Антитела, связывающиеся преимущественно с внеклеточным доменом 4 человеческого csf-1r, и их применение

Антитела, связывающиеся преимущественно с внеклеточным доменом 4 человеческого csf-1r, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антителам в человеческому CSF-1R (антитела к CSF-1R), способам их получения, фармацевтическим композициям, которые содержат указанные антитела, и вариантам их применения.

Предпосылки создания изобретения

Рецептор человеческого CSF-1 (CSF-1R; рецептор колониестимулирующего фактора 1; синонимы: рецептор M-CSF; рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора 1, протоонкоген Fms, c-fms, SEQ ID NO:62) известен с 1986 г. (Coussens L. и др., Nature 320, 1986, сс.277-280). CSF-1R представляет собой фактор роста и кодируется протоонкогеном c-fms (см., например, обзор Roth P. и Stanley E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181, 1992, сс.141-67).

CSF-1R представляет собой рецептор CSF-1 (колониестимулирующий фактор 1, который обозначают также как M-CSF, макрофагальный колониестимулирующий фактор 1) и опосредует биологические действия указанного цитокина (Sherr C.J. и др., Cell 41, 1985, сс.665-676). Клонирование рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) (который обозначают также как c-fms) впервые описано у Roussel M.F. и др., Nature 325, 1987, сс.549-552. В этой публикации описано, что CSF-1R обладает трансформирующим потенциалом, зависящим от изменений в С-концевом «хвосте» белка, включая утрату способности ингибировать фосфорилирование тирозина 969, который связывается с каннабиоидным рецептором Cbl, и тем самым регулирует понижающую регуляцию рецептора (Lee P.S. и др., Embo J. 18, 1999, сс.3616-3628). В последние годы идентифицирован второй лиганд для CSF-1R, обозначенный как интерлейкин-34 (IL-34) (Lin Н. и др., Science, 320, 2008, сс.807-811).

Цитокин CSF-1 (колониестимулирующий фактор 1, который обозначают также как M-CSF, макрофагальный колониестимулирующий фактор 1) присутствует вне клетки в виде связанного дисульфидным мостиком гомодимера (Stanley E.R. и др., Journal of Cellular Biochemistry 21, 1983, сс.151-159; Stanley E.R. и др., Stem Cells 12, приложение 1, 1995, сс.15-24).

Основными биологическими действиями, связанными с передачей сигналов CSF-1R, являются дифференцировка, пролиферация, миграция и выживание гематопоэтических клеток-предшественников линии дифференцировки макрофагов (включая остеокласты). Активация CSF-1R опосредуется его лигандами, т.е. CSF-1 (M-CSF) и IL-34. Связывание CSF-1 (M-CSF) с CSF-1R индуцирует образование гомодимеров и активацию киназы путем фосфорилирования тирозина (Li W. и др., EMBO Journal. 10, 1991, сс.277-288; Stanley E.R. и др., Mol. Reprod. Dev. 46, 1997, сс.4-10).

Биологически активный гомодимер CSF-1 связывается с CSF-1R в субдоменах D1-D3 внеклеточного домена рецептора CSF-1 (CSF-1R-ECD). CSF-1R-ECD содержит пять иммуноглобулинподобных субдоменов (обозначены как D1-D5). Субдомены D4-D5 внеклеточного домена (CSF-1R-ECD) не участвуют в связывании CSF-1 (Wang Z. и др., Molecular and Cellular Biology 13, 1993, сс.5348-5359). Субдомен D4 участвует в димеризации (Yeung Y-G. и др., Molecular & Cellular Proteomics 2, 2003, сс.1143-1155; Pixley F.J. и др., Trends Cell Biol 14, 2004, cc.628-638).

Кроме того передача сигналов опосредуется р85-субъединицей PI3K и Grb2, связанными с путями PI3K/AKT и Ras/MAPK соответственно. Указанные два важных пути передачи сигналов могут регулировать пролиферацию, выживание и апоптоз. Другими сигнальными молекулами, которые связываются с фосфорилированным внутриклеточным доменом CSF-1R, представляют собой STAT1, STAT3, PLCy и СЫ (Bourette R.P. и Rohrschneider L.R., Growth Factors 17, 2000, сс.155-166).

Передача сигналов CSF-1R имеет физиологическое значение для иммунных ответов, для ремоделирования кости и для репродуктивной системы. Установлено, что животные, у которых «выключен» либо CSF-1 (Pollard J.W., Mol. Reprod. Dev. 46, 1997, сс.54-61), либо CSF-1R (Dai X.M. и др., Blood, 99, 2002, сс.111-120), имеют такие остеопетрозные, гематопоэтические фенотипы, фенотипы тканевых макрофагов и репродуктивной системы, которые свидетельствуют о роли CSF-1R в соответствующих типах клеток.

