4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды

4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-фенокси-никотинамида или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамида, их изготовлению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.

А именно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где А¹ представляет собой CR¹³ или N;

А² представляет собой CR¹⁴ или N;

R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-7алкила, галогена, галоген-С_1-7-алкила, циано и C_1-7-алкокси;

R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, галоген-С_1-7-алкила, циано, С_1-7-алкокси, амино и C_1-7-алкилсульфанила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, галогена, галоген-С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, циано, С_3-7-циклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила, фенила и -NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга выбраны из водорода, С_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, галоген-С_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила; или

R³ и R⁴ или R³ и R¹⁴ вместе представляют собой -X-(CR¹⁷R¹⁸)_n- и образуют часть кольца, где

Х выбран из группы, состоящей из -CR¹⁹R²⁰-, О, S, С=O и NR²¹;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга выбраны из водорода или С_1-7-алкила;

R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, С_1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из С_1-7-алкила или галогена,

или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопропила или оксетанила или вместе образуют группу=СН₂ или=CF₂;

R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, галоген-С_1-7-алкила,

С_3-7-циклоалкила или С_3-7-циклоалкил-С_1-7-алкила, где С_3-7-циклоалкил не замещен или замещен карбоксил-С_1-7алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом,

гетероциклила, гетроциклил-С_1-7-алкила,

гетероарила, гетероарил-С_1-7-алкила,

карбоксил-С_1-7-алкила, С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкила,

С_1-7-алкилкарбонилокси-С_1-7-алкила,

С_1-7-алкилсульфонила,

фенила, где фенил не замещен или замещен карбоксил-С_1-7-алкилом

или С_1-7-алкоксикарбонилом,

фенилкарбонила, где фенил не замещен или замещен карбоксил-С_1-7-алкилом или С_1-7-алкоксикарбонилом, и

фенилсульфонила, где фенил не замещен или замещен карбоксил-С_1-7-алкилом или С_1-7-алкоксикарбонилом,

или R²¹ и R¹⁷ вместе представляют собой -(CH₂)₃- и образуют часть кольца, или R²¹ вместе с парой R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой

-СН=СН-СН=и образуют часть кольца;

и n представляет собой 1, 2 или 3;

B¹ представляет собой N или N^O";

B² представляет собой CR⁷ или N;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, галоген-С_1-7-алкила, галоген-С_1-7-алкокси и циано;

и R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из

водорода, С_1-7-алкила, С_2-7-алкенила, С_2-7-алкинила, галогена, галоген-С_1-7-алкила,

С_1-7-алкокси, галоген-С_1-7-алкокси,

гидрокси, гидрокси-С_1-7-алкокси,

гидрокси-С_1-7-алкила, гидрокси-С_3-7-алкенила, гидрокси-С_3-7-алкинила,

циано, карбоксила, С_1-7-алкоксикарбонила, аминокарбонила,

карбоксил-С_1-7-алкила, карбоксил-С_2-7-алкенила, карбоксил-С_2-7-алкинила,

С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкила, С_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкенила,

С_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкинила,

карбоксил-С_1-7-алкокси, С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкокси,

карбоксил-С_1-7-алкил-аминокарбонила, карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонила,

С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-аминокарбонила, С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонила,

карбоксил-С_1-7-алкил-аминокарбонил-С_1-7-алкила,

карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкила,

С_1-7-алкокси карбонил-С_1-7-алкил-аминокарбонил-С_1-7-алкила,

С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкила,

гидрокси-С_1-7-алкил-аминокарбонила, ди-(гидрокси-С_1-7-алкил)аминокарбонила,

аминокарбонил-С_1-7-алкил-аминокарбонила,

гидроксисульфонил-С_1-7-алкил-аминокарбонила, гидроксисульфонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкил-амино)-карбонила,

ди-(С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил)-метиламинокарбонила,

фенила, где фенил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

фенил-карбонила, где фенил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

фенил-аминокарбонила, где фенил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

фенил-С_1-7-алкила, где фенил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

фенил-С_2-7-алкинила, где фенил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила,

гетероарила, где гетероарил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила,

гетероарил-карбонила, где гетероарил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

гетероарил-аминокарбонила, где гетероарил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила,

гетероарил-С_1-7-алкила, где гетероарил не замещен или замещен одной -тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, карбоксила или С^-алкоксикарбонила,

гетероарил-С_1-7-алкил-аминокарбонила, где гетероарил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила, и

гетероарил-карбонил-С_1-7-алкила, где гетероарил не замещен или замещен одной - тремя группами, выбранными из галогена, С_1-7-алкокси, карбоксила или С_1-7-алкоксикарбонила;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы 1 обладают фармацевтической активностью, а именно они представляют собой модуляторы или лиганды рецептора GPBAR1. В частности, соединения представляют собой эффективные агонисты GPBAR1.

