Производные сультама

Производные сультама

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1:

и их фармацевтически приемлемым солям, где R₂, R₃, R₄; R₅ и R₆ являются такими, как здесь определено.

Эти соединения проявляют цитотоксическую активность. Как таковые они полезны для лечения или контроля пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли.

Настоящее изобретение также относится к композициям и единичному дозированному составу, содержащему соединение настоящего изобретения, к способам получения таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли, и наиболее предпочтительно опухоль молочной железы, опухоль легких, опухоль толстой кишки и опухоль простаты.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Многие заболевания характеризуются неконтролируемой пролиферацией и дифференциацией клеток. Эти заболевания включают различные типы клеток и болезней, такие как рак, атеросклероз и рестеноз.

Термин рак используется для описания класса заболеваний, характеризующихся в основном неконтролируемым ростом клеток. Рак в настоящее время является одной из ведущих причин смертей в мире, и согласно прогнозам станет ведущей причиной смертей в ближайшие несколько лет. К 2030 году ожидается, что будет возникать более 20 млн новых случаев рака в год, и по крайней мере 13 миллионов смертельных исходов.

Существует множество различных форм рака, и многие из этих видов требуют разные виды лечения. В настоящее время основные формы лечения рака включают хирургию, лучевую терапию, трансплантацию костного мозга, иммунотерапию, антиангиогенную терапию и лечение цитотоксическими средствами (обычно известное как химиотерапия). Большое количество цитотоксических агентов использовались для лечения рака в последние 70 лет, включая соединения горчичного азота, такие как хлорметин и эстрамустин, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин и идарубицин, платиносодержащие соединения, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антиметаболиты, такие как дакарбазин, капецитабин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, метотрексат и пеметрексед, ингибиторы топоизомеразы, такие как топотекан и иринотекан; ингибиторы полимеризации тубулина, такие как винбластин и винкристин, и ингибиторы деполимеризации тубулина, такие как паклитаксель и доцетаксель.

Хотя многие цитотоксические средства известны и имеют значительный успех в качестве терапевтических агентов для лечения различных форм рака, по-прежнему существует значительная неудовлетворенная потребность в новых методах лечения и потребность в новых цитотоксических агентах.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1:

и их фармацевтически приемлемым солям, где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как здесь определено.

Эти соединения обладают цитотоксической активностью. Как таковые они полезны для лечения или контроля пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли.

Подробное описание изобретения

Используемый здесь термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по крайней мере одну двойную связь и от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами "алкенильных групп" являются винил (этенил), аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Используемые здесь термины "алкоксигруппа" и "алкоксил" каждый обозначает группу, в которой алкил (как определено ниже) присоединен к атому кислорода. Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу, в которой низший алкил (как определено ниже) присоединен к атому кислорода. Обычные низшие алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или пропоксигруппу, бутилоксигруппу и им подобные.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до около 20 атомов углерода, ив некоторых вариантах осуществления от 1 до около 7 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпентил и втор-пентил.

Используемый здесь термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по крайней мере одну тройную связь и от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами "алкинильных групп" являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Используемый здесь термин "арил" обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, предпочтительно содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, толил и ксилил.

Используемый, здесь термин "азол" обозначает 5-членный гетероарил (определенный ниже), в котором по крайней мере один гетероатом (определенный ниже) представляет собой азот."Оксадиазол" представляет собой азол, содержащий три гетероатома с двумя атомами азота и одним атомом кислорода. "Триазол" представляет собой азол, содержащий три гетероатома, где все три атома являются атомами азота. "Тетразол" представляет собой азол, содержащий четыре гетероатома, где все четыре атома являются атомами азота.

Используемый здесь термин "носитель" обозначает фармацевтически инертный носитель (например, растворитель, суспендирующий агент), полезный для доставки активного соединения, например, соединения настоящего изобретения, пациенту.

Используемый здесь термин "циклоалкенил" обозначает стабильную моноциклическую или полициклическую неароматическую углеводородную группу, которая является ненасыщенной и которая содержит от 5 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопентенил или циклогексенил.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает стабильную моноциклическую или полициклическую неароматическую насыщенную углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклогептилы, такие как бицикло[3.1.1]гептил и бицикло[2.2.1]гептил.

Используемый здесь термин "эксципиент" обозначает фармацевтически инертное вещество.

Используемый здесь термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор и хлор.

Используемый здесь термин "гетероарил" обозначает ароматическую моно- или бициклическую группу, которая содержит по крайней мере один гетероатом. Используемый здесь термин "гетероатом" обозначает атом в кольце, который является атомом азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил, имидазоил, триазолил и тетразолил. Для бициклической гетероарильной группы следует понимать, что атомы в кольце одного кольца все могут быть атомами углерода, тогда как другое кольцо может содержать гетероатом.

