Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида

Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки США с серийным № 61/254614 от 23 октября 2009.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение касается твердых форм, например, кристаллических форм N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, который является модулятором регулятора трансмембранной проводимости при муковисцедозе (CFTR). Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих кристаллические формы N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, и связанных с ними способов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] АТФ-кассетные транспортеры составляют семейство мембранных транспортных белков, которые регулируют транспорт большого разнообразия фармакологических агентов, потенциально токсических лекарств и ксенобиотиков, а также анионов. Они представляют собой гомологичные мембранные белки, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ), благодаря своим специфическим активностям. Некоторые из этих транспортеров раскрыты в качестве белков множественной лекарственной резистентности (как MDR1-P гликопротеин или белок множественной лекарственной резистентности MRP1), защищающих злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических агентов. На сегодняшний день идентифицировано 48 таких транспортеров и они сгруппированы в 7 семейств на основании идентичности их последовательностей и функции.

[0003] Одним членом семейства АТФ-кассетных транспортеров, обычно связанным с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, CFTR. CFTR представлен во множестве клеточных типов, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критичным для сохранения транспорта электролитов в организме, включая ткани органов дыхания и пищеварительного тракта. CFTR состоит примерно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, полученный тандемной репликацией трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и домен связывания нуклеотидов. Два трансмембранных домена связаны через большой, полярный, регулирующий (R)-домен со множеством сайтов фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный траффикинг.

[0004] Ген, кодирующий CFTR, идентифицирован и секвенирован (смотри работы Gregory, R. J. и др. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. и др. (1990) Nature 347: 358-362), Riordan, J. R. и др. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, результатом которых является муковисцедоз (CF), наиболее общее смертельное генетическое заболевание у людей. Муковисцедоз поражает примерно одного из каждых 2500 младенцев в Соединенных Штатах. Среди всего населения США до 10 миллионов людей являются носителями единственной копии дефектного гена без очевидных вредных эффектов. В отличие от этого, индивидуумы с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от подрывающих здоровье и смертельных эффектов CF, включая хроническую болезнь легких.

[0005] У пациентов с муковисцедозом мутации в CFTR, эндогенно экспрессированном в респираторном эпителии, приводят к пониженной апикальной секреции анионов, вызывая дисбаланс транспорта ионов и жидкостей. Результирующее снижение транспорта анионов вносит свой вклад в повышенное аккумулирование слизи в легком и сопутствующие микробные инфекции, которые, в конечном счете, приводят к смерти CF-пациентов. Кроме респираторных заболеваний CF-пациенты обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточности поджелудочной железы, что в результате приводит к смерти, если оставить болезнь без лечения. Кроме того, большинство мужчин с муковисцедозом бесплодны, и у женщин с муковисцедозом способность к воспроизведению потомства снижена. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена индивидуумы с единственной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную сопротивляемость к холере и обезвоживанию в результате диареи - возможно, объясняя относительно высокую частоту CF гена среди населения.

[0006] Анализ последовательности CFTR-гена CF хромосом выявил множество заболеваний, вызывающих мутации (Cutting, G. R. и др. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. и др. (1990) Cell (61: 863-870; и Kerem, B-S. и др. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S и др. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано более 1000 заболеваний, вызывающих мутации CF-гена

(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее распространенной мутацией является удаление фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно обозначается как ΔF508-CFTR. Эта мутация происходит примерно в 70 процентах случаев муковисцедоза и связана с тяжелым заболеванием.

[0007] Удаление остатка 508 в ΔF508-CFTR предотвращает правильную укладку появляющегося белка. Результатом этого является неспособность мутантного белка покидать ER и движение к плазматической мембране. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR «дикого» типа. Кроме ухудшенного траффикинга результатом мутации является дефектный воротный механизм ионных каналов. Уменьшенное количество каналов в мембране и дефектный воротный механизм вместе ведут к снижению транспорта анионов через эпителий, приводя к дефектному транспорту ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако исследования показали, что пониженные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше, чем для CFTR «дикого» типа. (Dolmans и др. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning и др., выше; Pasyk и Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме ΔF508-CFTR, R117H-CFTR и G551D-CFTR, другое заболевание, вызывающее мутации CFTR, результатом которых является дефектный траффикинг, синтез и/или воротный механизм каналов, можно регулировать повышающим или понижающим образом с целью изменения секреции анионов и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

[0008] Хотя кроме анионов CFTR осуществляет транспорт множества молекул, понятно, что эта роль (транспорт хлоридных и бикарбонатных анионов) представляет один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺-каналы, которые отвечают за захват хлорида клеткой.

