Трициклические производные пирролидина, полезные в качестве модуляторов 5-ht рецепторов

Трициклические производные пирролидина, полезные в качестве модуляторов 5-ht рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки к родственным заявкам

По данной патентной заявке испрашивается приоритет в соответствии с патентной заявкой США № 12/950029, поданной 19 ноября 2010 года, и патентной заявкой США № 12/784624, поданной 21 мая 2010 года, содержание каждой включено в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным арил- и гетероарил-конденсированного декагидропирролоазепина, октагидрооксепинопиррола, диоксида октагидропирролотиазепина, декагидроциклогепта[c]пиррола и октагидроциклогепта[c]пиррола, способам модулирования 5-HT_2C рецептора, 5-HT₆ рецептора или обоих, 5-HT_2C и 5-HT₆ рецепторов при предотвращении или лечении опосредованных серотонином состояний и заболеваний, используя такие соединения или композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений и композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, используемым в качестве агонистов или частичных агонистов 5-HT_2C рецептора, антагонистов 5-HT₆ или как агонистов или частичных агонистов 5-HT_2C, так и антагонистов 5-HT₆, для лечения заболеваний, расстройств и состояний, при которых необходимо модулирование 5-HT_2C или 5-HT₆ рецепторов, таких как депрессия, тревожность, шизофрения, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, мигрень, боль, эпилепсия, злоупотребление психоактивными веществами, пищевые расстройства, ожирение, диабет, эректильная дисфункция и другие.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая его концентрация обнаружена в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5-НТ участвует в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как полагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.

Нейроны, которые секретируют 5-НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5-НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов 5-НТ рецепторов: 5-НТ₁ (с подтипами 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E и 5-HT_1F), 5-НТ₂ (с подтипами 5-HT_2A, 5-HT_2B и 5-HT_2C), 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅ (с подтипами 5-HT_5A и 5-HT_5B), 5-HT₆ и 5-HT₇. Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилат циклазы, либо фосфолипазы Cγ.

Изменения в активности множественных нейротрансмиттерных рецепторных систем (допамин, серотонин, глутамат, GABA, ацетилхолин) были причастны к проявлению симптомов шизофрении. Наиболее широко распространенная "допаминовая гипотеза шизофрении", в ее самой простой форме, устанавливает, что положительные симптомы этой патологии связаны с функциональной гиперактивностью мезолимбической допаминергической системы, тогда как негативные и когнитивные аспекты могут быть отнесены к функциональной гипоактивности мезокортикальных допаминергических проецирований. Атипичные антипсихотические средства блокируют мезолимбическую допаминергическую нейротрансмиссию, регулируя, таким образом, положительные симптомы с минимальным воздействием или без воздействия на нигростриальную систему, что приводит к меньшему проявлению экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS).

Первичные негативные и когнитивные симптомы шизофрении отражают дисфункцию лобной коры ("гипофронтальность"), которая, как полагают, вызвана сниженным тоном в мезокортикальной допаминергической области проецирования [Davis KL, Kahn RS, Ko G and Davidson M. (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am. J. Psychiatry 148: 1474-86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 351: 1495-503]. Средства, которые селективно повышают уровни допамина в коре головного мозга, обладают способностью устранять негативные симптомы этого расстройства. Атипичные антипсихотические средства не обладают надежным действием в отношении негативных и когнитивных компонентов шизофренического синдрома.

Шизофреническая симптоматология дополнительно осложняется возникновением вызванных лекарственными средствами так называемых вторичных негативных симптомов и когнитивного ухудшения, которые трудно отличить от основных негативных и когнитивных симптомов [Remington G. and Kapur S. (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol. 148: 3-15]. Возникновение вторичных негативных симптомов не только ограничивает терапевтическую эффективность, но также вместе с этими побочными эффектами оказывает негативное влияние на соблюдение больным режима и схемы лечения.

Таким образом, можно предположить, что новый механистический подход, который блокирует допаминергическую нейротрансмиссию в лимбической системе, но не затрагивает стриарную и гипофизарную области проецирования и стимулирует фронтокортикарные области проецирования, мог бы обеспечить эффективное лечение всех сфер шизофренической патологии, включая ее позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Кроме того, селективное соединение, которое по существу не обладает вспомогательной фармакологией, характерной для существующих в настоящее время агентов, как ожидают, устранит множество нецелевых побочных эффектов, которые нежелательным образом сопутствуют проводимым в настоящее время лечениям, такие как экстрапирамидальные побочные эффекты (EPS) и увеличение веса.

Рецептор 5-HT_2C, ранее называемый 5-HT1C, является G-белок-сопряженным рецептором, который сопряжен с многочисленными клеточными эффекторными системами, включая каскад реакций фосфолипаз C, A и D. Он обнаружен первоначально в головном мозге, и его распределение особенно высоко в сосудистом сплетении желудочков мозга, где он, как полагают, регулирует продукцию спинномозговой жидкости [Kaufman MJ, Hirata F. (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT_2C receptors. Neurosci. Lett. 206: 153-156]. Очень высокие уровни были также обнаружены в ретроспленальной, грушевидной и энторинальной коре головного мозга, переднем обонятельном ядре, боковом септальном ядре, гипоталамическом ядре, миндалевидном теле, основании гиппокампа и вентральной части CA3, латеральной части ножки шишковидного тела, в компактной части черного вещества, в некоторых отделах ствола головного мозга и во всем сером веществе спинного мозга [Pompeiano M., Palacios JM, Mengod G. (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23: 163-178]. Сравнение распределения мРНК 5-HT_2C и мРНК белка 5-HT_2C в головном мозге обезьяны и человека показало как пред-, так и постсинаптическую локализацию [Lopez-Gimenez JF, Mengod G., Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT_2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [³H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42: 12-26].

Ожидается, что модуляция рецептора 5-HT_2C будет способствовать выздоровлению при расстройствах, таких как депрессия, тревожность, шизофрения, когнитивные нарушения при шизофрении, обсессивно-компульсивное расстройство, биполярное расстройство, мигрень, эпилепсия, злоупотребление психоактивными веществами, пищевые растройства, ожирение, диабет, сексуальная дисфункция/эректильная дисфункция, нарушение сна, псориаз, болезнь Паркинсона, болевые состояния и расстройства и повреждения спинного мозга, прекращение курения, офтальмогипертензия и болезнь Альцгеймера. Модуляторы рецептора 5-HT_2C также показаны для использования при модуляции функции мочевого пузыря, включая предотвращение или лечение недержания мочи при напряжении.

Модуляция рецептора 5-HT₆ с помощью подходящих веществ, как ожидают, будет способствовать выздоровлению при расстройствах, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, когнитивных способностей и приобретения знаний, связанные с болезнью Альцгеймера, возрастное снижение когнитивных способностей и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания/синдром гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревога, и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения походки или двигательные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, нарушения сна (включая нарушения циркадного ритма), пищевые расстройства, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной толстой кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы, и черепно-мозговые поражения, такие как гидроцефалия, наркозависимость и ожирение.

По-прежнему существует потребность в разработке соединений, обладающих высоким сродством и избирательностью в отношении рецептора 5-HT₆. В частности, соединения должны иметь низкое сродство к адренергическим рецепторам, таким как α₁-адренергический рецептор, гистаминовым рецепторам, таким как H₁-рецептор, и допаминергическим рецепторам, таким как D₂-рецептор, для устранения или уменьшения побочных эффектов, связанных с модуляцией этих рецепторов, таких как постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия, потенциирование противогипертонического эффекта празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола, или головокружение, связанное с блокадой α₁-адренергического рецептора, прибавление в весе, седативный эффект, сонливость или потенциирование основных депрессантов, связанное с блокадой рецептора H₁, или экстрапирамидальное нарушение движения, такие как дистония, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринные эффекты, такие как повышение уровня пролактина (галакторея, гинекомастия, ежемесячные изменения, сексуальная дисфункция у мужчин), связанное с блокадой D₂-рецептора.

Настоящее изобретение касается соединений, обладающих сродством к рецептору 5-HT_2C или 5-HT_6, или к обоим рецепторам 5-HT_2C и 5-HT₆, обеспечивая таким образом лечение расстройств, связанных с или находящихся под влиянием рецепторов 5-HT_2C или 5-HT₆, или обоих рецепторов, 5-HT_2C и 5-HT₆.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к производным арил- и гетероарил-конденсированных декагидропирролоазепина, и октагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиррола, октагидропирролотиазепин диоксида, декагидроциклогепта[c]пиррола и октагидроциклогепта[c]пиррола, к содержащим такие соединения композициям и способам применения таких соединений и композиций.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

A выбран из группы, состоящей из

R¹, R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкила, галогеналкила, G¹, G², -(CR^4aR^5a)_m-G¹ и -(CR^4aR^5a)_m-G²;

R^4a и R^5a в каждом случае, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

G¹ в каждом случае независимо представляет собой арил или гетероарил, где каждый G¹ независимо не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, -NO₂, -OR^1b, -OC(O)R^1b, -OC(O)N(R^b)(R^3b), -SR^1b, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^b)(R^3b), -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -C(O)N(R^b)(R^3b), -N(R^b)(R^3b), -N(R^a)C(O)R^1b, -N(R^a)C(O)O(R^1b), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-NO₂, -N(R^b)S(O)₂(R^2b), -(CR^4bR^5b)_m-OR^1b, -C(OH)[(CR^4bR^5b)_m-R^4b]₂, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-SR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)S(O)₂(R^2b), цианоалкила и галогеналкила;

G² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл, незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -SR^1b, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^b)(R^3b), -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -C(O)N(R^b)(R^3b), -N(R^b)(R^3b), -N(R^a)C(O)R^1b, -N(R^a)C(O)O(R^1b), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-NO₂, -N(R^b)S(O)₂(R^2b), -(CR^4bR^5b)_m-OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-SR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)S(O)₂(R^2b), цианоалкила и галогеналкила;

R^a и R^b в каждом случае, каждый, независимо представляют собой водород, алкил или галогеналкил;

R^1b и R^3b в каждом случае, каждый, независимо представляют собой водород, алкил или галогеналкил;

R^2b в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил;

R^4b и R^5b в каждом случае, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

m в каждом случае независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -(CR^4aR^5a)_m-G¹, -(CR^4aR^5a)_p-O-G¹, -C(O)-G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G², -(CR^4aR^5a)_p-O-G², -C(O)-G², -S(O)₂R⁶ и -C(O)NR⁷R⁸;

p в каждом случае независимо равен 2, 3, 4 или 5;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G¹, G² и -(CR^4aR^5a)_m-G²;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила; или

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;

X¹ представляет собой N или CR⁹;

X² представляет собой N или CR¹⁰;

X³ представляет собой N или CR¹¹;

X⁴ представляет собой N или CR¹²;

при условии, что только один или два из X¹, X², X³ или X⁴ могут представлять собой N;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано, -G¹, -G², -NO₂, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)N(R^b)(R^3a), -SR^1a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, -S(O)₂N(R^b)(R^3a), -C(O)R^1a, -C(O)G³, -C(O)OR^1a, -C(O)N(R^b)(R^3a), -N(R^b)(R^3a), -N(R^a)C(O)R^1a, -N(R^a)C(O)O(R^1a), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a), -N(R^a)S(O)₂(R^2a), -(CR^4aR^5a)_m-NO₂, -(CR^4aR^5a)_m-OR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-SR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-S(O)R^2a, -(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a, -(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-G¹, -CR^4a=CR^5a-G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G², -CR^4a=CR^5a-G², -CR^6a=C(R^7a)₂, цианоалкил, галогеналкил, (v), (vi), (vii) или (viii); где

R^1a и R^3a в каждом случае, каждый, независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G¹, G² или -(CR^4aR^5a)_m-G²;

R^2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G¹ или -(CR^4aR^5a)_m-G¹;

R^6a представляет собой алкил или галогеналкил;

R^7a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

G³ представляет собой гетероциклическое кольцо, присоединенное к соседней карбонильной группе через атом азота, имеющийся в гетероцикле;

q равен 1 или 2; или

R⁹ и R¹⁰, R¹⁰ и R¹¹, R¹¹ и R¹² или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное фенильное, циклоалкильное, гетероциклическое или гетероарильное кольцо;

Y¹ представляет собой NR¹⁷, CR¹⁸R¹⁹, C(O), S(O)_n или O;

Y² представляет собой NR²⁰, CR¹⁸R¹⁹, C(O) или S(O)_n;

Y³ представляет собой NR¹⁷, CR¹⁸R¹⁹, C(O) или S(O)_n; или

Y¹ и Y² вместе представляют собой CR¹⁸=CR¹⁹, при условии, что Y³ является иным, чем NR¹⁷; или

Y² и Y³ вместе представляют собой CR¹⁸=CR¹⁹, при условии, что Y¹ является иным, чем NR¹⁷ или O;

n равен 1 или 2;

при условии, что только один из Y¹ и Y³ может представлять собой NR¹⁷; или Y¹ и Y³ являются иными, чем NR¹⁷, когда Y² представляет собой NR²⁰; или только один из Y¹, Y² или Y³ может представлять собой C(O) или S(O)_n; или Y² является иным, чем NR²⁰ или S(O)_n, когда Y¹ представляет собой O; или Y³ является иным, чем NR¹⁷, когда Y¹ представляет собой O;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -C(O)-G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G¹, -C(O)-G² и -(CR^4aR^5a)_m-G²;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила; и

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -C(O)-G¹, -C(O)NR^a-G¹, -S(O)_n-G¹, -(CR^4aR^5a)_m-G¹, -C(O)-G², -C(O)NR^a-G², -S(O)_n-G² и -(CR^4aR^5a)_m-G².

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (I), описанную выше, или его фармацевтически приемлемые соли, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению. Такие композиции могут быть введены в соответствии со способом по изобретению, обычно как часть курса терапии при лечении или предотвращении состояний и расстройств, связанных с 5-HT активностью и, более конкретно, 5-HT_2C активностью, 5-HT₆ активностью или обеих, 5-HT_2C активностью и 5-HT₆ активностью.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения когнитивной дисфункции, синдрома дефицита внимания/синдрома гиперактивности, расстройств личности, аффективных расстройств, расстройств движения или двигательной функции, мигрени, боли, недержания мочи, расстройству сна, пищевых расстройств, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, наркотических заболеваний, ожирения, сахарного диабета, псориаза или гипертензивных расстройств глаз, с использованием соединения формулы (I). Такие способы включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) субъекту при необходимости его лечения. Примерами когнитивной дисфункции являются дефицит памяти, познания и обучения, болезнь Альцгеймера, возрастные когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения или любое их сочетание. Примерами расстройств личности являются шизофрения и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией. Примерами аффективных расстройств являются депрессия, тревожность, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство или любое их сочетание. Примерами расстройств движения или двигательных функций являются болезнь Паркинсона и эпилепсия. Примерами пищевых расстройств являются анорексия и булимия. Примером желудочно-кишечных расстройств является синдром раздраженного кишечника. Примерами заболеваний, связанных с нейродегенерацией, являются инсульт, спинальная или головная травма головы и раны головы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения млекопитающего, страдающего шизофренией и/или когнитивным дефицитом, связанным с шизофренией, предусматривает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для предотвращения или лечения расстройств, описанных выше, самих по себе или в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения формулы (I), композиции, содержащие указанные соединения, и способы предотвращения или лечения когнитивной дисфункции, синдрома дефицита внимания/синдрома гиперактивности, расстройств личности, аффективных расстройств, расстройств движения или двигательной функции, расстройства сна, пищевых расстройств, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, наркотических заболеваний, ожирения, сахарного диабета, псориаза или гипертензивных расстройств глаз путем введения указанных соединений или фармацевтических композиций описаны здесь далее.

Соединения, композиции, содержащие указанные соединения, способы применения этих соединений и способы получения соединений, а также промежуточные соединения, получаемые в таких способах, описаны здесь далее.

Эти и другие объекты изобретения описаны в следующих параграфах. Эти объекты не должны рассматриваться как сужающие объем изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1A показано графическое изображение доза-зависимых эффектов соединения примера 115, ослабляющих действие фенциклидина (PCP). Крыс обрабатывали носителем, PCP или дозой соединения примера 115, затем фенциклидином. По оси X отложен режим дозирования, а по оси Y отложена активность, регистрируемая по расстоянию, которое преодолевают испытуемые животные в течение периода времени эксперимента.

На фиг.1В показано графическое изображение доза-зависимых эффектов соединения примера 115, ослабляющих действие фенциклидина (PCP). Крыс обрабатывали носителем, PCP или дозой соединения примера 115, затем фенциклидином. По оси X отложено время эксперимента, а по оси Y отложено расстояние, преодолеваемое в течение 5 минут.

На фиг.2 показано графическое изображение доза-зависимого улучшения показателей подавления избегания у мышей в течение 24 часов, определяемых после обработки тестируемым соединением (пример 115) с последующей обработкой МК-801. Животных обрабатывали носителем или соединением примера 115, затем носителем или МК-801. По оси X отложен режим дозирования в день воздействия условия и тех же самых испытуемых групп через 24 часа, а по оси Y отложено время задержки пересечения участка наказания.

На фиг.3 показано графическое изображение доза-зависимого улучшения показателей подавления избегания в 5 испытаниях у детенышей крыс со спонтанной гипертензией (SHR) после срочной обработки исследуемым соединением (Пример 115). По оси Х отложена доза исследуемого соединения, а по оси Y общее время задержки перемещения 2-5 испытаний для пересечения участка наказания.

На фиг.4A показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 44, ослабляющих действие фенциклидина (PCP). Мышь обрабатывали носителем, d-амфетамином или дозой соединения примера 44, затем PCP. По оси Х отложено время (минуты), а по оси Y отложен индекс активности за 5-минутный период времени.

На фиг.4B показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 44, ослабляющих действие фенциклидина (PCP). Мышь обрабатывали носителем, d-амфетамином или дозой соединения примера 44, затем PCP. На фиг.4B показаны общие индексы активности после инъекции PCP для различных групп.

На фиг.5A показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 106, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 106, затем AMP. По оси Х отложено время (минут), а по оси Y отложены индексы активности за 5-минутный период времени.

На фиг.5B показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 106, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 106, затем AMP. На фиг.5B показаны общие индексы активности после инъекции AMP для различных групп.

На фиг.6A показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 115, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 115, затем AMP. По оси Х отложено время (минут), а по оси Y отложены индексы активности за 5-минутный период времени.

На фиг.6B показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 115, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 115, затем AMP. На фиг.6B показаны общие индексы активности после инъекции AMP для различных групп.

На фиг.7A показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 158, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 158, затем AMP. По оси Х отложено время (минут), а по оси Y отложены индексы активности за 5-минутный период времени.

На фиг.7B показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 158, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 158, затем AMP. На фиг.7B показаны общие индексы активности после инъекции AMP для различных групп.

На фиг.8A показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 225, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 225, затем AMP. По оси Х отложено время (минут), а по оси Y отложены индексы активности за 5-минутный период времени.

На фиг.8B показано графическое изображение концентрация-зависимых эффектов соединения примера 225, ослабляющих действие d-амфетамина (AMP). Мышь обрабатывали носителем, AMP или дозой соединения примера 225, затем AMP. На фиг.8B показаны общие индексы активности после инъекции AMP для различных групп.

На фиг.9A показано графическое изображение реакций избегания в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 115. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

На фиг.9B показано графическое изображение реакций уклонения в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 115. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

На фиг.9C показано графическое изображение реакций отказа в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 115. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

На фиг.10A показано графическое изображение реакций избегания в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 158. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

На фиг.10B показано графическое изображение реакций уклонения в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 158. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

На фиг.10C показано графическое изображение реакций отказа в условной реакции избегания у крыс после неотложного введения соединения примера 158. По оси Х отложена доза, а по оси Y отложено количество этих типов реакции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I), как показано ниже:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, Y¹, Y² и Y³ являются такими, как определено выше в разделе Сущность изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, имеющие формулу (I), как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения и лечения болезненных состояний, например, лечения когнитивной дисфункции, дефицита внимания/синдрома гиперактивности, расстройств личности, аффективных расстройств, двигательных нарушений или моторных нарушений, мигрени, нарушений сна, пищевых расстройств, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, зависимостей от наркотика или алкоголя, ожирения, диабета, псориаза или офтальмогипертензий, используя соединения, имеющие формулу (I), как описано выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений, имеющих формулу (I), при получении лекарственного средства для профилактики или лечения болезненных состояний, например, лечения когнитивной дисфункции, дефицита внимания/синдрома гиперактивности, расстройств личности, аффективных расстройств, двигательных нарушений или моторных нарушений, мигрени, нарушений сна, пищевых расстройств, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, зависимости от наркотика или алкоголя, ожирения, диабета, псориаза или офтальмогипертензий, описанных выше, самостоятельно или в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает по меньшей мере одну переменную, которая встречается чаще одного раза в любом заместителе или в соединении по настоящему изобретению или любых других формулах, описанных в настоящем документе. Определение переменной в каждом случае независимо от ее определения в другом случае. Кроме того, сочетания заместителей допустимы, только если такие сочетания дают стабильные соединения. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые могут быть выделены из реакционной смеси.

a. Определения

Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иного, следующие термины имеют следующие значения:

Термин "алкенил", как здесь используется, подразумевает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Представительные примеры алкенила включают, но этим не ограничиваются, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкокси", как здесь используется, подразумевает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной части через атом кислорода. Представительные примеры алкокси включают, но этим не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин "алкоксиалкил", как здесь используется, подразумевает алкоксигруппу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной части через алкильную группу, как здесь определено. Представительные примеры алкоксиалкила включают, но этим не ограничиваются, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин "алкил", как здесь используется, подразумевает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “низший алкил” или “C_1-6 алкил” подразумевает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин “C_1-3 алкил” подразумевает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Представительные примеры алкила включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилкарбонил", как здесь используется, подразумевает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной части через карбонильную группу, как здесь определено. Представительные примеры алкилкарбонила включают, но этим не ограничиваются, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и тому подобное.

Термин "алкилен" подразумевает бивалентную группу, производную прямого или разветвленного углеводорода, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Представительные примеры алкилена включают, но этим не ограничиваются, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинил", как здесь используется, подразумевает прямую или разветвленную цепь углеводорода, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Представительные примеры алкинила включают, но этим не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "арил", как здесь используется, подразумевает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Представительные примеры арильных групп включают, но этим не ограничиваются, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклический арил присоединен к основной части молекулы посредством атома углерода, входящего в состав бициклической кольцевой системы. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть незамещенными или замещенными.

Термин "карбонил", как здесь используется, подразумевает -C(=O)- группу.

Термин "циано", как здесь используется, подразумевает -CN группу.

Термин "цианоалкил", как здесь используется, подразумевает цианогруппу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной части через алкиленовую группу, как здесь определено. Представительные примеры цианоалкила включают, но этим не ограничиваются, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин "циклоалкенил", как здесь используется, подразумевает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи. Примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

Термин "циклоалкил" или “циклоалкан”, как здесь используется, подразумевает моноциклический, бициклич