Соли и полиморфы 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к камсилатной и малеатной солям 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к фармацевтической композиции, обладающей активностью, опосредованной поли(ADP-рибоза)полимеразой (PARP), содержащей терапевтически эффективное количество соли изобретения. Технический результат: получение камсилатной и малеатной солей 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, обладающих высокой устойчивостью к гидратации. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 38 ил., 31 табл., 31 пр.

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявки US 61/304,277, поданной 12 февраля 2010 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область применения

Настоящее изобретение относится к новым полиморфным солям 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к способам их получения. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одну полиморфную форму, и к терапевтическому и/или профилактическому применению таких полиморфных форм и композиций.

Уровень техники

8-Фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он ("Соединение 1")

является низкомолекулярным ингибитором поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP). Соединение 1 и способы его получения описаны в патентах US 6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 и 7,323,562. Некоторые соли и их полиморфы Соединения 1 раскрыты в патенте US 7,268,126 и международной патентной публикации WO 04/087713. Другие публикации, описывающие Соединение 1 и его применение, включают опубликованную патентную заявку US 2006-0074073 и патенты US 7,351,701 и 7,531,530.

PARP представляет собой семейство ядерных ферментов, ответственных за ADP-рибозилирование (посттрансляционная модификация белка), при котором поли(ADP-рибозил)трансферазы переносят фрагмент ADP-рибозы от NAD+к боковой цепи специфической аминокислоты ядерных белков-мишеней, таких как гистоны и ДНК-репаративные ферменты, и/или к ранее присоединенным единицам ADP-рибозы. У людей семейство PARP охватывает 17 ферментов, из которых PARP-1 является наиболее изученным (Otto Н, Reche PA, Bazan F et al, In silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). Фармакологические исследования показывают, что Соединение 1 является ингибитором PARP-1 (Ki=1,4 нМ) и PARP-2 (Ki=0,17 нМ).

PARP-1 вовлекается в гомеостаз ДНК посредством присоединения к ДНК-разрывам и мобилизации ДНК-репаративных ферментов на месте повреждения ДНК. PARP-1 посредством присоединения единиц ADP-рибозы к белкам-мишеням обеспечивает энергетические ресурсы, необходимые для релаксации хроматина и процесса репарации ДНК. Такое действие промотирует и облегчает репарацию ДНК. В зависимости от степени повреждения ДНК активация PARP-1 и последующее поли(АОР-рибозилирование опосредуют репарацию поврежденной ДНК или снижают гибель клеток. В случае умеренного повреждения ДНК PARP-1 играет значительную роль в процессе репарации ДНК. С другой стороны, в случае массового повреждения ДНК чрезмерная активация PARP-1 уменьшает клеточный АТР пул, что в конечном счете приводит к гибели клеток при некрозе (Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).

В раковой терапии многие полезные лекарственные средства, также как ионизирующее излучение, проявляют свой терапевтический эффект через повреждение ДНК. Опосредованная ферментами репарация разрывов одно- или двунитевой ДНК является потенциальным механизмом резистентности радиотерапии или цитотоксических лекарственных средств, чей механизм действия зависит от повреждения ДНК. Таким образом, ингибирование ферментов репарации ДНК является стратегией для потенцирования противораковых агентов. Показано, что ингибирование PARP-1 потенцирует активность ДНК-повреждающих агентов и ионизирующего излучения in vivo и in vitro. Следовательно, PARP идентифицируют, как терапевтическую цель для раковой терапии в комбинации с ДНК-повреждающими агентами (Tentori L, Leonetti C, Scarsella М, et al, Systemic administration of GPA 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7.)

Кроме того, недавно было доказано, что к потенциальной роли в качестве хемопотенциирующего и радиочувствительных агентов, выявлена чувствительность клеточных линий, гомозиготных или к BRCA1, или к BRCA2 мутации, к ингибитору PARP самому по себе (Bryant НЕ, Schultz N, Thomas HD, et al, Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al, Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21). Недавно были опубликованы предварительные клинические данные первого этапа исследования одноагентного ингибитора PARP (Yap ТА, Boss DS, Fong M, et al, First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU-0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (Supplement June 20):3529).

Желательно иметь кристаллические соли и их полиморфные формы, которые обладают свойствами, обеспечивающими беспроблемное получение составов и производство.

Краткое содержание изобретения

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в настоящей заявке, относятся к малеатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль представляет собой кристаллическую безводную соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более пиков при углах дифракции (26), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 20,3±0,2 и 21,7±0,2. В некоторых вариантах осуществления данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,2, 20,3±0,2 и 21,7±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие, как показаны на фиг.1. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.2. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы A.

В некоторых вариантах осуществления изобретения малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, содержащей 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2. В некоторых вариантах осуществления данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (29), по существу такие, как показаны на фиг.3 или фиг.4. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-13 спектр, содержащий химические сдвиги C при 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. В других вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.5. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг 19F при -123,1±0,2 м.д. В других вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 19F в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.6. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую: один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, полученную с использованием медного К-альфа1 излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; и: 1) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более, или три химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. и/или 2) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг F при -123,1±0,2. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.7. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет изотерму динамической сорбции в паровой фазе по существу такую, как показана на фиг.8. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 7. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы В. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к смеси малеатной полиморфной формы A и малеатной полиморфной формы B.

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает твердую лекарственную форму (например, таблетку). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10%-25% малеатной соли, приблизительно 45%-60% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 20%-35% безводного дикальция фосфата, приблизительно 0,1%-5% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 0,1%-5% стеарата магния. B некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 17,18% малеатной соли, приблизительно 52,55% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 26,27% безводного дикальция фосфата, приблизительно 3% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 1% стеарата магния. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения болезненного состояния млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь) в терапевтически эффективном количестве. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь) в терапевтически эффективном количестве.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к камсилатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль представляет собой кристаллическую безводную соль. В некоторых вариантах осуществления камсилат представляет собой S-камсилат. В других вариантах осуществления камсилат представляет собой R-камсилат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три или более, или четыре или более пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 12,2±0,2, 12,7±0,2, 14,8±0,2, 16,7±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 12,2±0,2, 14,8±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие, как показаны на фиг.9 или 10. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C при 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д.

В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.11. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, выбранный из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 19F при -118,9.±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги F в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.12. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три или более, или четыре или более, или пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 12,2±0,2, 12,7±0,2, 14,8±0,2, 16,7±0,2 и 22,4±0,2, полученную с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; и: 1) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более, или три химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д. и/или 2) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два химических сдвига 19F, выбранных из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.13. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет изотерму динамической сорбции в паровой фазе по существу такую, как показана на фиг.14. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 12. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 13. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы A.

В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких, как показаны на фиг.15. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы B. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к смеси S-камсилатной полиморфной формы A и S-камсилатной полиморфной формы B.

В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких, как показаны на фиг.18. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 15,0±0,2, 21,8±0,2 и 24,7±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 13C, как показано в таблице 16. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, как показано в таблице 17. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 211,7±0,2, 132,5±0,2 и 19,4±0,2 м.д. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий 19F химический сдвиг при -118,5±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 18. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 19. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф 5-камсилатной полиморфной формы C. Некоторые варианты осуществления относятся к смеси двух или более S-камсилатной полиморфной формы A, 3'-камсилатной полиморфной формы B и S-камсилатной полиморфной формы C.

В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф R-камсилатной полиморфной формы A. Другие варианты осуществления относятся к дополнительным камсилатным солям. Данные соли могут иметь различные R:S-отношения камфорсульфоновой кислоты, например, 1R:1S-камсилатная соль, 1/S:9S-камсилатная соль, 1R:3S-камсилатная соль и 1R:7S-камсилатная соль.

Другие варианты осуществления изобретения относятся к аморфной форме S-камсилатной соли Соединения 1.

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает твердую лекарственную форму (например, таблетку). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10%-25% камсилатной соли, приблизительно 45%-60% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 20%-35% безводного дикальция фосфата, приблизительно 0,1%-5% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 0,1%-5% стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 17,18% камсилатной соли, приблизительно 52,55% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 26,27% безводного дикальция фосфата, приблизительно 3% натрия крахмал гликолята (тип А) и приблизительно 1% стеарата магния. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S-камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси) в терапевтически эффективном количестве. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей S-камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S-камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси) в терапевтически эффективном количестве.

Другие варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей две или более полиморфные формы или соли, описанные в настоящей заявке.

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к способам лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему описанной в данной заявке фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве в комбинации одним или более веществом в терапевтически эффективном количестве, таким как противоопухолевые агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные агенты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного роста, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антитела, цитотоксические препараты, антигормоны и антиандрогены. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему описанной в настоящей заявке фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве в комбинации одним или более веществом в терапевтически эффективном количестве, таким как противоопухолевые агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные агенты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного роста, энзимы, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антитела, цитотоксические препараты, антигормоны и антиандрогены. Определения

Как используется в настоящей заявке термин "Соединение 1" относится к 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-ону, также представленному структурной формулой:

Термин "активный агент" или "активный ингредиент" относится к полиморфной форме Соединения 1 или к твердой форме, содержащей две или более полиморфные формы или аморфную форму Соединения 1.

Как используется в настоящей заявке термин "по существу чистая" в отношении конкретной полиморфной формы (или к смеси двух или более полиморфных форм) Соединения 1 указывает на то, что полиморфная форма (или смесь) включает менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3%, предпочтительно менее чем 1% по массе, примесей, включающих другие полиморфные формы Соединения 1. Такие примеси могут быть определены, например, порошковой рентгеновской дифракцией.

Как используется в настоящей заявке термин "полиморф" относится к различным кристаллическим формам одного и того же соединения и другим твердофазным молекулярным формам, включая псевдополиморфы, такие как гидраты (например, связанная вода присутствует в кристаллической структуре) и сольваты (например, связанные растворители, отличные от воды) одного и того же соединения. Различные кристаллические полиморфы имеют различные кристаллические структуры, благодаря различной упаковке молекул в решетке. Это приводит к различной кристаллической симметрии и/или параметрам элементарной ячейки, которые непосредственно оказывают влияние на физические свойства, такие как порошковая рентгеновская характеристика кристаллов или порошков. Другой полиморф, например, будет в основном преломлять при другом наборе углов, и будет давать иные значения интенсивностей. Кроме того, порошковая рентгеновская дифракция может быть использована для репродуктивной и достоверной идентификации различных полиморфов или твердых форм, содержащих более чем один полиморф (S. Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol.12, No.7, p.945-954, 1995; J. K.Haleblian and W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.58, No.8, p.911-929, 1969). Кристаллические полиморфные формы представляют интерес для фармацевтической промышленности и особенно те, которые вовлечены в разработку подходящих дозированных форм. Если полиморфная форма не может оставаться постоянной в течение клинического исследования или исследования стабильности, то используемая или исследуемая конкретная дозированная форма не может быть сравнима с другой формой. Также желательно иметь способы получения соединения в выбранной полиморфной форме высокой чистоты при использовании соединения в клинических исследованиях или в коммерческих продуктах, т.к. наличие примесей может привести к нежелательным токсикологическим эффектам.

Определенные полиморфные формы могут проявлять улучшенную термодинамическую стабильность или могут быть более пригодны для получения в чистом виде в больших количествах и, таким образом, более пригодными для использования для получения фармацевтических составов. Определенные полиморфы могут проявлять другие полезные физические свойства, такие как отсутствие склонности к гигроскопичности, улучшенная растворимость и повышенные скорости растворения, благодаря различным энергиям решетки.

Термин "картина порошковой рентгеновской дифракции" или "PXRD-картина" относится к экспериментально наблюдаемой дифрактограмме или полученным из нее параметрам. Обычно картины порошковой рентгеновской дифракции характеризуются положением пика (абсцисс) и интенсивностью пика (ординат). Термин "интенсивность пика" относится к относительной интенсивности сигнала на данной картине рентгеновской дифракции. Факторами, влияющими на относительную интенсивность пика, являются толщина образца и предпочтительная ориентация (т.е. распределение кристаллических частиц не является случайным). Термин "положения пика", как используется в настоящей заявке, относится к положению рентгеновского рефлекса, измеренного и наблюдаемого в экспериментах порошковой дифракции. Положения пиков напрямую связаны с размерами элементарной ячейки. Пики, идентифицированные по их соответствующему положению, получают, исходя из картины дифракции для различных полиморфных форм солей Соединения 1.

Термин "значение 2 тета" или "2θ" относится к положению пика в градусах, исходя из экспериментальных данных рентгеновской дифракции, и в основном представляет собой единицу измерения на оси абсцисс на картинах дифракции. В основном, экспериментальная установка требуется, если отраженные лучи преломляются, когда падающий луч образует угол тета (θ) с определенной плоскостью решетки, а отраженный луч будет регистрироваться при угле 2 тета (2θ). Следует понимать, что отсылка в данной заявке на специфические значения 2θ для специфической полиморфной формы предполагает значение 2θ в градусах), измеренные с использованием экспериментальных условий рентгеновской дифракции, раскрытых в настоящей заявке.

Термин "аморфный" относится к любому твердому веществу, которое (i) не имеет трехмерного порядка или (ii) имеет порядок менее, чем в трех измерениях (например, менее чем 10 Å), или оба этих условия. Таким образом, аморфные вещества включают частично кристаллические материалы и кристаллические мезофазы с, например, одно- или двумерным трансляционным порядком (жидкие кристаллы), ориентационным беспорядком (ориентационно неупорядоченные кристаллы) или конформационным беспорядком (конформационно неупорядоченные кристаллы). Аморфные твердые вещества могут быть охарактеризованы известными методами, включая порошковую рентгеновскую дифракционную (PXRD) кристаллографию, твердотельную магнитно-ядерную резонансную (ттЯМР) спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или комбинацию нескольких данных методик. Аморфные твердые вещества дают диффузионные картины PXRD, обычно содержащие один или два уширенных пика (т.е. пики, имеющие ширину основания около 5° 2θ или больше).

Термин "кристаллический" относится к любому твердому веществу, имеющему трехмерный порядок, которое в отличие от аморфного твердого вещества, дает характерную картину PXRD с четко определяемыми пиками.

Термин "температура окружающей среды относится к температурным условиям, обычно встречающимся в лаборатории. Они включают приблизительный температурный интервал от около 20°C до около 30°C.

Термин "определяемое количество" относится к количеству или к количеству на единицу объема, которое может быть определено с использованием традиционных методов, таких как порошковая рентгеновская дифракция, дифференциальная сканирующая калориметрия, ВЭЖХ, инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-ИК), спектроскопия комбинационного рассеяния и т.п.

Термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество одной или более молекулы растворителя (например, этанола). Когда растворитель крепко связан с лекарственным средством, полученный комплекс обладает хорошо определяемой стехиометрией, независящей от влажности.

Однако, когда растворитель слабо связан, как в случае туннельных сольватов или гигроскопичных соединений, содержание растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. Зачастую в таких случаях комплекс будет нестехиометричным.

Термин "гидрат" описывает сольват, содержащий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.

Термин "относительная влажность" относится к соотношению количества водяного пара в воздухе при данной температуре к максимальному количеству водяного пара, которое может поддерживаться при такой температуре и давлении, выраженное в процентах.

Термин "относительная интенсивность" относится к значению интенсивности, полученному из выборочной картины рентгеновской дифракции. Полной шкале оси ординат для картины дифракции присвоено значение 100. Пик, имеющий интенсивность между около 50% до около 100% на данной шкале интенсивности, именуется очень сильным (vs); пик, имеющий интенсивность между около 50% до около 25% именуется сильным (s). Дополнительные слабые пики присутствуют на типичных картинах дифракции и также характеризуют данный полиморф.

Термин "суспензия" относится к твердому веществу, суспендированному в жидкой среде, обычно, воде или органическом растворителе.

Термин "под вакуумом" относится к типичным давлениям, получаемым лабораторным масляным или безмасляным мембранным вакуумным насосом.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей одну или более полиморную форму солей Соединения 1, описанную в настоящей заявке, и другие химические компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители, разбавители, растворители и/или эксципиенты. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, такой как человек или другое млекопитающее.

Термин "фармацевтически приемлемый "носитель", "разбавитель", "растворитель" или "эксципиент" относится к материалу (или материалам), который может быть использован с конкретным фармацевтическим агентом с образованием фармацевтической композиции, и может быть твердым или жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.п. Аналогично носитель или разбавитель может включать известный из уровня техник материал с задержкой во времени или материал, с замедленным высвобождением, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат сам по себе или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и т.п.

Термин "активность, опосредованная поли(ADP-рибоза)полимеразой (PARP)" относится к биологическим или молекулярным процессам, регулирующим, модулирующим или ингибирующим активность PARP. В данной заявке ингибирование активности PARP, связанной с раком, является предпочтительным. Варианты осуществления изобретения включают способы модулирования или ингибирования активности PARP, например, у млекопитающих, посредством введения полиморфных солевых форм Соединения 1 или твердой формы, содержащей две или более полиморфные солевые формы Соединения 1. Активность или эффективность полиморфных солевых форм Соединения 1 или твердой формы, содержащей две или более такие формы, может быть определена, как описано, например, в заявке US 2006-0074073, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Термин "лечение", как используется в настоящей заявке, пока не указано иное, означает реверсирование, снижение, ингибирование прогрессирования или предотвращение заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния. Термин "акт лечения", как используется в настоящей заявке, пока не указано иное, относится к процедуре "лечения", как непосредственно определенно выше. Например, термины "лечить", "лечение" и "акт лечения" могут относиться к способу облегчения или предотвращения гиперпролиферативного расстройства (например, рака) и/или одного или нескольких сопутствующих ему симптомов. Что касается конкретно рака, то данные термины могут означать, что средняя ожидаемая продолжительность жизни индивидуума, пораженного раком, может быть увеличена или что один или несколько симптомов заболевания могут быть ослаблены.

"Эффективное количество" относится к количеству агента, которое в значительной степени ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дедифференциацию эукариотической клетки, например, клетки млекопитающего, насекомого, растения или гриба, и эффективно для указанного пользования, например, для конкретного терапевтического лечения.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству введенного соединения или полиморфа, которое может до некоторой степени облегчить один или несколько симптомов расстройства, которое лечат. В случае лечения рака терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое, например, обладает по крайней мере одним из следующих эффектов:

(1) уменьшает размер опухоли;

(2) ингибирует (до некоторой степени замедляет рост, предпочтительно, останавливает) опухолевые метастазы;

(3) до некоторой степени ингибирует (до некоторой степени замедляет рост, предпочтительно, останавливает) рост опухоли и

(4) до некоторой степени облегчает (или, предпочтительно, устраняет) один или более симптомов, связанных с раком.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полиморфной формы A малеатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.

На фиг.2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной формы A малеатной соли Соединения 1.

На фиг.3 представлена смоделированная картина PXRD полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1.5406 Å.

На фиг.4 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1. при использовании CuKα-излучения при 1.5406 Å.

На фиг.5 представлен спектр твердотельного 13C ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.

На фиг.6 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.

На фиг.7 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.

На фиг.8 представлена изотерма динамической сорбции в паровой фазе полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.

На фиг.9 представлена смоделированная картина PXRD полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения.1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.

На фиг.10 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы A 3-камсилатной соли Соединения I при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.

На фиг.11 представлен спектр твердотельного 13C ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) полиморфной формы A 5-камсилатной соли Соединения 1.

На фиг.12 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.

На фиг.13 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.

На фиг.14 представлена изотерма динамической сорбции в паровой фазе полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.

На фиг.15 представлена картина PXRD полиморфной формы B S-камсилатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.

На фиг.16 представлена экспериментальная картина PXRD лекарственной композици