2568119 - Циклопентил- и циклогептилпиразолы в качестве модуляторов fxr

Циклопентил- и циклогептилпиразолы в качестве модуляторов fxr

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразоловым производным формулы I, где А и R¹-R⁴ определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) являются модуляторами активности FXR. Изобретение также относится к фармацевтической композиции их содержащей и применению указанных соединений. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 16 пр. получения соединений и 4 пр. фармацевтической композиции.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразолам, которые полезны при лечении или профилактике заболеваний, на которые действуют FXR модуляторы, и в частности полезны при лечении дислипидемии.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным циклопентил- и циклогептилпиразолов формулы

где А представляет собой -СН₂- или -(СН₂)₃-, и R¹-R⁴ являются такими, как определено ниже, или их фармацевтически активным солям, их получению, фармацевтическим композициям их содержащим, способам их применения и их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, на которые действуют FXR модуляторы.

Настоящие соединения являются селективными модуляторами фарнезоидного Х-рецептора, в частности агонистами фарнезоидного Х-рецептора.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) является членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов транскрипционных факторов. FXR впервые был идентифицирован как рецептор, активируемый фарнезолом, а дальнейшие исследования выявили главную роль FXR в качестве рецептора желчных кислот [Makishima, М., Okamoto, A.Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]. FXR экспрессируется в печени, кишечнике, почках и надпочечниках. У человека были клонированы четыре сплайсированных изоформы.

Среди основных желчных кислот хенодезоксихолевая кислота является наиболее сильным агонистом FXR. Связывание желчных кислот или синтетических лигандов с FXR индуцирует транскрипцию малого гетеродимерного партнера (small heterodimer partner, SHP), нетипичного представителя семейства ядерных рецепторов, которые связывают несколько других гормональных ядерных рецепторов, включая LRH-1 и LXR альфа, и блокирует их транскрипционные функции [Lu, Т.Т., Makishima, М., Repa, J.J., Schoonjans, К., Kerr, Т.A., Auwerx, J.and Mangelsdorf, D.J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]. CYP7A1 и CYP8B являются ферментами, вовлеченными в синтез желчных кислот в печени. FXR подавляет их экспрессию через активацию SHP пути. FXR непосредственно индуцирует экспрессию транспортеров семейства ABC, экспортирующих желчные кислоты в гепатоцитах, включая экспортирующую соли желчных кислот помпу (АВСВ11) и ассоциированный с мультилекарственной резистентностью белок 2 (АВСС2) [Kast, Н.R., Goodwin, В., Таrr, Р.Т., Jones, S.A., Anisfeld, А. М., Stoltz, С.М., Tontonoz, Р., Kliewer, S., Willson, Т. М. and Edwards, P. А. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D.J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65]. Мыши с нокаутированным геном FXR обладают сниженной резистентностью к гепатотоксичности, индуцированной желчными кислотами, и на моделях холестаза у животных было показано, что синтетические FXR агонисты являются гепатопротекторами [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, В., MacKenzie, К. I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B. and Jones, S.A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinai, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert, G. and Gonzalez, F.J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44]. Приведенные данные показывают, что FXR защищает гепатоциты от токсичности желчных кислот посредством супрессирования как клеточного синтеза и импорта желчных кислот, так и стимулирования их билиарной экскрекции.

Процесс энтерогепатической циркуляции желчных кислот является также и основным регулятором гомеостаза сывороточного холестерина. После биосинтеза из холестерина в печени желчные кислоты секретируются с желчью в просвет тонкой кишки для участия в расщеплении и абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов. Соотношение различных желчных кислот определяет гидрофильность пула желчных кислот и его способность растворять холестерин. Активация FXR увеличивает гидрофильность пула, уменьшает кишечную растворимость холестерина, эффективно блокирует его абсорбцию. Как предполагают, уменьшение абсорбции приводит к пониженному уровню холестерина в плазме. Более того, прямые ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзитимиб, уменьшают уровень холестерина в плазме, обеспечивая некоторое подтверждение данной гипотезе. Однако эзитимиб обладает ограниченной эффективностью, что по-видимому связано с активацией в результате обратной связи синтеза холестерина в клетках, пытающихся таким образом компенсировать истощение холестерина. Последние исследования показали, что FXR противодействует этому эффекту частично прямым ингибированием экспрессии HMGCoA редуктазы посредством сигнального пути, в котором участвуют SHP и LRH1 [Datta, S., Wang, L, Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]. FXR также уменьшает печеночный синтез триглицеридов ингибированием экспрессии SREBP1-C посредством альтернативного сигнального пути, в котором участвуют SHP и LXR-альфа. Таким образом, соединения, которые модулируют активность FXR, могут высокоэффективно терапевтически действовать на снижение холестерина и триглицеридов плазмы крови, чем текущие лекарства.

Большинство пациентов с ишемической болезнью сердца обладают высоким плазматическим уровнем атерогенных ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). Ингибиторы HMGCoA редуктазы (статины) являются эффективными нормализаторами уровней холестерина ЛПНП, при этом уменьшая риск сердечно-сосудистых патологий, таких как инсульт и инфаркт миокарда, только на 30%. Необходима дополнительная терапия, направленная на дальнейшее снижение атерогенных ЛПНП, также как и других липидных факторов риска, таких как высокий уровень триглицеридов в плазме и низкий уровень Х-ЛПВП.

Большая часть пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в США обладают ненормальной концентрацией липопротеинов в плазме крови. Превышение общего холестерина >240 мг/дл наблюдается у 37% мужчин с диабетом и 44% у женщин с диабетом и превышение холестерина ЛПНП>160 мг/дл составляет 31% и 44%, соответственно в данной популяции. Диабет представляет собой заболевание, при котором уменьшена способность пациентов контролировать уровень глюкозы в крови в результате частичного ухудшения ответа на инсулин. Диабет 2-го типа (СД2), также называемый инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), составляет 80-90% от всех случаев диабета в развитых странах. При СД2 островки Лангерганса в поджелудочной железе производят инсулин, но в первичных целевых тканях для инсулина (мышцы, печень и жировая ткань) сильная резистентность к его эффектам. Организм компенсирует это продуцированием большего количества инсулина в конечном счете приводя к снижению способности продуцировать инсулин поджелудочной железой. Таким образом, СД2 является сердечно-сосудистым метаболическим синдромом, связанным с сопутствующей патологией, включая дислипидемию и инсулиновую резистентность, а также гипертонию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Терапией первой линии при дислипидемии и диабете является диета с низким содержанием глюкозы и жиров, физические упражнения и снижение веса. Вовлеченность пациентов может уменьшаться и тогда становится необходимым лечение различных метаболических недостатков, например, с помощью липид-модулирующих агентов, таких как статины и фибраты, гипогликемических средств, таких как сульфонилмочевины и метформин, или сенситайзеров инсулина тиазолидиндионового класса PPAR-гамма агонистов. Последние исследования подтвердили, что модуляторы FXR могут обладать расширенным терапевтическим действием, обеспечивая улучшенную нормализацию уровня как холестерина ЛПНП, так и триглицеридов, которая в настоящее время возможна только при использовании комбинации существующих лекарственных средств и, вдобавок, может устранять эффекты обратной связи на гомеостаз клеточного холестерина.

Новые соединения согласно настоящему изобретению превосходят соединения, известные в уровне техники, поскольку они связываются с и избирательно модулируют FXR с высокой эффективностью. Следовательно, уменьшается абсорбция холестерина, понижается уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов, и воспалительный атеросклероз ослабевает. Поскольку на FXR модуляцию реагируют множественные аспекты комбинированных дислипидемии и гомеостаза холестерина, ожидается, что они обладают расширенным терапевтическим действием по сравнению с известными в уровне техники соединениями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иного, следующие определения даны для иллюстрирования и определения значений и охвата различных терминов, использованных здесь для описания изобретения.

В настоящем изобретении термин "низший" используется для обозначения группы, состоящей из одного-семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно к фтору, хлору и брому.

Термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленно- или линейноцепочечному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из от одного до 20 атомов углерода, предпочтительно от одного до 16 атомов углерода, наиболее предпочтительно от одного до 10 атомов углерода. Термин "С_1-10-алкил" относится к разветвленно- или линейноцепочечному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из от одного до 10 атомов углерода, такому как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметил-бутил и аналогичным. В частности, термин "алкил" включает низшие алкильные группы, как описано далее.

Термин "низший алкил" или "С_1-7-алкил", один или в комбинации, обозначает разветвленно- или линейноцепочечную алкильную группу с от 1 до 7 атомами углерода, предпочтительно разветвленно- или линейноцепочечную алкильную группу с от 1 до 6 атомами углерода и особенно предпочтительно разветвленно- или линейноцепочечную алкильную группу с от 1 до 4 атомами углерода. Примерами разветвленно- или линейноцепочечных С_1-7алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, особенно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил" или "С_3-7-циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. В частности, термин "циклоалкил" означает циклогексил.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "С_3-7-циклоалкил-С_1-7-алкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкилом. Примером является циклопропилметил.

Термин "низший алкокси" или "С_1-7-алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" был определен ранее. Примерами низших алкокси групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, особенно метокси и этокси.

Термин "циклоалкилокси" или "С_3-7-циклоалкилокси" относится к группе R"-O-, в которой R" представляет собой циклоалкил. Примерами циклоалкилокси групп являеются циклопропокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Термин "алкоксициклоалкил" означает насыщенную С_3-7-циклоалкильную группу, как определено выше, при этом один из 3-7 углеродных атомов замещен атомом кислорода. Примерами "алкоксициклоалкильных" групп являются оксиранил, оксетан, тетрагидрофуран и тетрагидропиран, особенно оксиран.

Термин "низший галогеналкил " или "галоген-С_1-7-алкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода в составе низшей алкильной группы замещен атомом галогена, в частности фтором или хлором, в особенности фтором. Среди галогенированных низших алкильных групп находятся трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил.

Термин "низший галогеналкокси" или "галоген-С_1-7-алкокси" относится к низшей алкокси группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода низшей алкокси группы замещен атомом галогена, в частности фтором или хлором, особенно фтором. Среди предпочтительных галогенированных низших алкокси-групп находятся трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси.

Термин "карбоксил" обозначает группы-СООН.

Термин "низший алкоксикарбонил" или "С_1-7-алкоксикарбонил" относится к группе -CO-OR', в которой R' представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" был определен ранее. Примерами низших алкоксикарбонильных групп являются метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Термин "низший алкоксикарбонилалкил " или "С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один атом водорода низшей алкильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Примером низшей алкоксикарбонилалкильной группы является -СН₂-СООСН₃.

Термин "низший алкоксикарбонилалкокси" или "С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкокси" относится к низшей алкокси группе, как определено выше, в которой один атом водорода низшей алкокси группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Примером низшей алкоксикарбонилалкокси группы является трет-бутоксикарбонилметокси (-O-СН₂-СОО-С(СН₃)₃).

Термин "низший карбоксиалкил " или "карбокси-С_1-7-алкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода низшей алкильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксиалкильных групп находятся карбоксиметил (-СН₂-СООН) и карбоксиэтил (-СН₂-СН₂-СООН), в частности карбоксиметил.

Термин "низший карбоксиалкокси" или "карбокси-С_1-7-алкокси" относится к низшей алкокси группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода низшей алкокси группы замещен карбоксильной группой. Примером низшей карбоксиалкокси группы является карбоксиметокси (-O-СН₂-СООН).

Термин "гетероциклил" относится к 5-6-членному моноциклическому кольцу или 8-10-членному би- или трицикличному кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, пиперидинил, 2-оксо-пиперидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидинил, пиперазин-2-он, 8-окса-3-аза-бицикло [3.2.1]октил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. В частности, термин "гетероциклил" относится к тетрагидрофуранилу и тетрагидропиранилу.

Термин "защитная группа" относится к группам, которые используются для временной защиты функциональных групп, в частности гидроксигрупп.Типичными примерами защитных групп являются бензил, пара-метоксибенщил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и (для защиты аминогрупп) Воc и бензилоксикарбонил.

Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. В качестве примера таких фармацевтически приемлемых солей могут выступать кислотно-аддитивные соли соединений формулы I и физиологически совместимыми минеральными солями, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая или фосфорная кислота; или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли " относится к таким солям соединений формулы I, в которых присутствующая группа СООН может образовывать соли с основаниями. Примером таких солей являются такие соли как щелочноземельные и аммонийные соли, такие как, например, соли Na, К, Са и соли триметиламмония. Термин " фармацевтически приемлемые соли " также относится к таким солям.

Более подробно, настоящее изобретение раскрывает соединения формулы

где

А представляет собой -СН₂- или -(СН₂)₃-,

R¹ представляет собой кольцо, выбранное из фенила, нафтила или гетероарила, указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси и циано;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, гидрокси, метокси, фтора, фторметила, дифторметила и трифторметила;

R³ выбран из группы, состоящей из

незамещенного циклоалкила или циклоалкила, замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из метила или фтора, низшего циклоалкилалкила,

незамещенного фенила или фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси и циано и гетероциклила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из -C(O)-NH-R⁵,

-CR⁷R⁸-OR⁶, -O-(CR⁷R⁸)_n-R⁶;

-CR⁷R⁸-SR⁶, -CR⁷R⁸-SO-R⁶, -CR⁷R⁸-SO₂-R⁶,

-CR⁷R⁸-NH-R⁶; -CH=CH-R⁶ и -(CH₂)₂-R⁶,

где

n представляет собой 0 или 1,

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

циклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбоксила, тетразолила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкоксикарбонилалкила, низшего карбоксиалкокси и низшего алкоксикарбонилалкокси,

незамещенного фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, карбоксила, тетразолила, низшего алкокси карбонила, низшего алкоксикарбонилалкила, низшего карбоксиалкила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси, циано и циклоалкилокси, где циклоалкильная группа замещена карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом;

незамещенного пиридила или пиридила, замещенного радикалом, выбранным из группы, состоящей из карбоксила, низшего алкоксикарбонила или тетразолила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из

низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

гетероциклила,

незамещенного пиридила или пиридила, замещенного карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом,

незамещенного фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, карбоксила, тетразолила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкоксикарбонилалкила, низшего карбоксиалкила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси, циано и циклоалкилокси, где циклоалкильная группа замещена карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом; и

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила, или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или алкоксициклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой кольцо, выбранное из фенила, нафтила или гетероарила, указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси и циано. Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой фенольное кольцо, указанное кольцо может быть незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси и циано. Особенно, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном.

Соединениями формулы I в соответствии с настоящим изобретением" являются также те, у которых R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, гидрокси, метокси, фтора, фторметила, дифторметила и трифторметила. Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы I, в которых R² является водородом.

Более того, соединениями формулы I в соответствии с настоящим изобретением являются те, у которых R³ выбран из группы, состоящей из

незамещенного фенила или фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего алогеналкокси и циано и гетероциклила.

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, в которых R³ представляет собой циклоалкил.

Частной группой соединений настоящего изобретения являются те соединения, у которых R⁴ выбран из группы, состоящей из -C(O)-NH-R⁵, -CR⁷R⁸-OR⁶ и -CR⁷R⁸-SR⁶, где

R⁵ выбран из группы, состоящей из

низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

R⁶ выбран из группы, состоящей из

низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

незамещенного пиридила или пиридила, замещенного карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом,

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила, или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или алкоксициклоалкильное кольцо.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I в соответствии с любым из пунктов 1-6, где R⁴ представляет собой -C(O)-NH-R⁵ и R⁵ выбран из группы, состоящей из

низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

незамещенного фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, карбоксила, тетразолила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкоксикарбонилалкила, низшего карбоксиалкила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси, циано и циклоалкилокси, где циклоалкильная группа замещена карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом; и

незамещенного пиридила или пиридила, замещенного радикалом, выбранным из группы, состоящей из карбоксила, низшего алкоксикарбонила или тетразолила.

Более подробно, настоящее изобретение обеспечивает соединения, в которых R⁴ представляет собой -C(O)-NH-R⁵, и R⁵ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, незамещенного фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, карбоксила, тетразолила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкоксикарбонилалкила, низшего карбоксиалкила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси, циано и циклоалкилокси, где циклоалкильная группа замещена карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой -C(O)-NH-R⁵, и R⁵ выбран из группы, состоящей из циклоалкила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбоксила, тетразолила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси и циано.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой -C(O)-NH-R⁵ и R⁵ представляет собой циклоалкил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкокси и низшего алкоксикарбонилалкокси.

Также раскрыты соединения формулы I по любому из пунктов 1-6, в которых R⁴ представляет собой -CR⁷R⁸-OR⁶ и в которых

R⁶ выбран из группы, состоящей из

низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила,

гетероциклила,

незамещенного пиридила или пиридила, замещенного карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом или тетразолилом,

R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой -CR⁷R⁸-OR⁶, R⁶ выбран из группы, состоящей из циклоалкила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбоксила, тетразолила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкокси, низшего алкоксикарбонилалкокси и циано, a R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения формулы I, в которых А представляет собой -СН₂-. Этими соединениями являются те, которые имеют формулу I-I

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы I, в которых А представляет собой -(СН₂)₃-. Этими соединениями являются те, которые имеют формулу I-II

Дополнительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые выбраны из группы, состоящей из

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3,5-диметил-бензойной кислоты метилового эфира,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3,5-диметил-бензойной кислоты,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3-фторбензонитрила,

2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2,N-дициклогексил-ацетамида,

2-(4-хлорфенил)-3-{1-циклогексил-2-[2-фторо-4-(2Н-тетразол-5ил)-фенокси]-этил}-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразола,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторбензойной кислоты,

6-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-никотиновой кислоты,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этилсульфанил}-бензойной кислоты,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторфенокси)-2-метил-пропионовой кислоты этилового эфира,

2-(4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторфенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2,N-дициклогексил-ацетамида,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторбензойной кислоты метилового эфира,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторбензойной кислоты,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3-фторбензонитрила,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3,5-диметил-бензойной кислоты,

2-(4-хлорфенил)-3-{1-циклогексил-2-[2-фторо-4-(1Н-тетразол-5ил)-фенокси]-этил}-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразола,

или их фармацевтически приемлемым солям.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным из группы, состоящей из

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3,5-диметил-бензойной кислоты,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3-фторбензонитрила,

2-(4-хлорфенил)-3-{1-циклогексил-2-[2-фторо-4-(2Н-тетразол-5ил)-фенокси]-этил}-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразола,

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-ацетиламино}-3-фторбензойной кислоты,

6-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-никотиновой кислоты,

2-(4-хлорфенил)-3-{1-циклогексил-2-[2-фторо-4-(1Н-тетразол-5ил)-фенокси]-этил}-2,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогептапиразола,

или их фармацевтически приемлемым солям.

Особенно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой

4-{2-[2-(4-хлорфенил)-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол-3-ил]-2-циклогексил-этокси}-3,5-диметил-бензойную кислоту.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, которое представляет собой

2-(4-хлорфенил)-3-{1-циклогексил-2-[2-фторо-4-(2Н-тетразол-5ил)-фенокси]-этил}-2,4,5,6-тетрагидро-циклопентапиразол.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, которые определены выше, при этом способ содержит взаимодействие карбоновой кислоты формулы II

где А и R¹-R³ такие, как определено здесь ранее, с амином формулы III

где R⁵ такой, как определено здесь ранее, в присутствии связывающего агента в щелочной среде с получением соединения формулы Iа

где R⁴ представляет собой -C(O)-NH-R⁵, и, если требуется, конвертирование полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Подходящими связующими агентами являются, например, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопролил)-N'-этил-карбодиимид-гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат - (TBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU) или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), с предпочтительным использованием EDCI, TBTU или ВОР. В щелочной среде означает присутствие основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин, необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина или HOBt (1-гидроксибензотриазол). Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, ДМФ (диметилформамид), ДМА (диметилацетамид) или диоксан при температуре между 0°С и температурой окружающей среды.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложен способ получения соединений формулы I, которые определены выше, который содержит

взаимодействие спирта формулы IV

где А, R¹-R³ и R⁷, R⁸ такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы V

где R6 является таким, как определено здесь ранее, и X обозначает галидный, мезилатный или тозилатный остаток, или в случае, когда R6 относится к фенилу или фенилу, замещенному как определено в настоящем изобретении ранее, X обозначает гидроксигруппу,

с получением соединения формулы Ib

где R⁴ представляет собой -CR⁷R⁸-OR⁶, и, если требуется, конвертирование полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы V, где X обозначает галидный, мезилатный или тозилатный остаток, могут взаимодействовать с соединениями формулы IV в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия или калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или метилэтилкетон, при температуре в диапазоне от комнатной до 140°С, предпочтительно около 50°С, поскольку соединения формулы V, где X обозначает гидроксигруппу могут взаимодействовать с соединениями формулы IV в присутствии трифенилфосфина и ди-трет-бутил-, диизопропил- или диэтил-азодикарбоксилата или в присутствии трибутилфосфина и N,N,N',N'-тетраметил азодикарбоксамида, предпочтительно в растворителе аналогичном толуолу, дихлорметану или тетрагидрофурану при температуре окружающей среды.

Альтернативно, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, которые определены выше, который содержит взаимодействие спирта формулы IV

где А, R¹-R³ и R7, R8 такие, как определено здесь ранее, с низшим алкил-, низшим фторалкил- или фенилсульфоновой кислоты хлоридом или ангидридом в присутствии основания с получением интермедиата

где LG обозначает -ОSО₂-низший алкил, -ОSО₂-низший фторалкил или -ОSО₂-фенил, и взаимодействие

Циклопентил- и циклогептилпиразолы в качестве модуляторов fxr

Патент 2568119