Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы

Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет, согласно 35 U.S.C. 119(e), по заявке США с серийным номером № 61/222918, поданной 2 июля 2009 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Предусмотрены соединения пиразолопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами одной или нескольких Janus-киназ, а также композиции, содержащие эти соединения, и способы применения, включая, но не ограничиваясь ими, диагностику in vitro, in situ и in vivo на клетках млекопитающих или лечение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Каскады цитокинов опосредуют широкий диапазон биологических функций, включая многие аспекты воспаления и иммунитета. Janus-киназы (JAK), включающие JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, представляют собой цитоплазматические протеинкиназы, которые связываются с рецепторами цитокинов типа I и типа II и регулируют передачу сигнала цитокинов. Встреча цитокина с его собственными рецепторами запускает активацию ассоциированных с рецептором JAK и это приводит к опосредуемому JAK фосфорилированию тирозина белков трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции (STAT) и в конечном итоге к транскрипционной активации определенных групп генов (Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63). JAK1, JAK2 и TYK2 проявляют широкие паттерны экспрессии генов, в то время как экспрессия JAK3 ограничивается лейкоцитами. Рецепторы цитокинов, как правило, являются функциональными в качестве гетеродимеров, и в результате с комплексами цитокин-рецептор обычно ассоциировано более одного типа JAK-киназы. Конкретные JAK, ассоциированные с различными комплексами цитокин-рецептор, были определены во многих случаях с помощью генетических исследований и подтверждены другими экспериментальными данными.

JAK1 первоначально была идентифицирована в скрининге новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 функционально и физически ассоциирована с комплексами рецептор-цитокин интерферона типа I (например, IFN-альфа), интерферона типа II (например, IFN-гамма), IL-2 и IL-6 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мыши с нокаутом JAK1 погибают перинатально вследствие дефектов передачи сигнала рецептора LIF (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Охарактеризация тканей, полученных из мышей с нокаутом JAK1, продемонстрировала критические роли для этой киназы в каскадах IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6. Недавно Европейская комиссия по лечению ревматоидного артрита от умеренного до тяжелого одобрила гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на каскад IL-6 (тоцилизумаб) (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).

Биохимические и генетические исследования показали ассоциацию между JAK2 и семействами одноцепочечных рецепторов цитокинов (например, EPO), IL-3 и интерферона-гамма (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). В соответствии с этим, мыши с нокаутом JAK2 погибают от анемии (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Активирующие киназу мутации в JAK2 (например, JAK2 V617F) ассоциированы с миелопролиферативными нарушениями (MPD) у человека.

JAK3 связывается исключительно с гамма-цепью общего рецептора цитокинов, который присутствует в комплексах рецептор-цитокин IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK3 важна для развития и пролиферации лимфоидных клеток и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Исходя из их роли в регуляции лимфоцитов, проводили нацеливание на опосредуемые JAK3 и JAK3 каскады для иммунодепрессивных показаний (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302:875-878).

TYK2 связывается с комплексами рецептор-цитокин интерферона типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). В соответствии с этим, первичные клетки, происходящие из человека с дефицитом TYK2, являются дефектными по передаче сигнала интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Недавно полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу p40 цитокинов IL-12 и IL-23 (устекинумаб), было одобрено Европейской комиссией по лечению бляшковидного псориаза от умеренного до тяжелого (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, проведены клинические испытания антитела, нацеленного на каскады IL-12 и IL-23, для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления относится к соединению формулы I:

его энантиомерам, диастереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем документе.

Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Другой вариант осуществления включает способ лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или нескольких Janus-киназ, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для терапии.

Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для профилактики, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

Другой вариант осуществления относится к набору для лечения заболевания или нарушения, отвечающего на ингибирование Janus-киназы. Набор включает первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, и инструкции по применению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее приводится подробное описание определенных вариантов осуществления, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя изобретение описано применительно к названным вариантам осуществления, подразумевают, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут входить в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения. Специалисту в данной области известны способы и материалы, сходные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, которые можно использовать при осуществлении на практике этого изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, где алкильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере, алкильный радикал имеет от одного до восемнадцати атомов углерода (C₁-C₁₈). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C₀-C₆, C₀-C₅, C₀-C₃, C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄ или C₁-C₃. C₀алкил относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил и 1-октил.

Группы типа (C₀-C_nалкил)R включают алкильные группы, замещенные группой R в любом из атомов в группе, доступных для замещения (в иллюстративном варианте осуществления n представляет собой число, равное 1-6, и R представляет собой -OH, -OCH₃, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CN, галоген, C₃-C₆циклоалкил, фенил или 3-9-членный гетероциклил). Например, группа (C₀-C₃алкил)CN включает группы -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH(CN)CH₃, -CH₂CH₂CH₂CN, -CH(CN)CH₂CH₃, -CH₂CH(CN)CH₃, -C(CH₃)₂CN, -C(CH₂CN)CH₃. Например, группа (C₀-C₂алкил)C₃циклоалкил включает группы: .