Сахарный диабет представляет собой все возрастающую угрозу для здоровья человека. Например, в Соединенных Штатах Америки текущие оценки утверждают, что около 16 миллионов человек страдают от сахарного диабета. Диабет II типа, также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет, составляет приблизительно 90 - 95% случаев диабета, убивающих около 193 ООО жителей США каждый год. Диабет II типа является седьмой из основных причин всех смертей. В западных странах в настоящее время от диабета II типа страдает 6% взрослого населения, предполагается, что частота заболеваний по всему миру растет на 6% в год. Хотя существуют определенные наследственные признаки, которые могут спровоцировать развитие диабета II типа у конкретных лиц, движущей силой, обуславливающей текущее увеличение заболеваемости, является увеличение сидячего образа жизни, диеты и ожирение, которые в настоящее время распространены в развитых странах. Около 80% больных диабетом II типа имеют значительный избыточный вес.Также все у большего числа молодых людей развивается данное заболевание. Диабет II типа в настоящее время на международном уровне признан одной из главных угроз для здоровья человека в 21 веке.

Диабет II типа проявляется как неспособность в достаточной мере регулировать уровень глюкозы в крови и может характеризоваться недостатком секреции инсулина или резистентностью к инсулину. То есть те, кто страдает диабетом II типа, имеют слишком мало инсулина или не в состоянии эффективно использовать инсулин. Резистентность к инсулину означает неспособность тканей организма должным образом реагировать на эндогенный инсулин. Резистентность к инсулину развивается вследствие множественных факторов, включая генетику, ожирение, увеличение возраста, и наличие повышенного содержания сахара в крови в течение длительных периодов времени. Диабет II типа, иногда называемый диабет взрослого типа у молодых (mature on set), может развиться в любом возрасте, но чаще всего проявляется в период полового созревания. Однако распространенность диабета II типа у детей увеличивается. У больных диабетом глюкоза накапливается в крови и моче, вызывая обильное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы с жировым и белковым обменом веществ. В случае отсутствия лечения сахарный диабет может вызвать опасные для жизни осложнения, включая слепоту, почечную недостаточность и болезнь сердца.

В настоящее время диабет II типа лечат на нескольких уровнях. Первый уровень лечения заключается в соблюдении диеты и/или выполнении физических упражнений как отдельно, так и в сочетании с лекарственными средствами. Такие средства могут включать инсулин или фармацевтические препараты, которые снижают уровень глюкозы в крови. Около 49% людей с диабетом II типа требуются пероральные лекарственные средства, около 40% нуждается в инъекциях инсулина или сочетании инъекций инсулина и пероральных лекарственных средств, и 10% использует лишь диету и физические упражнения.

Современные методы лечения включают: стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые увеличивают выработку инсулина из В-клеток поджелудочной железы; снижающие уровень глюкозы эффекторы, такие как метформин, которые сокращают выработку глюкозы из печени; активаторы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом ((PPARγ), такие как тиазолидинедионы, которые усиливают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые препятствуют выработке глюкозы в кишечнике. Однако существуют недостатки, связанные с существующими методами лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими приступами и увеличением веса. Кроме того, пациенты со временем часто теряют чувствительность к сульфонилмочевинам. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто вызывают желудочно-кишечные заболевания, и агонисты PPARy вызывают увеличенное повышение веса и отеки.

