Новое антитромботическое средство

Новое антитромботическое средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.

Уровень техники

Гликопротеин Ib (далее в данном описании GPIb) и гликопротеин VI (далее в данном описании GPVI) существуют в мембране тромбоцита, и каждый играет важную роль как рецептор фактора фон Виллебранда (далее в данном описании vWF) и коллагеновый рецептор в случае образования патологического тромба, который может быть обнаружен в зоне артериосклероза (непатнетный документ 1). Коллаген выставляется повреждением сосудистого эндотелия в случае разрыва бляшки в зоне артериосклероза, и ангиогенезом вызывается высокое напряжение сдвига. На выставленном коллагене vWF имеет склонность переходить в твердую фазу, и тромбоциты в зоне артериосклероза накапливаются и прилипают к затвердевшему коллагену через GPI. После этого GPVI на тромбоцитах соединяются с коллагеном, и тромбоциты активируются и накапливаются, индуцируя паталогический тромб, вызывающий ишемическую болезнь сердца, такую как инфаркт миокарда, ишемический удар, артериальную периферическую обструкцию (непатентный документ 2). Гемостаз как защитный механизм организмов образуется через активацию тромбоцитов тканевым фактором или растворимым агонистом (тромбоксан А2 (ТХА2), аденозин-2-фосфат (АДФ) и т.д.), высвобождаемыми из зоны вне поврежденного сосуда. Так как аспирин и клопидогрел как существующие лекарственные средства оказывают большое влияние на механизм гемостаза и ингибируют функции ТАХА2 и АДФ, они усиливают антитромботическую функцию, а также геморрагическую функцию (непатентный документ 3). В соответствии с результатами АТТ (Antithrombotic Trialists' Collaboration), которые получены метанализом в рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) превентивного действия за счет присутствия антитромботического средства (однократное введение аспирина, тиклопидина и т.д.), терапевтическое действие ослабления сердечно-сосудистого события за счет присутствия антитромботического средства составляет, самое большее, 25%, и степень удовлетворенности невысока (непатентный документ 4). Клиническое исследование комбинированной терапии проводили путем использования обычных антитромботических средств (CURE, MATCH, CHARISMA), имея в виду более высокое терапевтическое действие, но показано, что также возрастает опасность кровотечения (непатентные документы 5-7).

В патентных документах 1-13 и непатентном документе 8 раскрываются гетероциклические соединения, такие как производные бензимидазола. Однако не сообщается, что такие соединения обеспечивают антитромботическую функцию, и их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.

Гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, раскрываются в документе 14. Однако их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.

Способ получения производных бензимидазола раскрывается в непатентном документе 8.

Документы известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 1997/031365

Патентный документ 2: WO 2001/002400

Патентный документ 3: US 20090227538 A

Патентный документ 4: US 20050054631 A

Патентный документ 5: US 2006/044509 A

Патентный документ 6: US 20040176390 A

Патентный документ 7: WO 2010/070237 A

Патентный документ 8: US 20050222197 A

Патентный документ 9: US 20100029657 A

Патентный документ 10: US 20060148805 A

Патентный документ 11: US 20090232780 A

Патентный документ 12: US 20080132501 A

Патентный документ 13: US 20060223849 A

Патентный документ 14: US 20060128685 A

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Nature Rev. Drug Discov., 2,1-15 (2003)

Непатентный документ 2: Thromb. Haemost, 97. 435-443 (2007)

Непатентный документ 3: Platelet and Thrombosis-Basic and Clinic - Edited by Yasuo Ikeda

Непатентный документ 4: Br. Med. J., 324, 71-86 (2002)

Непатентный документ 5: N. Eng. J. Med., 345,494-502 (2001)

Непатентный документ 6: Lancet, 364, 331-337 (2004)

Непатентный документ 7: N. Eng. J. Med., 354,1706-1717 (2006)

Непатентный документ 8: Synthesis, 1, 47 (2005)

Раскрытие изобретения

Проблема, решаемая изобретением

Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.

Способ решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для решения проблемы, упомянутой выше, и нашли, что определенное гетероциклическое производное может решить проблему, причем таким образом пришли к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к описанному далее соединению или его фармацевтически приемлемой соли и/или к их применению.

Настоящее изобретение включает воплощения, указанные далее.

(1) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы I

в которой

X представляет собой N или CR^1b,

X^b1-X^b5 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атомы азота или углерода,

R^1a-R^1b являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

R² представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

R³ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

при условии, что

по меньшей мере, три из X^b1-X^b5 являются атомами углерода,

когда X^b1 представляет собой атом азота, X^b2, X^b4 и X^b5 представляют собой атомы углерода,

когда X^b2 представляет собой атом азота, X^b1 и X^b4 представляют собой атомы углерода, и

когда X^b4 представляет собой атом азота, X^1b представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемую соль.

(2) Антитромботическое средство согласно (1), при этом X^b3 представляет собой атом азота.

(3) Антитромботическое средство согласно (2), при этом X^b4 представляет собой атом углерода.

(4) Антитромботическое средство согласно (2) или (3), при этом X^b2 представляет собой атом углерода.