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе, и включает радикалы, имеющие ориентацию "цис" и "транс", или альтернативно ориентацию "E" и "Z". В одном примере алкенильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах алкенильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этенил или винил (-CH=CH₂), проп-1-енил (-CH=CHCH₃), проп-2-енил (-CH₂CH=CH₂), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бет-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, где алкинильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере алкинильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах алкинильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH₃), проп-2-инил (пропаргил, -CH₂C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.

"Циклоалкил" относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной группе углеводородного кольца, где циклоалкильная группа может быть необязательно независимо замещена одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере циклоалкильная группа имеет от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂). В других примерах циклоалкил представляет собой C₃-C₈, C₃-C₁₀ или C₅-C₁₀. В других примерах циклоалкильная группа, в качестве моноцикла, представляет собой C₃-C₈, C₃-C₆ или C₅-C₆. В другом примере циклоалкильная группа, в качестве бицикла, представляет собой C₇-C₁₂. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Иллюстративные структуры бициклических циклоалкилов, имеющих от 7 до 12 атомов в кольце, включают, но не ограничиваются ими, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Иллюстративные соединенные мостиковой связью бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваются ими, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.

"Арил" относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно независимо замещенной одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере арильная группа имеет 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀). В другом примере арильная группа представляет собой C₆-C₉. В другом примере арильная группа представляет собой C₆арильную группу. Арил включает бициклические группы, содержащие ароматическое кольцо, с конденсированным неароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталенил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. В одном примере арил включает фенил.

"Галоген" или "галоген" относятся к F, Cl, Br или I.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используют в настоящем документе взаимозаменяемо и они относятся к: (i) насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе (т.е., имеющей одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) ("гетероциклоалкил"), или (ii) ароматическую циклическую группу ("гетероарил"), и, в каждом случае, в которых по меньшей мере один атома кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. Гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте осуществления гетероциклил включает моноциклы или бициклы, имеющие от 1 до 9 углеродных членов кольца (C₁-C₉), а остальные атомы кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В других примерах гетероциклил включает моноциклы или бициклы, имеющие C₁-C₅, C₃-C₅ или C₄-C₅, где остальные атомы кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает 3-7-членные кольца или 3-6-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. В других примерах гетероциклил включает моноциклические 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает би- или полициклические или соединенные мостиковой связью 4-, 5-, 6-, 7-, 8- и 9-членные кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются ими, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] или [6,6] системы. Примеры соединенных мостиковой связью систем включают, но не ограничиваются ими, [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры, имеющие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает спирогруппы, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может представлять собой присоединенную через углерод группу или присоединенную через гетероатом группу. "Гетероциклил" включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой.

Иллюстративные гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, оксиранил, азиридинил, тиоранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, 1,2-дитиэтанил, 1,3-дитиэтанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиэпанил, оксазепинил, оксазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где атом кольца замещен оксо (=O), являются дигидропиридинонил, пиридинонил, пиперидинонил, пирролидинонил, пиримидинонил, дигидропиримидинонил, пиперазинонил, пиразинонил, пиридазинонил, дигидропиридазинонил, дигидропирролонил, пирролонил, оксазолидинонил, тиазолидинонил, имидазолидинонил, 1-оксотиенил, 1,1-диоксотиенил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидротиенил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклильные группы, представленные в настоящем документе, необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. Гетероарильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных атомов кольца (C₁-C₉). В других примерах гетероарильная группа представляет собой C₁-C₅, C₃-C₅ или C₄-C₅. В одном варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В другом варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают конденсированные кольцевые системы из вплоть до 9 атомов углерода, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Конденсированные системы могут быть конденсированными в одной или нескольких точках на кольцах. "Гетероарил" включает гетероарильные группы, конденсированные с арилом, циклоалкилом или другой гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

В определенных вариантах осуществления гетероциклильная или гетероарильная группа присоединена через C. В качестве неограничивающего примера, связанные через углерод гетероциклилы включают расположение связей в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).

В определенных вариантах осуществления гетероциклильная или гетероарильная группа присоединена через N. В качестве неограничивающего примера, связанная через азот гетероциклильная или гетероарильная группа включает расположение связи в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

"Лечить" или "лечение" включает как терапевтические, так и профилактические или превентивные меры, где задачей является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение злокачественной опухоли. Для целей этого изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е., не ухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и общую), как поддающиеся выявлению, так и не поддающиеся выявлению. "Лечение" также может означать продление выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без проведения лечения. Нуждающиеся в лечении индивидуумы включают индивидуумов, уже имеющих состояние или нарушение, а также индивидуумов, предрасположенных к состоянию или нарушению (например, вследствие генетической мутации), или индивидуумов, у которых состояние или нарушение подлежит профилактике.

Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, смягчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем документе. В случае злокачественной опухоли, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить количество злокачественных клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е., замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; ингибировать (т.е., замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или смягчать в некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью. По степени, с которой лекарственное средство может предупреждать рост и/или уничтожать существующие злокачественные клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии злокачественной опухоли эффективность можно определять, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения показателя ответа (RR).

Термин "биодоступность" относится к системной доступности (т.е., уровням в крови/плазме) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность представляет собой абсолютный показатель для введенной дозированной формы, который указывает на меру как времени (скорости), так и общего количества (степени) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока.

"Воспалительное нарушение", как используют в настоящем документе, может относиться к любому заболеванию, нарушению или синдрому, при котором чрезмерный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, повреждению тканей хозяина или потере функции ткани. "Воспалительное нарушение" также относится к патологическому состоянию, опосредуемому притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.

"Воспаление", как используют в настоящем документе, относится к локализованному защитному ответу, вызываемому повреждением или разрушением тканей, который служит для разрушения, ослабления или отгораживания (изолирования) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление в значительной мере ассоциировано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфекции патогенными организмами и вирусами и неинфекционных путей, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродный антиген и аутоиммунные ответы. Таким образом, воспалительные нарушения, поддающиеся лечению соединениями формулы I, охватывают нарушения, ассоциированные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.

"Специфическая защитная система" относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие определенных антигенов. Примеры воспаления вследствие ответа специфической защитной системы включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и ответ в виде гиперчувствительности замедленного типа, опосредуемый T-клетками. Другими примерами воспалительных реакций специфической защитной системы являются хронические воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных солидных тканей и органов, например, трансплантатов почки и костного мозга и реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD).

Термин "неспецифическая защитная система", как используют в настоящем документе, относится к воспалительным нарушениям, которые опосредуются лейкоцитами, которые неспособны к иммунологической памяти (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспаления, которое является следствием, по меньшей мере частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, ассоциированное с состояниями, такими как взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром (ARDS) или синдромы полиорганного повреждения; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматоз с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные нарушения центральной нервной системы, такие как инсульт; термическое повреждение; воспалительное заболевание кишечника; ассоциированные с трансфузией гранулоцитов синдромы и индуцируемую цитокинами токсичность.

"Аутоиммунное заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любой группе нарушений, в которых повреждение ткани ассоциировано с гуморальными или клеточно-опосредуемыми ответами на собственные компоненты организма.

"Аллергическое заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любым симптомам, повреждению ткани или утрате функции ткани вследствие аллергии. "Артритическое заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительными очагами повреждения в суставах, приписываемыми различной этиологии. "Дерматит", как используют в настоящем документе, относится к любому из широкого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, приписываемым различной этиологии. "Отторжение трансплантата", как используют в настоящем документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся утратой функции трансплантированных и окружающих тканей, болью, припухлостью, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения нарушений, ассоциированных с активацией воспалительных клеток.

"Активация воспалительных клеток" относится к индукции стимулом (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, радикалы кислорода, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличенных количеств медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, T-лимфоциты, B-лимфоциты, гранулоциты (т.е., полиморфноядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области будет понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может приводить к инициации, сохранению или обострению воспалительного нарушения.

Термин "NSAID" является сокращенным обозначением для "нестероидного противовоспалительного средства" и представляет собой лекарственное средство с болеутоляющими, жаропонижающими (снижение повышенной температуры тела и смягчение боли без нарушения сознания) и, при более высоких дозах, противовоспалительными эффектами (снижение воспаления). Термин "нестероидный" используют, чтобы отличить эти лекарственные средства от стероидов, которые (среди широкого диапазона других эффектов) имеют сходное подавляющее эйкозаноиды противовоспалительное действие. В качестве анальгетиков NSAID являются необычными в том, что они являются ненаркотическими. NSAID включают аспирин, ибупрофен и напроксен. NSAID обычно показаны для лечения острых или хронических состояний, где присутствуют боль и воспаление. NSAID, как правило, показаны для симптоматического смягчения следующих состояний: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, синдром Рейтера, острая подагра), дисменорея, метастатическая боль в костях, головная боль и мигрень, послеоперационная боль, боль от мягкой до умеренной вследствие воспаления и повреждения тканей, гипертермия, непроходимость кишечника и почечная колика. Большинство NSAID действуют в качестве неселективных ингибиторов фермента циклооксигеназы, ингибирующих изоферменты как циклооксигеназу-1 (COX-1), так и циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама образуется из клеточного фосфолипидного бислоя с помощью фосфолипазы A2). Простагландины действуют (помимо прочего) в качестве молекул-посредников в процессе воспаления. Ингибиторы COX-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Термины "злокачественная опухоль" и "злокачественный" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, злокачественную опухоль брюшины, печеночноклеточный рак, гастральный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения злокачественной опухоли. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech, Inc.); ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech, Inc./Biogen Idec, Inc.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, иприт урацила; нитрозомочевину, такую как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор на основе неокарциностатина и сходные хромопротеиновые хромофоры на основе энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства для восполнения фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (без кремофора), составы сконструированного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и TAXOTER® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Франция);