Желчные кислоты (ВА от bile acids) представляют собой амфипатические молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина и хранятся в желчном пузыре до выделения в двенадцатиперстную кишку и кишечник, что играет важную роль в растворении и абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, поступающих с пищей. Около 99% ВА всасывается снова в ходе пассивной диффузии и активного переноса в концевой отдел подвздошной кишки и переносится обратно в печень через воротную вену (кишечно-печеночная циркуляция). В печени ВА сокращают свой собственный биосинтез из холестерина посредством активации фарнезоидного Х-рецептора альфа (FXRα) и малого гетеродимерного партнера (SHP от small heterodimer partner), что приводит к транскрипционной репрессии холестерин-7α-гидроксилазы, скорость-лимитирующей стадии биосинтеза ВА из холестерина.

GPBAR1, в литературе называемый также TGR5, M-BAR или BG37, недавно был определен как сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), реагирующий с ВА (Kawamata et al., J. б/о/. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 представляет собой G(aльфa)s-coпpяжeнный GPCR, и стимуляция в ходе связывания лигандов вызывает активацию аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и последующей активации сигнальных путей в прямом направлении. Рецептор человека имеет 86, 90, 82 и 83% аминокислотное родство с рецептором быка, кролика, крысы и мыши, соответственно. GPBAR1 достаточно экспрессирован в кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легких, селезенки, плаценте (Kawamata et al., J. б/о/. Chem. 2003, 278, 9435-9440). ВА вызывали интернализацию рецепторов, выработку внутриклеточного цАМФ и активацию киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, в GPBAR1-экспрессирующих клетках НЕК293 и СНО.

Было установлено, что GPBAR1 значительно экспрессирован в моноцитах/макрофагах людей и кроликов (Kawamata et al., J. б/о/. Chem. 2003, 278, 9435-9440), и обработка ВА подавляла ЛПС-вызванную выработку цитокинов в альвеолярных макрофагах кролика и ТНР-1 клетках человека, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные показывают, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофагов посредством активации GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 входит в состав клеточных мембран клеток Купфера, опосредуя ингибирование ЛПС-индуцированной экспрессии цитокинов (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), и синусоидальных эндотелиальных клеток, где соли желчных кислот приводят к увеличению внутриклеточного цАМФ и активации и повышенной экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Кроме того, GPBAR1 был обнаружен в холангиоцитах печени крыс (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолевая кислота, увеличивают цАМФ в холангиоцитах, указывая тем самым на то, что GPBAR1 может модулировать секрецию протоков и выделение желчи. Действительно, окрашивание GPBAR1 колокализировано с регулируемым циклическим аденозинмонофосфатом каналом ионов хлора трансмембранным регулятором муковисцидоза (CFTR) и апикальным натрийзависимым переносчиком обратного захвата солей желчных кислот (ASBT). Функциональная связь GPBAR1 с секрецией хлорида и выделением желчи была установлена при использовании агонистов GPBAR1 (Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961). Таким образом, агонисты GPBAR1 могут инициировать как защитный, так и лечебный механизм при холестатическом заболевании печени.

GPBAR1 экспрессирован в кишечных энтероэндокринных клеточных линиях человеческого (NCI-H716) и мышиного (STC-1, GLUTag) происхождения (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). Стимуляция GPBAR1 под действием ВА вызывала выработку цАМФ в клетках NCI-H716. Внутриклеточные увеличения в цАМФ указывали на то, что ВА может вызывать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1 или GLP-1). Действительно, активация GPBAR1 под действием ВА вызывала секрецию ГПП-1 в клетках STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Рецептор-специфичность была продемонстрирована в ходе экспериментов по РНК-интерференции, которые показали, что пониженная экспрессия GPBAR1 приводила к уменьшенному выделению ГПП-1. Существует убедительное доказательство того, что GPBAR1-опоредованный ГПП-1 и PYY высвобождаются из L-клеток кишечника, перенесенных in vivo. Было показано, что в выделенной васкулярно перфузируемой толстой кишке крысы ВА вызывали секрецию ГПП-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526). При использовании сочетания фармакологических и генетических исследований in vivo, сопровождающихся активацией или потерей функции, было показано, что передача сигнала GPBAR1 вызывает высвобождение ГПП-1, приводя к улучшенной функции печени и поджелудочной железы и повышенной толерантности к глюкозе у тучных мышей (Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177). У людей внутритолстокишечное введение дезоксихолата показало значительное увеличение в плазме уровней ГПП-1 и совместно секретируемого PYY (Adrian etal., Gut 1993, 34, 1219-1224).

Было показано, что ГПП-1, представляющий собой пептид, выделенный из энтероэндокринных L клеток, стимулирует высвобождение инсулина глюкозозависимым образом у людей (Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304), и исследования на экспериментальных животных показали, что этот инкретиновый гормон необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, ГПП-1 может оказывать некоторые положительные воздействия на диабет и ожирение, включая 1) повышенное удаление глюкозы, 2) подавление выработки глюкозы, 3) уменьшенное опорожнение желудка, 4) снижение потребления пищи и 5) потеря веса. В последнее время много исследований направлено на применение ГПП-1 при лечении состояний и заболеваний, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, регулирование аппетита и чувство сытости, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см, например, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; and Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). Однако применение пептида при клиническом лечении ограничено трудным введением и in vivo стабильностью. Следовательно, малая молекула, которая либо имитирует эффекты ГПП-1 непосредственно, либо усиливает секрецию ГПП-1, может быть полезна при лечении различных состояний или заболеваний, описанных выше, а именно сахарного диабета.

PYY совместно секретируется с ГПП-1 из L-клеток кишечника после еды. Продукт расщепления дипептидилпептидазы-IV (DPP4) PYY представляет собой PYY[3-36] (Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803) (Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159). Этот фрагмент составляет приблизительно 40% от общей PYY-подобной иммунореактивности в кишечных экстрактах человека и собаки и около 36% от общей иммунореактивности PYY в плазме натощак до немного более 50% после еды. По имеющимся данным PYY[3-36] представляет собой селективный лиганд на Y2 и Y5 рецепторах. Сообщается, что периферийное введение PYY сокращает выделение желудочного сока, перистальтику желудка, экзокринную секрецию поджелудочной железы (Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701), сокращение желчного пузыря и перистальтику кишечника (Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170). Было показано, что инъекция в дуговые артерии (1C от intra-arcuate) или интраперитонеальная (ИП) инъекция PYY3-36 уменьшала питание у крыс и в качестве длительного лечения снижала увеличение массы тела. Внутривенная (ВВ) инфузия PYY3-36 (0,8 пмоль/кг/мин) в течение 90 минут уменьшала потребление пищи у тучных и нормальных людей на 33% в течение 24 часов. Это открытие указывает на то, что PYY система может быть терапевтической мишенью для лечения ожирения (Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654).

Кроме того, активация GPBAR1 может быть полезна при лечении ожирения и метаболического синдрома. Мыши, которым давали пищу с высоким содержанием жиров (HFD от high fat diet), содержащую 0,5% холевой кислоты, набирали меньше веса, чем контрольные мыши только с HFD независимо от приема пищи (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489). Эти эффекты не зависят от FXR-альфа и вероятно являются следствием связывания ВА с GPBAR1. Предлагаемый GPBAR1-опосредованный механизм приводит к последующей индукции цАМФ-зависимого гормона щитовидной железы, активируя фермент типа 2 (D2), который превращает неактивный ТЗ в активный Т4, что приводит к стимуляции рецептора тиреоидного гормона и ускорению расхода энергии. Мыши, не имеющие гена D2, были устойчивы к потере веса, вызванной холевой кислотой. Как у грызунов, так и у людей на наиболее термогенно важные ткани (бурый жир и скелетные мышца) этот механизм особенно воздействует, так как они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. Следовательно, путь передачи сигнала BA-GPBAR1-L(AMO-D2 является решающим механизмом для точного регулирования энергетического гомеостаза, который может быть направлен на улучшение регуляции обмена.

Следовательно, предметом настоящего изобретения являются селективные непосредственно действующие агонисты GPBAR1. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, особенно при лечении и/или предотвращении заболеваний, которые связаны с активацией GPBAR1.

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят соединения, известные в данной области техники, поскольку они представляют собой небольшие молекулы, и они связываются и очень эффективно избирательно активируют GPBAR1. Предполагается, что они обладают улучшенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными в данной области техники, и могут использоваться для лечения диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и большого числа острых и хронических воспалительных заболеваний.

Если не указано иное, то следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительными являются фтор, хлор и бром, и наиболее предпочтительными являются фтор и хлор.

Термин «алкил», отдельно или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, наиболее предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Термин «C_1-10-алкил» относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу от одного до десяти атомов углерода, такому как, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, emop-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметил-бутил и подобным. Низшие алкильные группы, как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин «низший алкил» или «С_1-7-алкил», отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 до 4 атомов углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С_1-7-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, предпочтительно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.