(5) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ia

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(6) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ib

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(7) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ic

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(8) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Id

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(9) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ie

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(10) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(9), при этом R^1b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

(11) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(10), при этом R^1a и R^1d представляют собой атомы водорода.

(12) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(11), при этом Х представляет собой N.

(13) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(12), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R² представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила.

(14) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(13), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R³ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси;

необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена.

(15) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(14), при этом R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(16) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(15), при этом R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(17) Соединение формулы II

в которой

X^a представляет собой N или СН,

X^c1-X^c5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атомы азота или углерода,

R^1e представляет собой алкил, необязательно замещенный арилом или галогеном; алкокси, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкилтио, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкенил; циано; циклоалкил; галоген или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

R^1f представляет собой водород, алкил, алкокси, гидроксил, циано или галоген,

R²¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил,

R³¹ представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, и,

по меньшей мере, три из X^b1-X^b5 являются атомами углерода,

при условии, что

когда X^c1 представляет собой атом азота, X^c2, X^c4 и X^c5 представляют собой атомы углерода,

когда X^c2 представляет собой атом азота, X^c1 и X^c4 представляют собой атомы углерода,

когда X^c4 представляет собой атом азота, X^c5 представляет собой атом углерода, и

когда X^c1 и X^c3 представляют собой атомы азота, R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18) Соединение согласно (17), при этом X^c3 представляет собой атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль.

(19) Соединение согласно (18), при этом X^c4 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(20) Соединение согласно (18) или (19), при этом X^c2 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(21) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIa

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(22) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIb

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(23) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(24) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IId

в которой R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, и каждый другой символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(25) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(26) Соединение согласно любому из (17)-(25), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила, и заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена, или

его фармацевтически приемлемая соль.

(27) Соединение согласно любому из (17)-(26), при этом R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.

(28) Соединение согласно любому из (17)-(27), при этом R^1e представляет собой трифторметил или трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(29) Соединение согласно любому из (17)-(28), при этом R^1f представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

(30) Соединение согласно любому из (17)-(29), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; нитро и необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; или

его фармацевтически приемлемая соль.

(31) Соединение согласно любому из (17)-(30), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена, циано, карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или нитро, или его фармацевтически приемлемая соль.

(32) Соединение согласно любому из (17)-(31), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, галогена и циано, или

его фармацевтически приемлемая соль.

(33) Соединение согласно любому из (17)-(32), при этом заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ представляют собой 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

(34) Соединение согласно любому из (17)-(33), при этом X^a представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.

(35) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.

(36) Лекарственное средство для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающее соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1)-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.

(37) Способ предупреждения агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.

(38) Способ предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.

(39) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении агрегации тромбоцитов.

(40) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении или лечении ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.

(41) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения антитромботического средства.

(42) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.

Далее даются пояснения для групп, представленных каждым термином и каждым символом, используемыми в данном описании.

Примерами алкила из «алкила» и «алкилтио» являются линейные или разветвленные C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алкилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, 1-метилпропил, пентил или гексил.

Примером «алкокси» является линейный или разветвленный C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алкокси, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси.

Примерами «галогена» являются фтор, хлор, бром или иод.

Примером «алканоила» является линейный или разветвленный C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алканоил, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил или гексаноил.

Примером «алкенила» является линейный или разветвленный C_2-6, предпочтительно, C_2-4-алкенил, в частности, винил, аллил, 1-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил или 3-гексенил.

Примером циклоалкила в «циклоалкиле» и «циклоалкилкарбониле» является C_3-8-, предпочтительно, C_3-6-циклоалкил, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Примером арила в «ариле», «арилокси» и «арилкарбониле» является моноциклический, бициклический или трициклический C_6-14-арил, предпочтительно, моноциклический или бициклический C_6-10-арил. В частности, примерами арила являются фенил, нафтил, фенантрил или антренил.

Примерами «гетероциклической группы» являются алифатическая гетероциклическая группа и гетероарил, содержащие, например, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых, необязательно, часть или все 3-12 членов могут быть в целом насыщенными.

Примером «алифатической гетероциклической группы» является алифатическая гетеромоноциклическая группа или гетеробициклическая группа.

Примером «алифатической гетеромоноциклической группы» является алифатическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 3-12 членов, предпочтительно, 4-7 членов, являются насыщенными.

Примером «гетеробициклической группы» является гетеробициклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из, например, атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 7-12 членов являются насыщенными.

«Гетероарил» представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую группу, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом (атом азота, кислорода или серы и т.д.) и атомы углерода и включает 5-6-членную моноциклическую группу, 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией одинаковых или различных моноциклических гетероароматических циклов, и 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией моноциклического гетероароматического цикла и бензола.

Далее поясняются предпочтительные воплощения.

Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в R^1a-R^1d являются арил, галоген, циклоалкил, гидроксил, алкокси и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, циклоалкил и галоген, и особенно предпочтительно, галоген. Указанных заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

R^1a-R^1d являются, предпочтительно, одинаковыми или различными и представляют собой алкил, замещенный галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкилтио, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и т.д.. В частности, конкретными примерами являются дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропилметокси, винил, атом фтора, атом хлора, атом брома, циклопропил, этил и циано.

