль,

в которой

R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и

R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;

предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)

в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4).

Общие термины:

Общие термины, применяющиеся выше и ниже, если не указано иное, обладают приведенными ниже значениями:

Термин "защитная группа атома азота" включает любую группу, которая может обратимо защитить азотсодержащую группу, предпочтительно аминогруппу и/или амидную группу. Предпочтительно, если защитная группа атома азота представляет собой защитную группу аминогруппы и/или защитную группу амидной группы. Подходящими защитными группами атома азота являются группы, обычно используемые в химии пептидов, и они описаны, например, в соответствующих главах стандартных справочников, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, P. G. M. Wuts and T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, и "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition. Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Предпочтительные защитные группы атома азота обычно включают: незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкил, предпочтительно С₁-С₄-алкил, более предпочтительно С₁-С₂-алкил, наиболее предпочтительно C₁-алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₄-алкенил, где C₁-С₆-алкил и С₂-С₄-алкенил необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещенными триалкилсилил-C₁-С₇-алкоксигруппой (например, триэтилсилилэтоксигруппой), арил, предпочтительно фенил, или гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил, где арильное кольцо или гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или большим количеством, например, двумя или тремя фрагментами, например, выбранными из группы, включающей C₁-C₇-алкил, гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, С₂-С₈-алканоилоксигруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу и CF₃; арил-С₁-С₂-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-С₁-С₂-алкоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил); C₁-С₁₀-алкенилоксикарбонил; C₁-С₆-алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); С₆-С₁₀-арилкарбонил; C₁-С₆-алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); С₆-С₁₀-арил-С₁-С₆-алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; сукцинимидильную группу, силил, например, триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).

Примерами предпочтительных защитных групп атома азота являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (БОМ), пивалоилоксиметил (ПОМ), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (ТЭС), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (ВОС), трет-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными защитными группами атома азота являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (ТЭС), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (ВОС), пирролидинилметил и пивалоил.

Примерами более предпочтительных защитных групп атома азота являются трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензоил, стирил, 1-бутенил, бензил, п-метоксибензил (РМВ) и пирролидинилметил.

Силил при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -SiR11R12R13, в которой R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают алкил или арил. Предпочтительными примерами R11,R12 и R13 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, фенил или фенил-С₁-С₄-алкил.

Алкил, определенный, как радикал или часть радикала, означает обладающий линейной или разветвленной (один или, если это является необходимым и возможным, большее количество раз) углеродной цепью, и предпочтительно представляет собой С₁-С₇-алкил, более предпочтительно C₁-С₄-алкил.

Термин "C₁-C₇-" означает фрагмент, содержащий до и включительно максимально 7, до и включительно максимально 4 атома углерода, указанный фрагмент обладает разветвленной (один или большее количество раз) или линейной цепью и присоединен через концевой или неконцевой атом углерода.

Циклоалкил означает, например, С₃-С₇-циклоалкил и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.

Алкоксигруппа означает, например, С₁-С₇-алкоксигруппу и представляет собой, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу и также включает соответствующие пентилоксильный, гексилоксильный и гептилоксильный радикалы. C₁-C₄-Алкоксигруппа является предпочтительной.

Алканоил означает, например, С₂-С₈-алканоил и представляет собой, например, ацетил [-С(=Щ)Ме], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. С₂-С₅-Алканоил является предпочтительным, ацетил является особенно предпочтительным.

Галоген предпочтительно означает фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор, бром или йод.

Галогеналкил означает, например, галоген-С₃-С₇-алкил и предпочтительно представляет собой, галоген-С₁-С₄-алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительным галоген-С₃-С₇-алкилом является трифторметил.

Алкенил может представлять собой линейный или разветвленный алкил, содержащий двойную связь и предпочтительно содержащий от 2 до 12 атомов С, особенно предпочтительно от 2 до 10 атомов С. Особенно предпочтительным является линейный С₂-С₄-алкенил. Некоторыми примерами алкенильных групп являются этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.

Алкилен означает двухвалентный радикал, образованный из С₁-С₇-алкила, и предпочтительно представляет собой С₂-С₇-алкилен или С₂-С₇-алкилен, и в пего необязательно могут быть включены один или большее количество, например, до 3 фрагментов О, NR14 или S, где R14 обозначает алкил, каждый из которых может являться незамещенным или содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей, например, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкоксигруппу.

Алкенилен означает двухвалентный радикал, образованный из С₂-С₇-алкенила, и в него могут быть включены один или большее количество, например, до 3 фрагментов О, NR14 или S, где R14 обозначает алкил, и является незамещенным или содержит один или большее количество, например, до 3 заместителей, предпочтительно независимо выбранных из числа заместителей, указанных выше для алкилена.