Термин «низший алкенил» или «С_2-7-алкенил» означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, включающий двойную связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно от 3 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2- пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил (аллил).

Термин «низший алкинил» или «С_2-7-алкинил» означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, включающий тройную связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 7, особенно предпочтительно от 3 до 4 атомов углерода. Предпочтительными алкинильными группами являются этинил и 1-пропинил (-С≡С-СН₂).

Термин «циклоалкил» или «С_3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особенно предпочтителен циклопропил.

Термин «низший циклоалкилалкил» или «С_3-7-Циклоалкил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. К предпочтительным низшим циклоалкилалкильным группам относится циклопропилметил.

Термин «низший алкокси» или «С_1-7-алкокси» относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет ранее приведенное значение. Примерами низших алкокси групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, emop-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси.

Термин «низший алкилсульфанил» или «С_1-7-алкилсульфанил» определяет группу -S-R, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет ранее приведенное значение. Примерами низших алкилсульфанильных групп являются метилсульфанил (-SСН₃) или этилсульфанил (-SС₂Н₅).

Термин «низший алкоксикарбонил» или «С_1-7-алкоксикарбонил» относится к группе -CO-OR', где R' представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет ранее приведенное значение. Предпочтительными низшими алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Термин «низший алкоксикарбонилалкил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил» означает низшие алкильные группы, как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкильной группой является -CH₂-СООСН₃.

Термин «низший алкоксикарбонилалкенил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_3-7-алкенил» относится к низшим алкенильным группам, как определено выше, но имеющим по меньшей мере 3 атома углерода, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом.

Термин «низший алкоксикарбонилалкинил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_3-7-алкинил» относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, но имеющим по меньшей мере 3 атома углерода, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом.

Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонил» или «C_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен C_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкилом. Предпочтительная низшая карбоксилалкиламинокарбонильная группа представляет собой -СО-NН-СН₂-СООСН₃.

Термин «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил» относится к С_1-7-алкиламинокарбонильной группе (-CO-NR-, где R представляет собой С_1-7-алкил), где один из атомов водорода аминогруппы замещен С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкилом.

Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкил» или «C_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламино-карбонил-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонилом», как определено выше. Предпочтительная низшая алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкильная группа представляет собой -СH₂-СО-NН-СН₂-СООСН₃.

Термин «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонилом». Предпочтительная группа представляет собой -СН₂-СО-NСН₃-СH₂-СООСНз.

Термин «низший галогеналкил» или «галоген-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Одними из предпочтительных галогенированных низших алкильных групп являются трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, особенно предпочтительны трифторметил или дифторметил.

Термин «низший галогеналкокси» или «галоген-С_1-7-алкокси» относится к низшим алкокси группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкокси группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Одними из предпочтительных галогенированных низших алкокси групп являются трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, особенно предпочтителен трифторметокси.

Термин гидрокси означает группу -ОН.

Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Одними из предпочтительных низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин «низший гидроксиалкенил» или «гидрокси-С_3-7-алкенил» относится к низшим алкенильным группам, как определено выше, но имеющим по меньшей мере 3 атома углерода, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен гидроксигруппой. Гидроксиаллил является одной из предпочтительных низших гидроксиалкенильных групп.

Термин «низший гидроксиалкинил» или «гидрокси-С_3-7-алкинил» относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, но имеющим по меньшей мере 3 атома углерода, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен гидроксигруппой. Одной из предпочтительных низших гидроксиалкинильных групп является -С=С-СН₂OН.

Термин «низший гидроксиалкокси» или «гидрокси-С_1-7-алкокси» относится к низшим алкокси группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкокси группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительной низшей гидроксиалкокси группой является 2-гидроксиэтокси.

«Амино» относится к группе -NH₂. Термин «С_1-7-алкиламино» означает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил и термин «низший алкил» имеет ранее приведенное значение.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -CO-NH₂.

Термин «карбоксил» означает группу -СООН.

Термин «низший карбоксилалкил» или «карбоксил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксильной группой. Одними из предпочтительных низших карбоксил алкильных групп являются карбоксилметил (-СН₂-СООН) и карбоксилэтил (-СН₂-СН₂-СООН), особенно предпочтителен карбоксилметил.