Используемый здесь термин "гетероцикл" обозначает 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную неароматическую группу, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов. Примеры гетероциклов включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперидинил; морфолин-4-ил и им подобные. Для бициклического гетероцикла следует понимать, что атомы в кольце одного кольца все могут быть атомами углерода, тогда как другое кольцо может содержать гетероатом.

Используемый здесь термин "IC₅₀" обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования 50% специфически измеренной активности. Значение IC₅₀ может измеряться, среди прочего, как описано далее.

Используемый здесь термин "IC₉₀" обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования 90% специфически измеренной активности. Значение IC₉₀ может измеряться, среди прочего, как описано далее.

Как здесь используется, соединение проявляет "цитотоксическую активность", если процентное отношение ингибирования, измеренное с помощью анализа примера 36, составляет по крайней мере 50%. В предпочтительном варианте осуществления процентное отношение ингибирования, измеренное с помощью такого анализа, составляет по крайней мере около 75%, и еще более предпочтительно по крайней мере около 95%.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" в отношении соединения (например, носитель, соль, сложный эфир и т.д.), обозначает, что соединение является фармакологически приемлемым и по существу нетоксичным для пациента, которому вводят конкретное соединение.

В отношении указанного выше определения "фармацевтически приемлемый", "фармацевтически приемлемая соль" соединения является обычной кислотной аддитивной солью или основной аддитивной солью, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства соединения, и которая образуется из подходящей нетоксичной органической или неорганической кислоты или основания. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с аммонием, литием, калием, натрием и гидроксидами четвертичного аммония, такими как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (то есть лекарственного препарата) в соль является методикой, хорошо известной химикам-фармацевтам для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, книгу Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, cc.456-457.

В отношении вышеупомянутого определения "фармацевтически приемлемый", "фармацевтически приемлемый сложный эфир" соединения представляет собой обычное сложноэфирное соединение, которое содержит гидроксильную или карбоксильную группу; причем сложный эфир сохраняет биологическую эффективность и свойства соединения и способен расщепляться in vivo (в организме) в соответствующий активный спирт или карбоновую кислоту, соответственно.

Используемый здесь термин "замещенный" для любой из описанных выше химических групп (например, замещенный алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил) обозначает химическую группу, в которой 1-5 атомов водорода, предпочтительно 1-3, независимо замещены заместителем.

Используемый здесь термин "единый дозированный лекарственный состав" относится к фармацевтическому препарату (например, таблетка, капсула), включающему активный агент, например соединение настоящего изобретения, в стабильной форме, и способному вводиться пациенту в виде разовой дозы.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1:

и фармацевтически приемлемым солям такого соединения, где соединение проявляет цитотоксическую активность, и:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, или

бензил, необязательно замещенный галогеном;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил или бензил, необязательно замещенный галогеном; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₆, представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бициклогептил, замещенный три раза метилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой адамантанил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-3-ил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил) амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3 -карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((8)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((8)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой адамантанил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают следующие соединения:

адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой бензодиоксолил.

Примером такого соединения является трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[бензо[1,3]диоксол-4-илметил-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном. Примеры таких соединений включают:

[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон и

[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примером такого соединения является 4-хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-3-ил, необязательно замещенный низшим алкилом;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1R,2R,3R,4S)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примером такого соединения является гидрохлорид ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₁ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; фтора и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород или метил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; изопропила и метила; и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород или метил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; изопропила и метила; и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; йода; фенила, замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; метилендиоксигруппы; фтора и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород;

R₁₁ представляет собой водород и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;и

R₆ выбран из группы, состоящей из:

2-бром-6-гидрокси-3-метоксифенила;

6-хлор-2-фтор-3-метоксифенила;

6-хлор-2-фтор-3-метилфенила;

5-хлор-2-гидроксифенила;

2-(4-цианофенокси)фенила;

2,6-дифтор-3-бромфенила;

2,3-дифтор-6-метоксифенила;

2-дифторметоксифенила;

2-этоксифенила;

4'-фторбифенил-2-ила;

2-фтор-6-феноксифенила;

2-(4-фторфенокси)фенила;

2-гидрокси-4-метилфенила;

2-гидрокси-5-метилфенила;

2-йодфенила;

5-изопропил-2-метоксифенила;

2'-метилбифенил-2-ила;

2,3-метилендиоксифенила;

2-(4-метилфенокси)фенила и

2,3,6-трифторфенила.

Соединения настоящего изобретения обладают цитотоксической активностью. Как таковые, они могут быть полезны для лечения или контроля нарушения клеточной пролиферации, такого как рак, в частности солидные опухоли, и в особенности опухоль молочной железы, опухоль легких, опухоль толстой кишки и опухоль простаты.

Соединение настоящего изобретения может существовать в виде рацемической смеси, смеси диастереоизомеров, скалемической смеси или в виде отдельного стереоизомера. Стереоизомер может быть выделен