Также предпочтительными примерами R^1b и R^1e являются алкил, замещенный галогеном, и алкокси, замещенный галогеном, в частности, 2,2,2-трифторэтокси, 1-трифторметилэтокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметил и трифторметил. Из них трифторметил и трифторметокси определяются как особенно предпочтительные примеры.

R^1c и R^1f выбирают предпочтительно из водорода, метила, этила, метокси, гидроксила, циано и атома хлора, и особенно предпочтительным является водород.

R^1a и R^1b предпочтительно представляют собой атомы водорода.

Арил из «необязательно замещенного арила» в R² предпочтительно представляет собой фенил или нафтил, и особенно предпочтительно, фенил.

Примером «необязательно замещенного гетероарила» в R² или «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ предпочтительно является 5-6-членный гетероарил, и особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, такими примерами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, хинолил, предпочтительно, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил и пиридил; и особенно предпочтительны пиридил и пиразинил.

Заместители «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются одинаковыми или различными, и их примерами являются, предпочтительно, необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенный алкилтио; алкенил; галоген; циано; карбамоил, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами; гидроксил; нитро и необязательно замещенная алифатическая гетеромоноциклическая группа, и более предпочтительно, алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, циано и галоген. В частности, заместители являются одинаковыми или различными и представляют собой метил, этил, винил, пропенил, метокси, метилтио, атом фтора, атом хлора, атом брома, пирролидинил, гидроксипирролидинил, диметиламинопирролидинил, метоксипирролидинил, оксипирролидинил, метоксиметилпирролидинил, морфолил, пиперидинил, метилпиперазинил, метоксиазетидил, амино, метиламино, диметиламино, гидроксил, гидроксиметил, циано, нитро и карбамоил. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковьми или различными.

Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R² и «необязательно замещенный гетероарил» в R²¹ представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются предпочтительно одинаковыми или различными и представляют собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, фтор и циано. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R² и «необязательно замещенный гетероарил» в R²¹ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются одинаковыми или различными, и их предпочтительным примером является алкил.

Заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и заместителями «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в заметителях «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются, например, алкокси; галоген; гидроксил; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, алкокси, галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заметителей «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы», которая является заместителем «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹, являются алкил, необязательно замещенный гидроксилом или алкокси; алкокси; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и оксо.

Примерами «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы» как заместителя «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются, в частности, пирролидил, морфолинил, пиперидил или пиперазил.

Предпочтительным примером R² и R²¹ является группа, представленная формулой

где R⁴ представляет собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил или нитро.

Особенно предпочтительно, R⁴ представляет собой фтор или циано.

Арил «необязательно замещенного арила» в R³ представляет собой, предпочтительно, фенил или нафтил, особенно предпочтительно, фенил.

Примером гетероарила «необязательно замещенного гетероарила» в R³ является, предпочтительно, моноциклический гетероарил, особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, включаются индолил, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил.

Примером гетероарила «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ являются, в частности, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил и пиридазинил, в особенности, пиридил и пиридазинил.

Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио», которые являются заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³³ являются галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ являются, предпочтительно, алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, алифатический гетеромоноцикл и галоген, особенно предпочтительно, алкил, алкокси, галоген и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. В частности, включаются метил, этил, метокси, этокси, метилтио, метиламино, диметиламино, пирролидинил, циклопропил, атом фтора и атом хлора, и предпочтительны метил, этил, метокси, метиламино и диметиламино. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Положением замещения для заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ является, предпочтительно, пара-положение к бензимидазольному циклу или имидазопиридиновому циклу.

Предпочтительным примером R³ или R³¹ является группа, представленная формулой

где X^b представляет собой N или СН, и R⁵ представляет собой алкил, алкокси, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и галоген.

Примерами соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей, являются соединения, перечисленные в примерах, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительно, соединения, перечисленные далее, или их фармацевтически приемлемые соли:

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 1);

2-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 2);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 3);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (пример 4);

N-метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 5);

N,N-диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 6);

6-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 7);

5-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил (пример 8);

2-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 9);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 10);

2-(1Н-имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 11);

1,2-дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 12);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 13);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 14);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 15);

5-этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол (пример 17);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 18);

2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 20);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 21);

1,2-бис(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 24);

5-циклопропил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 27);

5-(пиклопропилметокси)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 31);

2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 35);

2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 36);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1H-бензимидазол (пример 40);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 52);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 53);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 54);

6-хлор-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 55);

2-(5-этилпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 56);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 58);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 62);

1-[6-(метилтио)пиридазин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 67);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 71);

2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 72);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 73);

2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 75);

2-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 81);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 88);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 89);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 90);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 94);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо [4,5-b]пиридин (пример 107);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 108);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 109);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 110);

3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 118);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 122);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 125);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 126);

6-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]никотинонитрил (пример 130);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 139);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 144);

6-изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 145);

6-(дифторметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 146);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 147);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 148);

5-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-метилпиридин-2-амин (пример 149);

6-{3-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}никотинонитрил (пример 150);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 151);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 152);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 153);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (п