Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений

Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных патентных заявок США с серийными номерами 61/333870, подана 12 мая 2010 года; 61/327095, подана 22 апреля 2010 года; 61/327057, подана 22 апреля 2010 года; 61/329493, подана 29 апреля 2010 года; 61/327091, подана 22 апреля 2010 года; 61/329510, подана 29 апреля 2010 года; 61/327099, подана 22 апреля 2010 года и 61/329500, подана 29 апреля 2010 года, полное содержание всех этих патентных заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[002] Настоящее изобретение раскрывает способы получения соединений, полезных для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз.

Предпосылки создания изобретения

[003] CFTR представляет собой cAMP/ATP-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбирующие и секреторные клетки эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В клетках эпителия нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит примерно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотид-связывающий домен. Эти два трансмембранных домена связаны посредством большого полярного регуляторного (R)-домена с несколькими сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и направленную миграцию клеток.

[004] Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (см. Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект этого гена вызывает мутации в CFTR, в результате приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенному генетическому заболеванию со смертельным исходом у людей. Кистозный фиброз поражает примерно одного из каждых 2500 новорожденных в Соединенных Штатах. Из общей численности населения США до 10 миллионов человек имеют одну копию дефектного гена без видимых эффектов заболевания. Напротив, люди с двумя копиями CF-ассоциируемого гена страдают от изнурительных и фатальных последствий CF, включая хроническое заболевание легких.

[005] У пациентов с кистозным фиброзом мутации в CFTR, эндогенно экспрессированного в респираторном эпителии, приводят к пониженной апикальной анионной секреции, вызывающей дисбаланс транспорта ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышению накопления слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, что в конечном итоге приводит к смерти больных CF. Помимо респираторного заболевания, пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и среди женщин с кистозным фиброзом уменьшается рождаемость. В отличие от тяжелых последствий двух копий CF-ассоциированного гена, лица с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию в результате диареи - это, возможно, объясняет относительно высокую распространенность CF гена у населения.

[006] Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд вызывающих заболевание мутаций (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано >1000 вызывающих заболевание мутаций в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно обозначают как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается примерно в 70% случаев кистозного фиброза и связана с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.

[007] Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушению направленной миграции эта мутация приводит к нарушению воротного механизма ионных каналов. Взятые вместе, уменьшение количества каналов в мембране и нарушение воротного механизма приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводящее к нарушению транспорта ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя и меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение к ΔF508-CFTR, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к нарушению направленной миграции, синтеза и/или воротного механизма ионных каналов, могут активироваться или подавляться для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

[008] Хотя CFTR транспортирует различные молекулы помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, совместный транспортер Na⁺/2C1^-/K⁺, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые отвечают за поглощение хлорида в клетках.

[009] Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl^- каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с люминальной стороны приводит к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно выходить из клетки через Cl^- каналы, что приводит к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2C1^-/K⁺ ко-транспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлорида через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода вероятно никогда активно не транспортируется сама по себе, ее поток через эпителий зависит от ничтожно малых трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлоридов.

[0010] Как обсуждается выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности такого мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате на плазменной мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и хлоридный транспорт в тканях эпителия существенно снижается. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга ABC транспортеров посредством ER механизма является причиной, лежащей в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других обособленных и наследственных заболеваний. Два пути неправильной работы ER механизма представляют собой либо потерю связывания с ER экспортом белков, приводящую к деградации, либо ER аккумуляцию этих дефектных/имеющих неправильную укладку белков [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].

[0011] (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид раскрывается в опубликованной патентной заявке США US20090131492 (указанная публикация включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме) в качестве модулятора активности CFTR и, таким образом, полезен при лечении CFTR-опосредованных заболеваний, таких как кистозный фиброз. Однако остается необходимость в экономичных способах для получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений, описанных в настоящей заявке.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Как описано в настоящей заявке, настоящее изобретение обеспечивает способы получения CFTR корректоров, полезных в лечении CFTR опосредованных заболеваний, таких как кистозный фиброз. Такие соединения включают (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (в дальнейшем "Соединение 1"), который имеет представленную ниже структуру:

Соединение 1

[0013] Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения или уменьшения тяжести CFTR-опосредованных заболеваний, таких как, например, кистозный фиброз. Соединение 1 может существовать в нескольких различных твердых формах, таких как по существу кристаллические формы или аморфные формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] Определения

[0015] Как используется в настоящей заявке, применяются следующие определения, если не указано иное.

[0016] Термин "CFTR", как используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию в состоянии регуляторной активности, включая, но не ограничиваясь этим, ∆F508 CFTR и G551D CFTR (мутации CFTR см., например, на http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).

[0017] Термин "модуляция", как используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение, например, активности, на измеримое количество.

[0018] Термин " химически стабильный", как используется в настоящей заявке, означает, что твердая форма Соединения 1 не разлагается на одно или несколько различных химических соединений при воздействии определенных условий, например, 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах воплощения менее чем 25% твердой формы Соединения 1 разлагается, в некоторых вариантах воплощения менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% формы Соединения 1 разлагается при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах воплощения никакое обнаруживаемое количество твердой формы Соединения 1 не разлагается.

[0019] Термин "физически стабильный", как используется в настоящей заявке, означает, что твердая форма Соединения 1 не преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1 (например, других твердых форм, согласно определению методом XRPD, DSC и др.) при воздействии определенных условий, например, 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах воплощения менее чем 25% твердой формы Соединения 1 преобразуется в одну или несколько других физических форм при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах воплощения менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% твердой формы Соединения 1 преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1 при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах воплощения никакое обнаруживаемое количество твердой формы Соединения 1 не преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1.

[0020] Как используется в настоящей заявке, термины "около" и "приблизительно", при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаны специалистом в данной области техники как обеспечивающие фармакологическоий эффект, эквивалентный эффекту, получаемому при использовании указанной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "около" или "приблизительно" означает допустимую погрешность для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах воплощения термин "около" или "приблизительно" означает стандартные отклонения в пределах 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах воплощения термин "около" или "приблизительно" означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или диапазона.

[0021] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, также должны включать все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема изобретения. Все таутомерные формы Соединения 1 включены в настоящую заявку. Например, Соединение 1 может существовать в виде таутомеров, оба из которых включены в настоящую заявку:

[0022] Кроме того, если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также должны включать соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, Соединение 1, в котором один или несколько атомов водорода замещены дейтерием или тритием или один или более атомов углерода замещены ¹³C- или ¹⁴C- обогащенным углеродом, находится в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или соединений с улучшенным терапевтическим профилем.

[0023] Термин "защитная группа", сокращенно P, как используется в настоящей заявке, относится к любой химической группе, введенной в молекулу путем химической модификации функциональной группы с целью получения химической селективности в последующей химической реакции. Неограничивающие примеры спиртовых защитных групп включают ацетил (Ac), бензоил (Bz), бензил (Bn), β-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), диметокситритил (DMT), метоксиметиловый эфир (MOM), метокситритил (MMT), пара-метоксибензиловый эфир (PMB), пивалоил (Piv), тетрагидропиранил (THP), тритил (Tr) и триметилсилил (TMS). В одном варианте воплощения защитная группа представляет собой Bn, который имеет структуру -CH₂C₆H₅.

[0024] Аббревиатура "DCM" означает дихлорметан. Аббревиатура "IPA" означает изопропиловый спирт. Аббревиатура "DMSO" означает диметилсульфоксид. Аббревиатура "MTBE" означает метил-трет-бутиловый эфир. Аббревиатура "THF" означает тетрагидрофуран. Аббревиатура "TEA" означает триэтиламин. Аббревиатура "dba" как в Pd(dba)₂ означает дибензилиденацетон. Аббревиатура "dppf" как в Pd(dppf)Cl₂ означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.

[0025] В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой способ получения соединения формулы I:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой C_1-6 алифатическую группу или арил; и

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;

включающий стадии

a) взаимодействия соединения формулы IA в первом органическом растворителе

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и

Hal представляет собой галогенид;

с соединением формулы IB:

где R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу, с образованием соединения формулы IC:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой C_1-6 алифатическую группу или арил; и

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и

b) удаления -CO₂R^J группы из соединения IC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I.

[0026] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где кольцо А представляет собой конденсированный гетероциклоалкил или гетероарил. В другом варианте воплощения кольцо А выбрано из

В другом варианте воплощения кольцо А представляет собой

[0027] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где X представляет собой CN. В другом варианте воплощения X представляет собой CO₂Et.

[0028] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где m имеет значение 0.

[0029] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где R^J представляет собой C_1-6 алифатическую группу. В другом варианте воплощения R^J представляет собой -CH₂CH₃.

[0030] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где Hal представляет собой Br.

[0031] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из ацетонитрила, толуола, бензола или ксилолов. В другом варианте воплощения первый органический растворитель представляет собой толуол.

[0032] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, выбранного из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии Pd(dba)₂.

[0033] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют при температуре от около 50°C до 90°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре от около 60°C до 80°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре около 70°C.

[0034] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где второй органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения второй органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид.

[0035] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, выбранной из хлористоводородной, серной, азотной, фосфорной или борной кислоты. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют в присутствии хлористоводородной кислоты.

[0036] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию b) осуществляют при температуре от около 55°C до 95°C. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют при температуре от около 65°C до 85°C. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют при температуре около 75°C.

[0037] В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы II:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

Hal представляет собой галогенид;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и

n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;

включающий стадии

a) взаимодействия соединения формулы IIA в первом органическом растворителе

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и

Hal представляет собой галогенид;

с соединением формулы IIB:

где

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой C_1-6 алифатическую группу или арил; и

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу, с образованием соединения формулы IIC:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой С_1-6 алифатическую группу или арил; и

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;

b) удаления -CO₂R^J группы из соединения IIC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой С_1-6 алифатическую группу или арил; и

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;

c) взаимодействия соединения формулы I с соединением формулы IID в присутствии основания:

где независимо для каждого случая

Hal представляет собой галогенид; и

q представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; с получением соединения формулы IIE:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;

X представляет собой CN или CO₂R;

R представляет собой С_1-6 алифатическую группу или арил; и

n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;

d) последовательного взаимодействия соединения формулы IIE с гидроксидным основанием и кислотой с образованием соединения формулы IIF:

где независимо для каждого случая

кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;

R₁ независимо выбран из -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галогена, -CN, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и

n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; и

e) взаимодействия соединения формулы IIF с галогенирующим агентом в третьем органическом растворителе с образованием соединения формулы II.

[0038] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения первый органический растворитель представляет собой толуол.

[0039] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) m имеет значение 0.

[0040] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) Hal представляет собой Br.

[0041] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) кольцо А представляет собой конденсированное гетероциклическое или гетероарильное кольцо. В другом варианте воплощения кольцо А выбрано из

В другом варианте воплощения кольцо А представляет собой

[0042] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) X представляет собой CN. В другом варианте воплощения X представляет собой CO₂Et.

[0043] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) R^J представляет собой Et.

[0044] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIC кольцо А представляет собой

m имеет значение 0, X представляет собой CN и R^J представляет собой Et.

[0045] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) второй растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения второй растворитель представляет собой диметилсульфоксид.

[0046] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле I кольцо А представляет собой

m имеет значение 0 и X представляет собой CN.

[0047] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой неорганическое основание. В другом варианте воплощения основание представляет собой гидроксид. В другом варианте воплощения основание представляет собой NaOH.

[0048] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IID q имеет значение 1.

[0049] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IID один Hal представляет собой Cl, а другой Hal представляет собой Br.

[0050] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) основание представляет собой NaOH. В другом варианте воплощения на стадии d) кислота представляет собой HCl.

[0051] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) взаимодействие с гидроксидным основанием происходит при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения взаимодействие с гидроксидом происходит при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения взаимодействие с гидроксидом происходит при температуре около 80°C.

[0052] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIE кольцо А представляет собой

m имеет значение 0, n имеет значение 1 и X представляет собой CN.

[0053] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e), третий органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии e), третий органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии e), третий органический растворитель представляет собой толуол.

[0054] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e), галогенирующий агент представляет собой SOCl₂.

[0055] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию е) осуществляют при температуре от около 40°C до 80°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре от около 50°C до 70°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре около 60°C.

[0056] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIF кольцо А представляет собой

m имеет значение 0 и n имеет значение 1.

[0057] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле II кольцо А представляет собой

m имеет значение 0, n имеет значение 1 и Hal представляет собой Cl.

[0058] В другом аспекте, настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы III:

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галоген, -CN, -C_1-4галогеналкил, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу;

R₃ представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C_1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;

P представляет собой защитную группу; и

o представляет собой целое число от 0 до 3;

включающий стадии

a) взаимодействия соединения формулы IIIA:

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галоген, -CN, -C_1-4галогеналкил, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу; и

o представляет собой целое число от 0 до 3;

с галогенирующим реагентом в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы IIIB:

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой -R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -NO₂, галоген, -CN, -C_1-4галогеналкил, -C_1-4галогеналкокси, -C(О)N(R^J)₂, -NR^JC(О)R^J, -SOR^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -COR^J, -CO₂R^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J;

R^J пр