Арил в качестве радикала или части радикала означает, например, С₆-С₁₀-арил и предпочтительно представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно моноциклический, бициклический или трициклический арильный фрагмент, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно фенил, который может быть незамещенным или содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей, например, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкоксигруппу.

Термин арилалкил означает арил-С₁-С₇-алкил, где арил является таким, как определено в настоящем изобретении, и представляет собой, например, бензил.

Термин карбоксигруппа означает -СО₂Н.

Арилоксигруппа означает арил-O-, где арил является таким, как определено выше.

Незамещенный или замещенный гетероциклил является моно- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, наиболее предпочтительно моно-, ненасыщенной, частично насыщенной, насыщенной или ароматической кольцевой системой, предпочтительно содержащей от 3 до 14 (более предпочтительно от 5 до 14) кольцевых атомов и один или большее количество, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород, серу, S(=O)- или S-(=O)₂, и является незамещенным или содержит один или большее количество, например, до 3 заместителей, которые предпочтительно независимо выбраны из группы, включающей галоген, С₁-С₇-алкил, галоген-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₇-алкоксигруппу, такие как трифторметоксигруппа и C₁-C₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппа. Если гетероциклил представляет собой ароматическую кольцевую систему, то его также называют гетероарилом.

Ацетил означает -С(=O)С₃-С₇-алкил, предпочтительно -С(=O)Ме.

Сульфонил означает (незамещенный или замещенный) C₁-C₇-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтилсульфонил; где в случае, если содержится более одного заместителя, например, от 1 до 3 заместителей, то заместители независимо выбраны из группы, включающей цианогруппу, галоген, галоген-С₃-С₇-алкил, галоген-С₁-С₇-алкилокси- и C₁-C₇-алкилоксигруппу. Особенно предпочтительным является С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)-С₁-С7-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.

Сульфенил означает (незамещенный или замещенный) С₆-С₁₀-арил-С₁-С₇-алкилсульфенил или (незамещенный или замещенный) С₆-С₁₀-арилсульфенил, где в случае, если содержится более одного заместителя, например, от 1 до 3 заместителей, то заместители независимо выбраны из группы, включающей нитрогруппу, галоген, галоген-С₃-С₇-алкил и С₁-С₇-алкилоксигруппу.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые обладают зеркальными изображениями, налагающимися друг на друга.

Термин "таутомер" означает, в частности, енольный таутомер пирролидин-2-оиового фрагмента соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, термин "таутомер" также означает, в частности, альдегидный таутомер соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, соединений формулы (6), где такие соединения могут существовать в енольной или альдегидной форме, или в виде их смеси.

В формулах, предлагаемых в настоящем изобретении, символ "" у атома C-sp³ означает ковалентную связь, где стереохимическая конфигурация связи не определена. Это означает, что символ "" у атома C-sp³ включает (S)-конфигурацию, а также (R)-конфигурацию соответствующего хирального центра. Кроме того, также включены смеси, например, смеси энантиомеров, такие как рацематы, входят в объем настоящего изобретения.

В формулах, предлагаемых в настоящем изобретении, символ "" у атома C-sp² означает ковалентную связь, где стереохимическая или геометрическая конфигурация связи не определена. Это означает, что символ "" у атома C-sp² включает цис-(Z)-конфигурацию, а также транс-(Е)-конфигурацию соответствующей двойной связи. Кроме того, также включены смеси, например, смеси изомеров относительно двойной связи входят в объем настоящего изобретения.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество асимметрических центров. Предпочтительные абсолютные конфигурации являются такими, как специально указано в настоящем изобретении.

В формулах, предлагаемых в настоящем изобретении, символ "" у атома C-sp³ указывает на абсолютную стереохимическую конфигурацию (R) или (S).

В формулах, предлагаемых в настоящем изобретении, символ "" у атома C-sp³ указывает на абсолютную стереохимическую конфигурацию (R) или (S).

В формулах, предлагаемых в настоящем изобретении, символ "" означает связь Csp³-Csp³ или связь Csp²-Csp².

Солями предпочтительно являются фармацевтически приемлемые соли или обычно соли любого из промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, и специалист в данной области техники должен легко понять, какие соли не исключены по химическим соображениям. Их можно получить, если содержатся солеобразующие группы, такие как основные или кислые группы, которые по меньшей мере частично могут находиться в диссоциированной форме, например, в диапазоне значений рН, составляющем от 4 до 10, в водном растворе или их можно выделить предпочтительно в твердой, более предпочтительно в кристаллической форме.

Такие соли образуются, например, как соли присоединения с кислотами, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений или любых промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, содержащих основной атома азота (например, иминогруппу или аминогруппу), предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карболовые, фосфоновые и сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота метан- и этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбоксигруппа или сульфогруппа, также могут образовываться соли с основаниями, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, например, триэтиламином или три(2-гидроксиэтил)амином, или гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.

Если в одной молекуле содержатся основания группа и кислотная группа, то любой из промежуточных прод