[0009] Эти элементы работают вместе, выполняя направленный транспорт через эпителий посредством своей селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида имеет место при координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl^--каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области ведет к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl^--ионные каналы, результатом чего является векторный транспорт. Расположение Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺-каналов на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координируют секрецию хлорида за счет CFTR в люминальной области. Поскольку вода, вероятно, никогда сама активно не перемещается, ее поток через эпителий зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлорида.

[00010] Предполагают, что дефектный транспорт бикарбоната в результате мутаций в CFTR является причиной дефектов некоторых секреторных функций. Смотри, например, работу "Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis", Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417.

[00011] Мутации в CFTR, которые связаны с умеренной дисфункцией CFTR, также очевидны у пациентов с состояниями, которые имеют определенные проявления заболеваний, общие с CF, но не соответствуют диагностическим критериям для CF. Эти состояния включают врожденное билатеральное отсутствие семенных протоков, идиопатический хронический панкреатит, хронический бронхит и хронический риносинусит. Другие заболевания, при которых, как считают, мутантный CFTR является фактором риска наряду с генами-модификаторами или факторами окружающей среды, включают первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез и астму.

[00012] Показано также, что сигаретный дым, гипоксия и факторы окружающей среды, которые индуцируют гипоксическую сигнализацию, ухудшают функцию CFTR и могут вносить вклад в некоторые виды респираторного заболевания, такого как хронический бронхит. Заболевания, которые являются результатом дефектной функции CFTR, но не соответствуют диагностическим критериям для CF, характеризуют как CFTR-связанные заболевания.

[00013] Кроме муковисцедоза, модуляция CFTR-активности может быть благотворна для других заболеваний, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и другие заболевания, вызываемые неправильным сворачиванием белка, опосредованные CFTR. CFTR регулирует поток хлорида и бикарбоната через эпителий многих клеток, регулируя движение жидкости, солюбилизацию белка, вязкость слизи и активность фермента. Дефекты в CFTR могут вызывать закупорку дыхательных путей или каналов во многих органах, включая печень и поджелудочную железу. Потенцирующие средства представляют собой соединения, которые повышают активность воротного механизма CFTR, присутствующего в клеточной мембране. Любое заболевание, которое включает загущение слизи, ухудшенную регуляцию жидкости, ухудшенный мукоцилиарный клиренс или блокировку каналов, приводя к воспалению и разрушению ткани, может быть кандидатом для потенцирующих средств.

[00014] Эти заболевания включают, но не ограничены этим, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, вызванную дымом COPD, хронический бронхит, риносинусит, констипацию, синдром «сухого глаза» и синдром Шегрена, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, желчный конкремент, выпадение прямой кишки и воспалительное заболевание кишечника. COPD характеризуется ограничением воздушного потока, которое прогрессирует и не полностью обратимо. Ограничение воздушного потока происходит в результате гиперсекреции слизи, эмфиземы и бронхиолита. Активаторы мутантного CFTR или CFTR «дикого» типа предлагают потенциальное лечение гиперсекреции слизи и ухудшенного мукоцилиарного клиренса, которое является общим при COPD. Конкретно, повышение секреции анионов через CFTR может содействовать транспорту жидкости в жидкость на поверхности дыхательных путей, гидратируя слизь и оптимизируя вязкость жидкости вокруг ресничек. Это, вероятно, дает повышенный мукоцилиарный клиренс и снижение симптомов, связанных с COPD. Кроме того, предотвращая продолжающееся инфицирование и воспаление, благодаря улучшению клиренса дыхательных путей, CFTR-модуляторы могут предотвращать или замедлять паренхимное поражение дыхательных путей, которое характеризует эмфизему и снижает или отменяет увеличение количества и размера клеток, секретирующих слизь, которое лежит в основе гиперсекреции слизи при заболеваниях дыхательных путей. Синдром «сухого глаза» характеризуется снижением производства слезной жидкости и аномальным липидом слезной пленки, белковым и муциновым профилями. Встречается много случаев «сухого глаза», некоторые из которых связаны с возрастом, лазерной хирургией глаз, артритом, медикаментозным лечением, химическими/термическими ожогами, аллергиями и такими заболеваниями, как муковисцедоз и синдром Шегрена. Повышение секреции анионов за счет CFTR, возможно, повышает транспорт жидкости из эндотелиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, повышая гидратацию роговицы. Возможно, это облегчает симптомы, связанные с синдромом «сухого глаза». Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует железы, вырабатывающие влагу во всем организме, включая глаз, рот, кожу, респираторную ткань, печень, влагалище и пищеварительный тракт. Симптомы включают сухость глаз, рта и влагалища, а также болезнь легких. Данное заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Считается, что траффикинг дефектного белка вызывает заболевание, варианты лечения которого ограничены. Модуляторы активности CFTR могут гидратировать различные органы, пораженные болезнью, и могут помочь в облегчении связанных с ним симптомов. Индивидуумы с муковисцедозом имеют рецидивирующие случаи непроходимости кишечника и более высокую инцидентность выпадения прямой кишки, желчного конкремента, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, злокачественных желудочно-кишечных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника, указывая, что функция CFTR может играть важную роль в предотвращении таких заболеваний.

[00015] Как обсуждается выше, полагают, что удаление остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильному свертыванию возникающего белка, результатом чего является неспособность данного мутантного белка покидать ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлорида в эпителиальных тканях значительно уменьшен. Фактически показано, что этот клеточный феномен дефектного ER-процессинга CFTR посредством ER-механизма лежит в основе не только заболевания CF, но и широкого диапазона других отдельных и наследственных заболеваний. Существует два пути, где ER механизм может не срабатывать, это либо потеря связи с ER-экспортом белков, ведущая к деградации, либо ER-накопление этих дефектных/неправильно упакованных белков [Aridor M, и др., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., и др., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., и др., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP и др., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., и др., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первым классом ER-дисфункции, являются муковисцедоз (в результате неправильно упакованного ΔF508-CFTR, как обсуждается выше), наследственная эмфизема (обусловленная 1-антитрипсином; не Piz варианты), наследственный гемохроматоз, недостатки системы свертывания-фибринолиза, такие как дефицит белка C, наследственный ангионевротический отек типа 1, недостатки переработки липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеток/псевдо-Гурлер, мукополисахаридоз (обусловленный липосомальными обрабатывающими ферментами), болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), синдром Криглера-Найяра типа II (обусловленный UDP-глюкуронилсиалилтрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет (обусловленный инсулиновым рецептором), карликовость Ларона (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит миелопероксидазы, первичный гипопаратиреодизм (обусловленный гормоном околощитовидной железы), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, связанными с последним классом ER-дисфункции, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная 1-антитрипсином, PiZ вариант), врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез (обусловленный проколлагеном типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), дефицит ACT (обусловленный α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI (обусловленный гормоном вазопрессином/V2-рецептором), нефрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тус (обусловленный периферическим миелиновым белком 22), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (обусловленная βΑΡΡ и пресенелинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Хантингтона, спинномозговая атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубральная паллидарная и миотоническая дистрофия, а также спонгиоформные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба (обусловленная дефектом обработки прионного белка), болезнь Фабри (обусловленная липосомальной α-галактозидазой A), синдром Страусслера-Шейнкера (обусловленный Prp прогрессирующим дефектом), бесплодие, панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, остеопороз, остеопения, синдром Горхэма, хлоридные канлопатии, врожденная миотония (формы Томсена и Беккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексия, эпилепсия, болезни лизосомного накопления, синдром Ангельмана, первичная цилиарная дискинезия (PCD), PCD с обратным расположением внутренних органов (также известная как синдром Картагенера), PCD без обратного расположения внутренних органов и цилиарной аплазии и болезнь печени.

[00016] Другие заболевания, связанные с мутацией в CFTR, включают бесплодие мужчин вследствие врожденного билатерального отсутствия семенных протоков (CBAVD), умеренную болезнь легких, идиопатический панкреатит и аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA). Смотри работу "CFTR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations", Peader G. Noone и Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332 (включенную здесь в виде ссылки).

[00017] Кроме активности CFTR с повышающей регуляцией снижение секреции анионов модуляторами CFTR может быть полезным для лечения секреторных диарей, при которых эпителиальный транспорт воды значительно усиливается в результате активированного повышающим секрецию средством транспорта хлорида. Этот механизм включает повышение цАМФ и стимуляцию CFTR.

[00018] Хотя существуют многочисленные случаи диареи, главные последствия диарейных заболеваний, являющихся результатом избыточного транспорта хлорида, являются общими для всех и включают обезвоживание, ацидоз, ухудшение роста и смерть. Острые и хронические диареи представляют основную медицинскую проблему во многих районах мира. Диарея представляет собой и существенный фактор при недоедании, и главную причину смерти (5000000 смертей/год) у детей младше пяти лет.

[00019] Секреторные диареи также являются опасным состоянием у пациентов с благоприобретенным синдромом иммунодефицита (AIDS) и хроническим воспалительным заболеванием кишечника (IBD). У шестнадцати миллионов путешественников в развивающиеся страны из промышленно развитых государств ежегодно обнаруживается диарея при разной тяжести и количестве случаев в зависимости от страны и района путешествия.

[00020] Таким образом, имеется потребность в эффективных и селективных CFTR потенцирующих средствах дикого типа и мутантных формах человеческого CFTR. Эти мутантные формы CFTR включают, но не ограничены этим, ΔF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A.

[00021] Имеется также потребность в модуляторах активности CFTR и их композициях, которые можно применять для модуляции активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

[00022] Существует потребность лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR, с использованием модуляторов активности CFTR.

[00023] Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

[00024] Кроме того, существует потребность в стабильных твердых формах указанного соединения, которые можно легко использовать в фармацевтических композициях, подходящих для применения в качестве терапевтических средств.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00025] Настоящее изобретение касается твердых форм N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (здесь далее "соединение I"), который имеет приведенную ниже структуру:

Соединение I

[00026] Соединение I и его фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или уменьшения тяжести множества заболеваний, нарушений или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, следующие: муковисцедоз, астма, вызванная дымом COPD, хронический бронхит, риносинусит, констипация, панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, бесплодие мужчин вследствие врожденного билатерального отсутствия семенных протоков (CBAVD), умеренная болезнь легких, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), болезнь печени, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, недостатки системы свертывания-фибринолиза, такие как дефицит белка C, наследственный ангионевротический отек типа 1, недостатки переработки липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомные болезни накопления, такие как болезнь I-клеток/псевдо-Гурлер, мукополисахаридоз, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит миелопероксидазы, первичный гипопаратиреодизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, дефицит ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI, нефрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тус, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Хантингтона, спинномозговая атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубральная паллидарная и миотоническая дистрофия, а также спонгиоформные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба (обусловленная дефектом обработки прионного белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, синдром «сухого глаза» или синдром Шегрена, остеопороз, остеопения, исцеление костей и рост костей (включая восстановление костей, регенерацию костей, уменьшение резорбции костей и усиление депонирования кальция в костях), синдром Горхэма, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсена и Беккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексия, эпилепсия, гиперэкплексия, болезни лизосомного накопления, синдром Ангельмана и первичная цилиарная дискинезия (PCD), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции ресничек, включая PCD с обратным расположением внутренних органов (также известную, как синдром Картагенера), PCD без обратного расположения внутренних органов и цилиарная аплазия.

[00027] В одном аспекте соединение I имеет по существу кристаллическую форму, обозначенную как форма B, форма A-HCl или форма B-HCl, которые здесь описаны и охарактеризованы.

[00028] В другом аспекте соединение I имеет форму соли гидрохлорида, обозначенную как форма A-HCl или форма B-HCl, которые здесь описаны и охарактеризованы.

[00029] В другом аспекте соединение I имеет форму соли гидрохлорида, обозначенную как форма B-HCl, которая здесь описана и охарактеризована.

[00030] Описанный здесь способ можно применять для получения композиций по данному изобретению, содержащих форму B, форму A-HCl, форму B-HCl или любую комбинацию этих форм.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[00031] На фигуре 1 представлена картина рентгеновской дифракции порошка типичного образца формы A-HCl.

[00032] На фигуре 2 представлена ДСК-кривая для типичного образца формы A-HCl.

[00033] На фигуре 3 представлена кривая, полученная методом термогравиметрического анализа типичного образца формы A-HCl, которая представляет массу образца как функцию температуры.

[00034] На фигуре 4 представлен ФП-ИК спектр типичного образца формы A-HCl.

[00035] На фигуре 5 представлен твердофазный ^l3C ЯМР-спектр типичного образца формы A-HCl.

[00036] На фигуре 6 представлен твердофазный ¹⁹F ЯМР-спектр типичного образца формы A-HCl.

[00037] На фигуре 7A представлена картина рентгеновской дифракции порошка для типичного образца формы B, зарегистрированной на приборе 1.

[00038] На фигуре 7B представлена картина рентгеновской дифракции порошка для типичного образца формы B, зарегистрированной на приборе 2.

[00039] На фигуре 8 представлена ДСК-кривая для типичного образца формы B.

[00040] На фигуре 9 представлена кривая, полученная методом термогравиметрического анализа типичного образца формы B, которая представляет массу образца как функцию температуры.

[00041] На фигуре 10 представлен ФП-ИК спектр типичного образца формы B.

[00042] На фигуре 11 представлен твердофазный ¹³C ЯМР-спектр типичного образца формы B.

[00043] На фигуре 12 представлен твердофазный ¹⁹F ЯМР-спектр типичного образца формы B.

[00044] На фигуре 13 представлена картина рентгеновской дифракции порошка для типичного образца формы B-HCl.

[00045] На фигуре 14 представлена ДСК-кривая для типичного образца формы B-HCl.

[00046] На фигуре 15 представлена кривая, полученная методом термогравиметрического анализа типичного образца формы B-HCl, которая представляет массу образца как функцию температуры.

[00047] На фигуре 16 представлен ФП-ИК спектр типичного образца формы B-HCl.

[00048] На фигуре 17 представлен твердофазный ¹³C ЯМР-спектр типичного образца формы B-HCl.

[00049] На фигуре 18 представлен твердофазный ¹⁹F ЯМР-спектр типичного образца формы B-HCl.

[00050] Фигура 19 является иллюстрацией конформационной структуры формы B на основании отдельного рентгеновского анализа.

[00051] Фигура 20 является иллюстрацией конформационной структуры формы A-HCl на основании отдельного рентгеновского анализа.

[00052] На фигуре 21 представлена диаграмма молекулярной упаковки формы A-HCl на основании отдельного рентгеновского анализа.

[00053] Фигура 22 является иллюстрацией конформационной структуры формы B-HCl на основании отдельного рентгеновского анализа.

[00054] На фигуре 23 представлена диаграмма молекулярной упаковки формы B-HCl на основании отдельного рентгеновского анализа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00055] Определения

[00056] Используемые здесь следующие определения применяются, если не указано иначе.

[00057] Используемый здесь термин "ABC-транспортер" обозначает ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий по меньшей мере один связывающий домен, в котором указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Используемый здесь термин "связывающий домен" обозначает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. Смотри, например, работу Hwang, T. C. и др., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

[00058] Используемый здесь термин "CFTR" обозначает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцедозе или его мутацию, допускающую регулирующую активность, включая, но не ограничиваясь этим, ΔF508 CFTR, R117H CFTR и G551D CFTR (смотри, например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app для мутации CFTR).

[00059] Используемый здесь термин "модулирование" обозначает увеличение или уменьшение измеряемого количества.

[00060] Используемый здесь термин "нормальный CFTR" или "нормальная функция CFTR" обозначает CFTR дикого типа, не ухудшенный никакими факторами окружающей среды, такими как курение, загрязнение или что-то, вызывающее воспаление легких.

[00061] Используемое здесь выражение "уменьшенный CFTR" или "пониженная функция CFTR" обозначает меньшее или нормальное количество CFTR или меньшую или нормальную функцию CFTR. Термин "кристаллические" относится к соединениям или композициям, где структурные единицы организованы в фиксированные геометрические структуры или решетки таким образом, что кристаллические твердые вещества имеют строгий дальний порядок. Структурные единицы, которые составляют структуру кристалла, могут представлять собой атомы, молекулы или ионы. Кристаллические твердые вещества демонстрируют точные температуры плавления.

[00062] Выражение "по существу кристаллический" относится к твердому материалу, который преимущественно организован в фиксированные геометрические структуры или решетки, которые имеют строгий дальний порядок. Например, по существу кристаллические материалы имеют кристалличность более примерно 85% (например, кристалличность более примерно 90%, кристалличность более примерно 95% или кристалличность более примерно 99%). Отмечается также, что выражение "по существу кристаллический" включает дескриптор 'кристаллический', который определен в предыдущем абзаце.

[00063] Для цели данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено здесь в виде ссылок.

[00064] Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений по изобретению включены в область изобретения.

[00065] Кроме того, считается, что пока не указано иначе, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или большего количества атомов изотопов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода ^l3C- или ^l4C-углеродом, входят в область данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или проб в биологических исследованиях. Такие соединения, в частности соединения, которые содержат атомы дейтерия, могут демонстрировать модифицированные метаболические свойства.

[00066] ФОРМА A-HCl

[00067] В одном аспекте изобретение включает в качестве отличительного признака форму N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, охарактеризованную как форма A-HCl.

[00068] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством указанных далее пиков, измеренных в градусах, на картине рентгеновской дифракции порошка: пик от примерно 6,9 до примерно 7,3 градусов (например, около 7,1 градусов); пик от примерно 8,0 до примерно 8,4 градусов (например, около 8,2 градусов); пик от примерно 13,9 до примерно 14,2 градусов (например, около 14,1 градусов) и пик от примерно 21,0 до примерно 21,4 градусов (например, около 21,2 градусов) при рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием Cu K альфа-излучения.

[00069] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в градусах, на картине рентгеновской дифракции порошка: пик от примерно 6,9 до примерно 7,3 градусов (например, около 7,1 градусов); пик от примерно 8,0 до примерно 8,4 градусов (например, около 8,2 градусов); пик от примерно 11,9 до примерно 12,3 градусов (например, около 12,1 градусов); пик от примерно 13,5 до примерно 13,9 градусов (например, около 13,7 градусов); пик от примерно 16,2 до примерно 16,6 градусов (например, около 16,4 градусов); пик от примерно 18,5 до примерно 18,9 градусов (например, около 18,7 градусов) и пик от примерно 21,0 до примерно 21,4 градусов (например, около 21,2 градусов) при рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием Cu K альфа-излучения.

[00070] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в градусах, на картине рентгеновской дифракции порошка: пик от примерно 6,9 до примерно 7,2 градусов (например, около 7,1 градусов); пик от примерно 8,0 до примерно 8,4 градусов (например, около 8,2 градусов); пик от примерно 13,9 до примерно 14,3 градусов (например, около 14,1 градусов); пик от примерно 14,5 до примерно 14,9 градусов (например, около 14,7 градусов); пик от примерно 16,2 до примерно 16,6 градусов (например, около 16,4 градусов); пик от примерно 18,5 до примерно 18,9 градусов (например, около 18,7 градусов); три пика от примерно 21,0 до примерно 22,2 градусов (например, пики около 21,2 градусов, около 21,7 и около 21,9); пик от примерно 22,6 до примерно 23,0 градусов (например, около 22,8 градусов); 2 пика от примерно 24 до примерно 25 градусов (например, около 24,6 градусов и около 25,0 градусов) и 2 пика от примерно 35,3 до примерно 36,0 градусов (например, около 35,6 градусов) при рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием Cu K альфа-излучения.

[00071] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется картиной рентгеновской дифракции порошка, приведенной на фигуре 1.

[00072] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в миллионных долях (м.д.), в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре: пик от примерно 163,5 до примерно 163,9 м.д. (например, около 163,7 м.д.), пик от примерно 137,0 до примерно 137,4 м.д. (например, около 137,2 м.д.) и пик от примерно 121,3 до примерно 121,7 м.д. (например, около 121,5 м.д.).

[00073] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в миллионных долях (м.д.), в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре: пик от примерно 175,5 до примерно 175,9 м.д. (например, около 175,7 м.д.), пик от примерно 163,5 до примерно 163,9 м.д. (например, около 163,7 м.д.), пик от примерно 142,4 до примерно 142,8 м.д. (например, около 142,6 м.д.), пик от примерно 140,6 до примерно 141,0 м.д. (например, около 140,8 м.д.), пик от примерно 137,0 до примерно 137,4 м.д. (например, 137,2 м.д.), пик от примерно 131,3 до примерно 131,7 м.д. (например, около 131,5 м.д.) и пик от примерно 121,3 до примерно 121,7 м.д. (например, около 121,5 м.д.).

[00074] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется твердотельным ¹³C ЯМР-спектром, показанным на фигуре 5.

[00075] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в миллионных долях (м.д.), в твердотельном ¹⁹F ЯМР-спектре: пик от примерно -56,8 до примерно -57,2 м.д. (например, около -57,0 м.д.) и пик от примерно -60,3 до примерно -60,7 м.д. (например, около -60,5 м.д.).

[00076] В некоторых вариантах форма A-HCl характеризуется твердотельным ^l9F ЯМР-спектром, показанным на фигуре 6.

[00077] В других вариантах форма A-HCl характеризуется ФП-ИК спектром, представленным на фигуре 4.

[00078] ФОРМА B

[00079] В одном аспекте изобретение включает в качестве отличительного признака форму N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, охарактеризованную как форма B.

[00080] В некоторых вариантах форма B характеризуется одним или большим количеством следующих пиков, измеренных в градусах, на картине рентгеновской дифракции порошка: пик от примерно 6,5 до примерно 6,9 градусов (например, около 6,7 градусов); пик от примерно 9,8 до примерно 10,2 градусов (например, около 10,0 градусов); пик от примерно 11,0 до примерно 11,4 градусов (например, около 11,2 градусов); пик от примерно 13,2 до примерно 13,6 градусов (например, около 13,4 градусов) и пик от примерно 23,8 до примерно 24,2 градусов (например, около 24,2 градусов) при рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием Cu K альфа излучения.

[00081] В некоторых вариантах форма B характеризуется одним или большим количеством пиков: пик от примерно 6,5 до примерно 6,9 градусов (например, около 6,7 градусов), пик от примерно 9,2 до примерно 9,6 градусов (например, около 9,4), пик от примерно 11,0 до примерно 11,4 градусов (например, около 11,2 градусов), пик от примерно 13,2 до примерно 13,6 градусов (например, около 13,4 градусов), пик от примерно 15,0 до примерно 15,4 градусов (например, около 15,2 градусов), пик от примерно 17,0 до примерно 17,4 градусов (например, около 17,2 градусов), пик от примерно 17,6 до примерно 18,0 градусов (например, около 17,8 градусов), пик от примерно 17,9 до примерно 18,3 градусов (например, около 18,1 градусов), пик от примерно 19,0 до примерно 19,4 градусов (например, около 19,2), пик от примерно 19,9 до примерно 20,3 градусов (например, около 20,1 градусов), пик от примерно 21,0 до примерно 21,5 градусов (например, около 21,2 градусов), пик от примерно 21,8 до 22,2 градусов (например, около 22,0 градусов), пик от примерно 23,8 до примерно 24,2 градусов (например, около 24,0 градусов), пик от примерно 26,0 до примерно 26,4 градусов (например, около 26,2 градусов), пик от примерно 27,0 до примерно 27,4 градусов (например, около 27,2), пик от примерно 27,5 до примерно 27,9 градусов (например, около 27,7 градусов) и пик от примерно 28,7 до примерно 29,1 градусов (например, около 28,9) при рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием Cu K альфа излучения.

[00082] В некоторых вариантах форма B характеризуется картиной рентгеновской дифракции порошка, приведенной на фигуре 7.

[00