2565071 - Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению формулы VIla:

где: R⁸⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкокси, и -Cl; R⁹², R⁹⁴, R⁹⁵ и R⁹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, и фторозамещенного С_1-6алкила; R⁹⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, возможно замещенного фенила, тиофена и -NR⁷⁹R⁸⁰, где заместители фенила выбираются из галогена и фторозамещенного C_1-6алкила; и R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, или R⁷⁹ и R⁸⁰ объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, в котором от 1 до 3 атомов углерода замещено гетероатомами О, S или N.

Указанные соединения активны в отношении протеинкиназ. 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

Реферат

Родственные заявки на патенты

В данной заявке на изобретение заявлено преимущество предварительной заявки на патент США №60/692960, поданной 22 июня 2005 года, и предварительной заявки на патент США №60/731528, поданной 28 октября 2005 года, которые обе включены здесь путем ссылки во всей их полноте для всех целей.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, которые модулируют киназы, и их применениям. Конкретные воплощения охватывают симптомы заболеваний, которые подлежат лечению путем модуляции киназной активности с помощью соединений по настоящему изобретению.

Предпосылки изобретения

Предложенная здесь информация предназначена исключительно для облегчения читательского понимания. Никакая предложенная информация, а также процитированные ссылки не признаются в качестве предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. Каждая из процитированных здесь ссылок включена во всей полноте.

Рецепторные протеинкиназы регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, которые контролируют или вовлечены в контроль множества физиологических функций, включающих клеточный рост и пролиферацию, дифференцировку клеток, клеточное развитие, клеточное деление, клеточную адгезию, стрессовую реакцию, краткосрочный опосредованный контактом аксональное управление, регуляцию транскрипции, аберрантный митогенез, ангиогенез, аномальные межклеточные взаимодействия эндотелиальных клеток или взаимодействия эндотелиальных клеток с матриксом в процессе развития сосудов, воспаление, лимфогематопоэтическую активность стволовых клеток, защитный иммунитет против специфических бактерий, аллергическую астму, аномальные тканеспецифические реакции на активацию пути трансдукции сигнала JNK, клеточную трансформацию, память, апоптоз, конкурентную зависимую от активности синаптическую модификацию в нейромышечном синапсе, иммунологическое опосредование заболевания и регуляцию кальция. Сами по себе множество специфических болезненных состояний ассоциируются с аномальной регуляцией протеинкиназ. Соответственно, существует необходимость в данной области в дополнительных соединениях и способах их применения для модуляции рецепторных протеинкиназ при лечении различных заболеваний.

Данная заявка на изобретение относится к следующим опубликованным заявкам на патенты: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300 и WO 2005062795, каждая из которых включена здесь путем ссылки во всей полноте, включая все описания, графические материалы и таблицы, и для всех целей.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, активным в отношении протеинкиназ вообще, включающих, но не ограничивающихся этим, B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и/или Kit, включающих любые мутации этих киназ, и к их применению в лечении заболеваний и состояний, ассоциированных с регуляцией активности данных киназ. В частности, изобретение относится к соединениям формулы III, как описано ниже. Таким образом, в изобретении предложены новые применения соединений для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ, а также новые соединения, которые могут быть использованы для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ.

Соединения формулы III имеют следующую структуру:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:

Q имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:

, , ,

, , , и

в которой указывает место присоединения Q к А из формулы III;

Z₂ представляет собой N или CR¹²; Z₄ представляет собой N или CR¹⁴; Z₅представляет собой N или CR¹⁵; Z₆ представляет собой N или CR¹⁶;

L₂ выбран из группы, состоящей из -(CR¹⁰R¹¹)_p-NR²⁵-(CR¹⁰R¹¹)_q-,

-(CR¹⁰R¹¹)_p-O-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-S-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-C(O)(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-C(S)-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-S(O)-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-S(O)₂-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-C(O)NR²⁵-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-C(S)NR²⁵-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-S(O)NR²⁵-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-NR²⁵C(O)-(CR¹⁰R¹¹)_q-, -(CR¹⁰R¹¹)_p-NR²⁵C(S)-(CR¹⁰R¹¹)^q- и -(CR¹⁰R¹¹)_p-NR²⁵S(O)₂-(CR¹⁰R¹¹)_q-;

p и q независимо равны 0, 1 или 2, но при условии, что по меньшей мере одно из p и q равно 0;

s равно 1 или 2;

Х представляет собой О или S;

А выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -CR^aR^b-, -NR¹-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- и -S(O)₂-;

R^a и R^b при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR⁸R⁹, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН,

-NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо; или

R^a и R^b объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -S(O)₂R⁷, -C(0)NHR⁷, -C(S)NHR⁷ и -S(O)₂NHR⁷, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR⁸R⁹, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и при условии, что когда R¹ представляет собой низший алкил, тогда любое замещение по атому углерода из низшего алкила, связанному с N из -NR¹-, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -МН₃, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR⁸R⁹, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с N из -C(O)NHR⁷, -C(S)NHR⁷ или -S(O)₂NHR⁷, представляет собой фторо, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R⁴, R⁵, R⁶, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R⁴², R⁴³, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -NO₂, -CR^aR^bR²⁶ и -LR²⁶;

L при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -(алк)_а-S-(алк)_b-, -(алк)_а-O-(алк)_b-, -(алк)_а-NR²⁵-(алк_)b-, -(алк)_а-С(O)-(алк)_b-, -(алк)_а-С(S)-(алк)_b-, -(алк)_а-S(O)-(алк)_b-, -(алк)_а-S(O)₂-(алк)_b-, -(алк)_а-ОС(bo)-(алк)_b-, -(алк)_а-С(O)O-(алк)_b-, -(алк)_а-ОС(S)-(алк)_b-, -(алк)_а-С(S)O-(алк)_b-, -(алк)_а-C(O)NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_a-C(S)NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_a-S(O)₂NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_а-NR²⁵C(O)-(алк)_b-, -(алк)_a-NR²⁵C(S)-(алк)_b-, -(алк)_a-NR²⁵S(O)₂-(алк)_b-, -(алк)_а-NR²⁵C(O)O-(алк)_b-, -(алк)_a-NR²⁵C(S)O-(алк)_b-, -(алк)_a-OC(O)NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_а-OC(S)NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_a-NR²⁵C(O)NR²⁵-(алк)_b-, -(алк)_a-NR²⁵C(S)NR²⁵-(алк)_b- и -(алк)_a-NR²⁵S(O)₂NR²⁵-(алк)_b-;

а и b независимо равны 0 или 1;

"алк" представляет собой C_1-3алкилен или C_1-3алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR⁸R⁹, где низший алкил или алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо;

R²⁵ при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R²⁶ при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что атом водорода не связан ни с каким из S(O), S(O)₂, C(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R²⁶ представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)₂, С(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R²⁶представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)₂, C(O) или С(S) из L, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R¹⁰ и R¹¹ при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

любые два из R¹⁰ и R¹¹ на одном и том же или соседних атомах углерода объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, а любые другие из R¹⁰ и R¹¹независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R⁸ и R⁹ объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио и фторозамещенного низшего алкилтио;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила и -OR¹⁸;

R³¹ и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного циклоалкила и возможно замещенного гетероциклоалкила;

R³⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного метила, возможно замещенного С_2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R³⁶ представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с S(O)₂ из S(O)₂R³⁶, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R³⁶ представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с S(O)₂ из S(O)₂R³⁶, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR¹⁹R²⁰;

R¹⁹, R²⁰, R³⁴, R³⁵, R³⁷ и R³⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R¹⁹, R²⁰, R³⁴, R³⁵, R³⁷ или R³⁸представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N из NR¹⁹R²⁰, NR³⁷R³⁵ или NR³⁷R³⁸, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R¹⁹, R²⁰, R³⁴, R³⁵, R³⁷ или R³⁸ представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N из NR¹⁹R²⁰, NR³⁴R³⁵ или NR³⁷R³⁸, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; или

R³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; или

R³⁷ и R³⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;

R³² выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -OR¹⁸;

R⁸² выбран из водорода или низшего алкила; и

R¹⁸ представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил;

но при условии, что соединение не представляет собой 3-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензил}-5-тиофен-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, который имеет структуру:

или

4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]бензамид, который имеет структуру:

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIa:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где А, L₂, Z₂, Z₆, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁵, R¹⁷ и R³¹ являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R⁴ и R⁶представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CR^aR^b-, -NR¹- или -С(O)-, предпочтительно -СН₂- или -С(O)-, более предпочтительно -CH₂-, R¹⁷выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R⁴ и R⁶представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CR^aR^b-, -NR¹- или -С(O)-, предпочтительно -СН₂- или -С(O)-, R¹⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R¹⁵выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z₂ представляет собой N или CR¹², Z₆ представляет собой N или CR¹⁶, R¹² и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR²¹R²², где R²¹ представляет собой водород или низший алкил, и R²² представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R⁵, R²¹ или R²², в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIb:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A₁ представляет собой -O-, -CR⁴⁰R⁴¹-, -C(O)- или -NR⁴⁸-;

Z₁₂ представляет собой N или CR⁵²;

Z₁₆ представляет собой N или CR⁵⁶;

R⁴⁰ и R⁴¹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R⁴⁰ и R⁴¹ объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

L₃ выбран из группы, состоящей из -NR⁴⁸-, -S-, -O-, -NR⁴⁸CH(R⁴⁹)-, -SCH(R⁴⁹)-, -OCH(R⁴⁹)-, -C(O)NR⁴⁸-, -S(O)₂NR⁴⁸-, -CH-(R⁴⁹)NR⁴⁸-, -CH(R⁴⁹)O-, -CH(R⁴⁹)S-, -NR⁴⁸C(O)- и -NR⁴⁸S(O)₂-;

R⁵³ и R⁵⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена фторо, -ОН, -NH₂, низшим алкокси, фторозамещенным низшим алкокси, низшим алкилтио, фторозамещенным низшим алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

R⁵² и R⁵⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R⁴⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R³⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR⁵⁰R⁵¹, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R²³;

R⁵⁰ представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R⁵¹ представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R²³;

R²³ при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH₂, -CN, -NO₂, -C(O)OH, -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁷, -SR⁵⁷, -NR⁴⁸R⁵⁷, -NR⁴⁸C(O)R⁵⁷, -NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁷, -S(O)₂R⁵⁷, -C(O)R⁵⁷, -C(O)OR⁵⁷, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁷, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R²³ или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH₂, -CN, -NO₂, -С(O)ОН, -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁸, -SR⁵⁸, -NR⁴⁸R⁵⁸, -NR⁴⁸C(O)R⁵⁸, -NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸, -S(O)₂R⁵⁸, -C(O)R⁵⁸, -C(O)OR⁵⁸, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁸, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R⁵⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио,, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR⁵⁷, -SR⁵⁷, -NR⁴⁸R⁵⁷, -C(O)OR⁵⁷, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁷ или -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R⁵⁷ или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН,

-NH₂, -CN, -NO₂, -С(O)ОН, -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁸, -SR⁵⁸, -NR⁴⁸R⁵⁸, -NR⁴⁸C(O)R⁵⁸, -NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸, -S(O)₂R⁵⁸, -C(O)R⁵⁸, -C(O)OR⁵⁸, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁸, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R⁵⁸ при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR⁵⁸, -SR⁵⁸, -NR⁴⁸R⁵⁸, -C(O)OR⁵⁸, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁸ или -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸, представляет собой фторо;

R⁴⁸ при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIb A₁ представляет собой -CR⁴⁰R⁴¹- или -С(O)-, предпочтительно -СН₂- или -С(O)-, более предпочтительно -СН₂-.

В некоторых воплощениях A₁ представляет собой -CR⁴⁰R⁴¹- или -С(O)-, предпочтительно -CH₂- или -С(O)-, более предпочтительно -СН₂-, и R⁵³ и R⁵⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси. В некоторых воплощениях L₃представляет собой -NR⁴⁸CH(R⁴⁹)-, -SCH(R⁴⁹)- или -OCH(R⁴⁹)-, предпочтительно -OCH(R⁴⁹)-. В некоторых воплощениях A₁ представляет собой -CR⁴⁰R⁴¹- или -С(O)-, предпочтительно -CH₂- или -С(O)-, более предпочтительно -СН₂-, и L₃представляет собой -NR⁴⁸CH(R⁴⁹)-, -SCH(R⁴⁹)- или -OCH(R⁴⁹)-, предпочтительно -OCH(R⁴⁹)-.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIp:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A₁ представляет собой -O-, -CR⁴⁰R⁴¹-, -C(O)- или -NR⁴⁸-;

Z₂₂ представляет собой N или CR⁶²;

Z₂₆ представляет собой N или CR⁶⁶;

r равно 0, 1 или 2;

R⁴⁰ и R⁴¹ объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноцикпического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероцикпоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R⁶², R⁶³, R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R²³ при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH₂, -CN, -NO₂, -C(O)OH, -S(O)NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁷, -SR⁵⁷, -NR⁴⁸R⁵⁷, -NR⁴⁸C(O)R⁵⁷, -NR⁴⁸S(O)2R⁵⁷, -S(O)₂R⁵⁷, -C(O)R⁵⁷, -C(O)OR⁵⁷, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁷, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R²³ или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH₂, -CN, -NO₂, -C(O)OH, -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁸, -SR⁵⁸, -NR⁴⁸R⁵⁸, -NR⁴⁸C(O)R⁵⁸, -NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸, -S(O)₂R⁵⁸, -C(O)R⁵⁸, -C(O)OR⁵⁸, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁸, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R⁵⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR⁵⁷, -SR⁵⁷, -NR⁴⁸R⁵⁷, -C(O)OR⁵⁷, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁷ или -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R⁵⁷ или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH₂, -CN, -NO₂, -С(O)ОН, -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, -OR⁵⁸, -SR⁵⁸, -NR⁴⁸R⁵⁸, -NR⁴⁸⁷C(O)R⁵⁸, -NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸, -S(O)₂R⁵⁸, -C(O)R⁵⁸, -C(O)OR⁵⁸, -C(O)NR⁴⁸R⁵⁸, -S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R⁴⁸ при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединениий формулы IIIp A₁ представляет собой -CR⁴⁰R⁴¹- или -С(O)-, предпочтительно -СН₂- или -С(O)-. В некоторых воплощениях А₁ представляет собой -CR⁴⁰R⁴¹- или -С(O)-, предпочтительно -СН₂- или -С(O)-, и R⁶², R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIc:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, s, Z₂, Z₆, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁵, R¹⁷ и R³² являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R⁴ и R⁶представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CR^aR^b-, -NR¹- или -С(O)-, предпочтительно -CH₂- или -С(O)-, более предпочтительно -CH₂-, R¹⁷выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, га

Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Патент 2565071