Sherr C.J. с соавторами в: Blood, 73, 1989, сс.1786-1793 описали некоторые антитела к CSF-1R, которые ингибируют активность CSF-1 (см. Sherr C.J. и др., Blood, 73, 1989, сс.1786-1793). Ashmun R.A. и др., Blood, 73, 1989, сс.827-837 описали антитела к CSF-1R. Lenda,D. и др., Journal of Immunology, 170, 2003, сс.3254-3262 описали снижение рекрутмента, пролиферации и активации макрофагов у мышей с дефицитом CSF-1, что приводило к пониженному апоптозу в трубочках при воспалении почек. Kitaura H. и др., Journal of Dental Research, 87, 2008, сс.396-400 описали антитело к CSF-1, которое ингибирует ортодонтическое перемещение зубов. В WO 2001/030381 упомянуты ингибиторы активности CSF-1, включающие антисмысловые нуклеотиды и антитела, но описаны только антисмысловые нуклеотиды CSF-1. В WO 2004/045532 описано предупреждение метастазов и потери костной ткани и лечение метастического рака с помощью антагониста CSF-1, при этом описаны только антагонистические антитела к CSF-1. В WO 2005/046657 описано лечение воспалительного заболевания кишечника в помощью антител к CSF-1. В US 2002/0141994 описаны ингибиторы колониестимулирующих факторов. В WO 2006/096489 описано лечение ревматоидного артрита с помощью антител к CSF-1. В WO 2009/026303 и WO 2009/112245 описаны конкретные антитела к CSF-1R, связывающиеся с CSF-1R, в первых трех субдоменах (D1-D3) внеклеточного домена (CSF-1R-ECD).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к антителу, связывающемуся с человеческим CSF-1R, которое отличается тем, что антитело связывается с фрагментом человеческого CSF-1R delD4 (SEQ ID NO:65) и с внеклеточным доменом человеческого CSF-1R (SEQ ID NO:64) в соотношении 1:50 или менее.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8,

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16,

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:75, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:76,

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:83, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:84, или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8,

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16,

или к его гуманизированной версии.

В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:23, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:24, или

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:31, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:32, или

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:39, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:40, или

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:47, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:48, или

д) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:55, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:56.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:3, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:5, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:6, или

б) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:9, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:10, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:11, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:12, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:13, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:14, или

в) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:17, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:18, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:19, и вариабельная область содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:20, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:21, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:22, или

г) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:25, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:26, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:27, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:28, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:29, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:30, или

д) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:33, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:34, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:35, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:36, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:37, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:38, или

е) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:41, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:42 и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:43, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:44, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:45, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:46, или

ж) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:49, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:50, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:51, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:52, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:53, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:54, или

з) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:69, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:70, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:71, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:72, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:73, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:74, или

и) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:77, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:78, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:79, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:80, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:81, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:82.

Предпо4 тительно антитело, предлагаемое в изобретении, представляет собой 4елове4еское антитело подкласса IgG1 или человеческое антитело подкласса IgG4.

Следующим вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая антитело, предлагаемое в изобретении.

Изобретение относится также к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого CSF-1R заболевания.

Изобретение относится также к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для

лечения рака.

Изобретение относится также к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения потери костной ткани.

Изобретение относится также к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения метастазов.

Изобретение относится также к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, предназначенному для лечения опосредуемого CSF-1R заболевания.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, предназначенному для лечения рака.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, предназначенному для лечения потери костной ткани.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, предназначенному для лечения метастазов.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, предназначенному для лечения воспалительных заболеваний.

Следующим вариантом осуществления изобретения является нуклеиновая кислота, кодирующая антитело, предлагаемое в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1, СОР2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:3, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:5, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:6, или

б) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:9, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:10, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:11, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:12, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:13, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:14, или

в) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:17, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:18, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:19, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:20, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:21, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:22, или

г) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:25, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:26, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:27, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:28, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:29, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:30, или

д) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:33, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:34, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:35, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:36, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:37, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:38, или

е) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:41, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:42 и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:43, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:44, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:45, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:46, или

ж) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:49, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:50, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:51, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:52, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:53, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:54, или

з) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:69, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:70, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:71, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:72, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:73, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:74, или

и) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:77, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:78, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:79, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:80, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:81, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:82.

Следующим вариантом осуществления изобретения является нуклеиновая кислота, кодирующая антитело, предлагаемое в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8,

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16,

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:75, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:76,

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:83, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:84, или его гуманизированную версию.

Следующим вариантом осуществления изобретения является нуклеиновая кислота, кодирующая антитело, предлагаемое в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:23, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:24, или

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:31, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:32, или

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:39, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:40, или

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:47, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:48, или

д) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:55, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:56.

Изобретение относится также к экспрессионным векторам, которые сдержат нуклеиновую кислоту, предлагаемую в изобретении, которые обладают способностью экспрессировать указанную нуклеиновую кислоту в прокариотической или эукариотической клетке-хозяине, и к клеткам-хозяевам, которые содержат указанные векторы, предназначенные для получения методом рекомбинации антитела, предлагаемого в изобретении.