Термин «низший карбоксилалкенил» или «карбоксил-С_2-7-алкенил» означает низшие алкенильные группы, как определено здесь выше, где один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкенильной группой является -СН=СН-СН₂-СООН.

Термин «низший карбоксилалкинил» или «карбоксил-С_2-7-алкинил» означает низшую алкинильную группу, как определено здесь выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкинильной группой является -C≡C-CH₂-COOH.

Термин «низший карбоксилалкокси» или «карбоксил-С_1-7-алкокси» относится к низшим алкокси группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкокси группы замещен карбоксильной группой. Одной из предпочтительных низших карбоксилалкокси групп является 2-карбоксил-2-метилэтокси (-O-С(СН₃)₂-СООН).

Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонил» или «карбоксил-С_1-7-алкиламинокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен карбоксил-С_1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-COOH.

Термин «низший карбоксилалкил(алкиламино)карбонил» или «карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил» относится к С_1-7-алкиламинокарбонилу, как определено выше, где атом водорода алкиламиногруппы замещен карбоксил-C_1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкил(алкиламино)карбонильной группой является -СО-N(СН₃)-СН₂-СООН.

Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонилалкил» или «карбоксил-С_1-7-алкиламино-карбонил-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С_1-7-алкиламинокарбонилом», как определено выше. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонилалкильной группой является -CH₂-CO-NH-CH₂-СООН.

Термин «карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонилом», например группа формулы -CH₂-CO-NR-CH₂-COOH, где R представляет собой низший алкил.

Термин «низший гидроксиалкиламинокарбонил» или «гидрокси-С_1-7-алкиламинокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен гидрокси-С_1-7-алкилом. Предпочтительными низшими гидроксиалкиламинокарбонильными группами являются -CO-NH-CH₂-CH₂-OH или -CO-NH-CH-(CH₂-OH)₂.

Термин «ди-(гидрокси-С_1-7-алкил)аминокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где оба атома водорода аминогруппы замещены гидрокси-С_1-7-алкилом. Предпочтительной ди-(гидрокси-С_1-7-алкил)аминокарбонильной группой является -СО-N(СН₂-СН₂-ОН)₂.

Термин «низший аминокарбонилалкиламинокарбонил» или «аминокарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен аминокарбонил-С_1-7-алкилом. Предпочтительной аминокарбонил-С_14-7-алкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-CH₂-CO-NH₂.

Термин «гидроксисульфонил» означает группу -SO₂-OH.

Термин «низший гидроксисульфонилалкиламинокарбонил» или «гидроксисульфонил-С_1-7-алкиламинокарбонил» относится к аминокарбонилу, как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен гидроксисульфонил-С_1-7-алкилом. Предпочтительной гидроксисульфонил-С_1-7-алкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-CH₂-SO₂-OH.

Термин «низший гидроксисульфонилалкил(алкиламино)карбонил» или «гидроксисульфонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил» относится к C_1-7-алкиламинокарбонилу, где атом водорода аминогруппы замещен гидроксисульфонил-С_1-7-алкилом.

Предпочтительной «ди-(С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил)-метиламинокарбонильной» группой является-СО-NН-СН(-СН₂-СН₂-СО-ОСН₃)₂.

Термин «фенилкарбонил» относится к группе -CO-R', где R' представляет собой фенил.

Термин «фениламинокарбонил» относится к группе -CO-NHR', где R' представляет собой фенил.

Термин «низший фенилалкил» или «фенил-С_1-7-алкил» означает низшие алкильные группы, как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен возможно замещенной фенильной группой.

Термин «низший фенилалкинил» или «фенил-С_2-7-алкенил» относится к низшим алкинильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен возможно замещенным фенилом.

Термин «гетероциклил» в общем относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, которое может содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероциклильных колец включают азиринил, азетидинил, оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиаморфолинил. Предпочтительной гетероциклильной группой является оксетанил.

Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.

«N-гетероциклил» означает 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота («N») и возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно N-гетероциклильное кольцо связано через атом азота с атомом углерода кольца, к которому оно прикреплено. Предпочтительные N-гетероциклильные кольца выбраны из группы, состоящей из азиринила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинил