Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс

Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы

,

где

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R¹ представляет собой a), b), c) или может быть выбран из группы, состоящей из

, , или ;

R⁸ представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;

Х представляет собой связь, -(СН₂)_n-, -CHRCH₂, -CHR(CH₂)₂-, -O-CHRCH₂- или

; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R² представляет собой

a) низший алкил;

b) водород;

c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;

а) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;

e) (CR'R”)_m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом;

f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном;

g) (CR'R”)_m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, циклоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано, S(O)₂-низшим алкилом, NR⁶R⁷ либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном;

h) (CR'R”)_m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН₂-низшим алкокси или циано;

i) -O(СН₂)_о-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси или низшим алкилом, замещенным галогеном;

R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил; или вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу;

R³ представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или низшего алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;

R⁶/R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или (СН₂)₂-O-низший алкил;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3;

о равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, настоящим изобретением также охвачены все таутомерные формы соединений формулы I.

Предпочтительным положением для R¹ на фенильном кольце является пара- или мета-положение.

К настоящему времени установлено, что соединения формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), особенно к TAAR1. Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, и метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые физиологические эффекты (т.е., воздействия на сердечнососудистую систему, понижение кровяного давления, седативное действие), описанные для соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами, (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037) могут рассматриваться как нежелательные побочные эффекты в случае лекарственных средств, предназначенных для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, которые описаны выше. Поэтому желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к рецептору TAAR1, в частности высокую селективность по сравнению с адренергическими рецепторами альфа1 и альфа2 человека и крысы.

Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов ответственен за изменение функции головного мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].

Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].

В течение долгого времени существование ТА-специфичных рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано хорошо известными механизмами, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо стимуляцией их высвобождения, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторными системами [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-связанных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными, дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gα. Было показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому применение TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.

Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами, весьма актуально.

Использованные ссылки

1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2^nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press.

2. Wong, M.L and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351.

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamiens, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260.

4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352.

5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628.

6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976).

7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trend's in Pharmacol. Sci. 26, 274-281.

8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97.

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475.

10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H]tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291.

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101.

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156.

13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210.

14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

Задачей настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединения по изобретению для контроля и предупреждения таких заболеваний, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания.

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, диабет, тревога и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

Используемый в данном описании термин "низший алкил" означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Используемый в данном описании термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода.

Используемый в данном описании термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, CH₂CF₂CF₃ и тому подобное.

Используемый в данном описании термин "низший алкокси, замещенный галогеном" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода, и где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена.

Термин "алкинил" обозначает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, такой как, например, этинил или 2-пропинил.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "циклоалкил" относится к алкиленовому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода в кольце.

Термин "арил" относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенильное или нафтильное кольцо, предпочтительно фенильному кольцу.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу или 9-10-членному бициклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, индолил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, имидазо[4,5]пиридинил, [1,6]нафтиридинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, пиразолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил и изохинолинил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-ди-окси..

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает в себя соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IA

или соединения, где -ISKR^-C^O^R² может быть выбран из группы, состоящей из

, , или ;

где

R⁸ представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном;

R⁸ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой связь, -(СН₂)_n-, -CHRCH₂, -CHR(CH₂)₂-, -O-CHRCH₂- или

; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R² представляет собой

a) низший алкил;

b) водород;

c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;

d) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном;

e) (CR'R”)_m-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом;

f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном;

g) (CR'R”)_m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, цикпоалкилом, NHC(O)-низшим алкилом, циано,

S(O)₂-низшим алкилом, NR⁶R⁷ либо гетероарилом или гетероциклилом, который возможно замещен галогеном;

h) (CR'R”)_m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН₂-низшим алкокси или циано;

i) -O(СН₂)_о-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси или низшим алкилом, замещенным галогеном;

R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил; или вместе с атомом С могут образовывать циклоалкильную группу;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;

R⁶/R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или (СН₂)₂-O-низший алкил;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3;

о равно 0 или 1;

p равно 0, 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IB,

где

R³ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой связь, -(CH₂)_n-, -CHRCH₂, -CHR(CH₂)₂-, -O-CHRCH₂- или

; и R представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R³ представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;

n равно 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IC,

где

R³ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой связь, -(СН₂)_n-, -CHRCH₂, -CHR(CH₂)₂-, -O-CHRCH₂- или

; и R представляет собой низший алкил или низший алкил замещенный галогеном;

R⁴ представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или низшего алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;

n равно 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой связь, например, следующее соединение:

(RS)-1-[4-(2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-фенил]-3-(4-хлор-фенил)-мочевина.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой -(CH₂)_n-, например, следующие соединения:

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-хлор-фенил)-мочевина,

N-{4-[3-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-4-хлор-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-хлор-бензамид,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3,4-дихлор-фенил)-мочевина,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-фтор-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-трифторметил-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-хлор-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-никотинамид,

5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-мочевина,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевина,

4,4-дифтор-циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

1 -метил-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

циклопентанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

3,3-дифтор-циклобутанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фен ил}-амид,

циклобутанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

1 -(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-трифторметил-никотинамид,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-пропионамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-циано-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этокси-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-пропил-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-этинил-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метоксиметил-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-этокси-фенил)-ацетамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-метокси-фенил)-ацетамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-фтор-фенил)-ацетамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-4-метокси-бензамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-изобутирамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-бром-фенил)-2-метокси-ацетамид,

(S)-N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-2-фенил-ацетамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(4-хлор-фенил)-2-метокси-ацетамид,

4-трифторметил-циклогексанкарбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(2-хлор-фенил)-пропионамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид,

2-метокси-пиримидин-5-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-пиразол-1-ил-никотинамид,

1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

3,5-дифтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

6-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

6-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

хинолин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

изохинолин-1-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(3-хлор-фенил)-мочевина,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-фторпиколинамид,

N-{4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метокси-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-метил-никотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-фторникотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5-фтор-никотинамид,

3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

[1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

[1,8]нафтиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-бром-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,5-дифтор-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-5,6-дихлор-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2,6-дифтор-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-циано-никотинамид,

6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-никотинамид,

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-2-метокси-никотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-цианопиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-фторникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиридазин-3-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,

(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)бензамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-фторбензамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4-дихлорбензамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-2-метоксибензамид,

(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-цианофенил)бензамид,

(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(4-этинилфенил)-бензамид,

{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-хлор-бензиловый эфир,

{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-метокси-фениловый эфир,

{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 4-фтор-фениловый эфир,

{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметил-фениловый эфир,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-мочевина,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлор-4-метилпиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-6-метилпиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-диметилпиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,6-дихлорпиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлорпиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этоксипиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-морфолинопиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-5-метоксипиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3-циклопропил-пропанамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилпиколин-амид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метилизоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлоризоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-хлор-3-фторизоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-дихлоризоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиколинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,5-диметилоксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-(диметиламино)-5-изопропилтиазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,6-диметоксипиримидин-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-трет-бугилизоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-изопропилизоникотинамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2,4'-бипиридин-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4,5-диметилтиофен-2-карбоксамид,

2-этил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

N-(4-(2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,

N-(4-(2-((4S,5R)-2-амино-5-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-хлорбензамид,

2-изопропил-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилпиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-4-циклопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-этилпиразин-2-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-циклопропил-оксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5-изопропил-оксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-2-этилоксазол-4-карбоксамид,

5-этокси-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

5-этил-пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((4S,5S)-2-амино-5-метил-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид,

(S)-N-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-изопропилпиразин-2-карбоксамид или

2-хлор-6-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты {4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-амид.

Одним из воплощений изобретения являются другие соединения формулы IA, где Х представляет собой -CHRCH₂-, например, следующие соединения:

1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-мочевина или

1-{4-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропил]-фенил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где Х представляет собой -O-CHRCH₂, например, следующее соединение:

N-{4-[(R)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-2,2,2-трифтор-этокси]-фенил}-4-хлор-бензамид.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IA, где -N(R⁵)-C(O)-R² выбран из группы, состоящей из

, , или ;

при этом R⁸ представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном, например, следующие соединения:

1-(4-{1-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-циклопропил}-фенил)-пирролидин-2-он,

1-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3-(4-фтор-фенил)-имидазолидин-2-он,

(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-5,6-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он,

2-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-6-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)изоиндолин-1-он,

(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он или

(S)-2-(4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)фенил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -(CH₂)_n-, например, следующее соединение:

N-{4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-фенил}-3,4-дихлор-бензолсульфонамид.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы IC, где Х представляет собой -(СН₂)_n-, например, следующие соединения:

4-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этил]-N-(4-хлор-фенил)-бензамид или

(S)-4-(2-(2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил)-N-(5-этинилпиридин-2-ил)бензамид.

Одним из других воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I,

,

где

R¹ представляет собой a), b), c);

Х представляет собой связь, -(CH₂)_n-, -CHRCH₂, -CHR(CH₂)₂- или ; и R представляет собой низший алкил;

R² представляет собой

a) низший алкил,

b) водород,

c) NH-арил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном,

d) NH-гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или низшего алкила, замещенного галогеном,

e) циклоалкил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом,

f) гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном,

g) (CR'R”)_m-гетероарил, возможно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном или гетероарилом,

h) (CR'R”)_m-арил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси, замещенным галогеном, низшим алкилом, алкинилом, низшим алкокси, СН₂-низшим алкокси или циано,

R' и R” независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси или низший алкил;

R³ представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более чем одним галогеном или низшим алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более чем одним галогеном или низшим алкокси;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил или арил, замещенный галогеном;

или R² и R⁵ могут образовывать вместе с -(CH₂)₃- или с -N(R⁶)-(CH₂)₂- пятичленное кольцо; и где R⁶ представляет собой водород или арил, возможно замещенный галогеном;

или R⁴ или R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо;

m равно 0, 1 или 2, и

n равно 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например, способами, описанными ниже, при этом способ включает:

а) приведение во взаимодействие соединения формулы

с бромцианом

с получением соединения формулы

,

где определения такие, как описано выше, или

при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или

b) приведение во взаимодействие соединения формулы

с бромцианом

с получением соединения формулы