Изобретение относится также к прокариотической или эукариотической клетке-хозяину, которая содержит вектор, предлагаемый в изобретении.

Изобретение относится также к способу получения рекомбинантного человеческого или гуманизированного антитела, предлагаемого в изобретении, отличающемуся тем, что экспрессируют нуклеиновую кислоту, предлагаемую в изобретении, в прокариотической или эукариотической клетке-хозяине и выделяют антитело из клетки или супернатанта клеточной культуры. Изобретение относится также к антителу, полученному методом рекомбинации.

Антитела, предлагаемые в изобретении, оказывают благоприятное действие на пациентов, которые нуждаются в направленной на CSF-1R терапии. Антитела, предлагаемые в изобретении, обладают также высокой антипролиферативной активностью в отношении независящей от лиганда и зависящей от лиганда пролиферации и поэтому их особенно предпочтительно применять для лечения рака и метастазов.

Изобретение относится также к способу лечения пациента, страдающего раком, заключающемуся в том, что пациенту, у которого диагностировано наличие указанного заболевания (и который поэтому нуждается в такой терапии), вводят в эффективном количестве антитело, предлагаемое в изобретении. Антитело вводят предпочтительно в составе фармацевтической композиции.

Следующим вариантом осуществления изобретения является способ лечения пациента, страдающего раком, отличающийся тем, что вводят пациенту антитело, предлагаемое в изобретении.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что, используя фрагмент человеческого CSF-1R delD4, в котором D4-субдомен человеческого CSF-1R-ECD удален в результате делеции (SEQ ID NO:65), можно отбирать новые антитела к CSF-1R. Эти антитела обладают ценными свойствами, такими как очень высокое зависящее от лиганда ингибирование клеточного роста и в то же время независящее от лиганда ингибирование роста клеток линии NIH 3Т3, инфицированных ретровирусным экспрессионным вектором, несущим либо полноразмерный CSF-1R дикого типа (SEQ ID NO:62), либо мутант CSF-1R L301S Y969F (SEQ ID NO:63), при этом несущие мутантный CSF-1R рекомбинантные клетки обладают способностью формировать сфероиды вне зависимости от лиганда CSF-1. Кроме того, антитела, предлагаемые в изобретении, ингибируют дифференцировку макрофагов как у человека, так и у яванского макака-крабоеда (циномолгус) (у обоих видов), поскольку они ингибируют выживаемость моноцитов человека и обезьяны циномолгус.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к антителу, связывающемуся с человеческим CSF-1R, которое отличается тем, что антитело связывается с фрагментом человеческого CSF-1R delD4 (который содержит внеклеточные субдомены D1-D3 и D5) (SEQ ID NO:65) и с внеклеточным доменом человеческого CSF-1R (CSF-1R-ECD) (который содержит внеклеточные субдомены D1-D5) (SEQ ID NO:64) в соотношении 1:50 или менее.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, отличающемуся тем, что содержит в качестве CDR3-участка вариабельной области тяжелой цепи CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:47 или SEQ ID NO:55.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, отличающемуся тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8,

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16,

или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, отличающемуся тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8,

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16,

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO; 75, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:76,

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:83, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:84,

или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, отличающемуся тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:8, или к его гуманизированной версии.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:23, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:24, или

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:31, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:32, или

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:39, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:40, или

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:47, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:48, или

д) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:55, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:56.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:23, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:24, или

б) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:31, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:32, или

в) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:39, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:40, или

г) вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:47, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:48.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:23, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:24.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:31, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:32.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:39, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:40.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:47, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:48.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:15, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:16, или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:75, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:76, или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:83, и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:84, или к его гуманизированной версии.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:3, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:5, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:6, или

б) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:9, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:10, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:11, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:12, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:13, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:14, или

в) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:17, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:18, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:19, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:20, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:21, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:22, или

г) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:25, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:26, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:27, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:28, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:29, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:30, или

д) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:33, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:34, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:35, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:36, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:37, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:38, или

е) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:41, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:42 и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:43, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:44, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:45, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:46, или

ж) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:49, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:50, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:51, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:52, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:53, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:54.

Изобретение относится также к антителу, предлагаемому в изобретении, которое отличается тем, что

а) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:3, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:5, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:6, или

б) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:9, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:10, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:11, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:12, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:13, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:14, или

в) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:17, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:18, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:19, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:20, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:21, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:22, или

г) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:25, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:26, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:27, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:28, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:29, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:30, или

д) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:33, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:34, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:35, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:36, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:37, и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:38, или

е) вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:41, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:42 и CDR1-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:43, и вариабельная область легкой цепи содержит CDR3-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:44, CDR2-участок, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:45, и CDR1-участок, пос