Новое соединение и его применение в медицине

Новое соединение и его применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоте, ее солям или ее сольватам и ее кристаллическим формам, которые могут быть использованы для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона представляет собой одно из типичных нейродегенеративных заболеваний пожилых людей, вызываемое дегенерацией или потерей дофаминовых нейронов, ее называют специфическим заболеванием (заболеванием, трудно поддающимся лечению). Считается, что распространенность болезни Паркинсона составляет от 100 до 300 человек на 100000 населения, и клинические симптомы можно ориентировочно разделить на моторные симптомы и немоторные симптомы. В качестве моторных симптомов наблюдаются экстрапирамидальные симптомы, такие как тремор, акинезия, ригидность и постуральная неустойчивость, и из них три симптома, а именно тремор, акинезия и ригидность, известны как три основных отличительных признака болезни Паркинсона.

С другой стороны, развиваются немоторные симптомы, например желудочно-кишечные симптомы, такие как запор и слюнотечение, симптомы вегетативной нервной системы, такие как ортостатическая гипотензия, постпрандиальная гипотензия, гипергидроз, жирная кожа, расстройство мочеиспускания и эректильная дисфункция, или психиатрические симптомы, такие как апатия, ангедония, симптомы депрессии, тревожность и зрительные галлюцинации. Кроме того, часто у пациентов с болезнью Паркинсона развивается также нарушение когнитивных функций, такое как деменция.

Кроме того, известно, что в некоторых случаях симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона, вызываются не болезнью Паркинсона, а такими заболеваниями, как цереброваскулярные нарушения, опухоли мозга и энцефалиты, или побочным действием лекарств, интоксикацией и т.п. Заболевания, вызывающие вторичные симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона, носят общее название симптоматический паркинсонизм, а симптоматический паркинсонизм и первичный паркинсонизм, такой как болезнь Паркинсона, в некоторых случаях носят общее название синдром Паркинсона.

В качестве типичного способа лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона используют заместительную дофаминовую терапию. Леводопа (L-DOPA или L-3,4-дигидроксифенилаланин), которая является одним из лекарственных средств для использования в заместительной дофаминовой терапии, представляет собой лекарственное средство, разработанное в конце 1960-х годов, но и в настоящее время его по-прежнему применяют как предпочтительный лекарственный препарат для лечения болезни Паркинсона.

Однако у леводопы имеются фармакокинетические проблемы и, кроме того, леводопа является одним из лекарств, концентрацию которых в крови трудно контролировать вблизи эффективной концентрации. Если леводопу вводят перорально, леводопа быстро поглощается аминокислотными транспортерами, которые находятся в верхней части тонкого кишечника. Концентрация леводопы в крови достигает максимального значения примерно через 30 минут - 2 часа после перорального введения, и период полураспада леводопы в крови очень короткий - около 1 часа. Кроме того, поглощение леводопы зависит от времени ее пребывания в желудке, кислотности желудочного сока и т.п., и поэтому не является постоянным.

Далее 95% или больше поглощенной леводопы метаболизируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC) в органах, не являющихся частью центральной нервной системы (особенно в печени), и быстро превращается в дофамин. Так как дофамин не может проходить через гематоэнцефалический барьер, дофамин, продуцируемый в других органах, а не в центральной нервной системе, не поступает в мозг. Поэтому считается, что доля леводопы (%), которая распределяется в центральной нервной системе и может проявлять свою эффективность, составляет менее 1% относительно всей поглощенной леводопы.

Как описано выше, поскольку леводопа имеет фармакокинетические проблемы, состоящие в том, что абсорбция леводопы является нестабильной, время удерживания леводопы в крови невелико и доля (%) леводопы, поступающей в центральную нервную систему (показатель поступления в мозг), низка, леводопу требуется принимать 3 раза или более в день, а некоторым пациентам необходимо принимать леводопу не менее 12 раз в день.

Кроме того, еще один недостаток леводопы состоит в том, что ее эффективность постепенно снижается, когда проходит несколько лет после начала лечения. Это происходит потому, что по мере того, как заболевание прогрессирует, способность сохранять дофамин в мозгу уменьшается, следовательно, уменьшается диапазон концентрации леводопы в крови, в котором достигается должный терапевтический эффект. Из-за этого нежелательного свойства леводопы даже в том случае, если в какой-то момент времени терапевтический эффект достигается при приеме леводопы пациентом три раза в день, через несколько лет этому пациенту придется принимать леводопу чаще чем 3 раза в день.

Так как недостаток леводопы, состоящий в том, что «требуется все большее число доз», был выявлен много лет назад, для устранения этого недостатка и получения еще немного более сильного терапевтического эффекта в отношении болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона исследовались способ введения леводопы в виде большой дозы или способ ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в периферических тканях. Что касается ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в периферических тканях, был разработан ингибитор этого фермента (DCI: ингибитор дофа-декарбоксилазы), и в настоящее время препарат, полученный в результате добавления DCI к леводопе (комбинированный препарат леводопа/DCI), используется в клинической практике. В случае комбинированного препарата леводопа/DCI показатель поступления леводопы в мозг улучшается по сравнению с тем случаем, когда принимают только леводопу, и доза леводопы уменьшается приблизительно в пять раз. Однако период полураспада леводопы в крови не изменяется и составляет примерно 1 час или около того, даже при добавлении DCI, и, следовательно, для поддержания концентрации леводопы в крови ничего разработано не было.

С другой стороны, введение леводопы в большой дозе не является целесообразным с точки зрения побочных эффектов. Эффективный диапазон концентраций леводопы в крови узок и близок к токсическому диапазону. В случае, когда лечение пытались проводить путем постоянного введения леводопы в дозе, близкой к верхнему пределу эффективной концентрации в крови или немного превышающей этот предел, развиваются побочные эффекты, такие как желудочные симптомы, ортостатическая гипотензия и учащенное сердцебиение, возникающие на начальной стадии лечения, а через 2-3 месяца после начала лечения развиваются дискинезия и серьезное побочное воздействие на центральную нервную систему, например такое как психиатрические симптомы. Среди пациентов, которым требуется леводопа, имеется немало пациентов, которые не могут принимать леводопу в достаточной дозе из-за таких побочных эффектов.

Недостаток леводопы, который состоит в том, что леводопа требует «большого числа доз», не устраняется даже при использовании комбинации леводопы и ингибитора метаболизма леводопы или при изменении пути введения самой леводопы. К тому же побочные эффекты, такие как дискинезия, развивающиеся при частом воздействии леводопы в концентрации, превышающей эффективную концентрацию в крови, также представляют собой задачи, требующие решения для пациентов, которым необходима леводопа.

С учетом этих обстоятельств сообщалось о многих пролекарствах леводопы, предназначенных для решения таких проблем, связанных с кинетикой леводопы в крови, как «большое число доз» и «частота побочных эффектов, обусловленных частым приемом».

Примеры пролекарств леводопы включают следующие соединения:

конъюгат леводопы и ГАМК, представленный общей формулой (А), описанный в WO 2009/101616:

(где каждый заместитель от R^1A до B^3A независимо представляет собой атом водорода, 4-аминобутирильную или бутирильную группу; и R^4A представляет собой атом водорода, алкильную, бутирилоксиалкильную или 4-аминобутирилоксиалкильную группу) (в данном случае определения соответствующих групп являются цитатами);

4-((S)-2-амино-2-метоксикарбонилэтил)-2-(3,3-диметилбутирилокси)фениловый эфир 3,3-диметилмасляной кислоты, представленный формулой (В), описанный в WO 2009/022098:

;

соединение, представленное общей формулой (С), описанное в WO 2008/079387:

(где R^1C представляет собой С1-8 алкил, замещенный С1-8 алкил, С1-8 алкокси или т.п.; R^2C и R^3C каждый независимо представляет собой С1-8 алкил, замещенный С1-8 алкил, С1-8 алкокси или т.п.; и R^4C и R^5C каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8 алкил, замещенный С1-8 алкил или т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (D), описанное в WO 2007/104959:

(где R^1D и R^2D каждый независимо представляет собой -С(=O)R^5D или -С(=O)OR^5D, или по меньшей мере один из R^1D и R^2D представляет собой атом водорода, а другой представляет собой -C(=O)R^5D или -C(=O)OR^5D; R^3D и R^4D каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил, который может быть замещенным, С3-С6 циклоалкил или т.п.; R^5D представляет собой атом водорода, С1-6 алкил, который может быть замещенным, или -CH₂Q^D; и Q^D представляет собой 3-6-членное моноциклическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (Е), описанное в WO 2007/109882:

(где X^E представляет собой NR^7E (где R^7E представляет собой атом водорода, ацильную группу или т.п.); R^1E представляет собой атом водорода, NH₂, С1-10 алкил или т.п.; R^2E представляет собой атом водорода, С1-10 алкил или т.п.; R'^2E представляет собой атом водорода, С1-10 алкил или т.п.; R^3E представляет собой атом водорода, =O, SR^8E (где R^8E представляет собой атом водорода, С1-10 алкил или т.п.) или т.п.; R^4E и R^5E каждый независимо представляет собой ОН, NH2, или SH; и R^6E представляет собой атом водорода, F, Cl, Br, I или т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (F), описанное в WO 2006/119758:

(где R^1F и R^2F каждый независимо представляет собой -Н, -СО-Н, -СО-CH₃ или т.п.; R^3F представляет собой -CH₂CH₂-R^5F, -Н, -СН₃, -С₂Н₅ или т.п.; R^4F и R^5F каждый независимо представляет собой -CO-R^6F, -CO-R^7F, -Н или т.п.; и R^6F и R^7F каждый независимо представляет собой линейную алкильную цепь, содержащую 2-25 атомов углерода, разветвленную алкильную цепь, содержащую 2-25 атомов углерода или т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (G), описанное в WO 2005/121070:

(где R^1G и R^2G каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или т.п.; R^3G и R^4G каждый независимо представляет собой атом водорода, -C(O)OR^7G, -C(O)R^7G или т.п.; R^5G выбран из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и т.п.; R^7G выбран из алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила и т.п.; и nG представляет собой целое число от 1 до 6), (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (Н), описанное в WO 2005/121069:

(где Q^H выбран из -X^H-СО- и -СО-X^H-; X^H выбран из -О- и -NR^6H; R^6H выбран из атома водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и т.п.; nH представляет собой целое число от 2 до 4; R^1H и R^2H каждый независимо выбран из атома водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и т.п.; R^3H и R^4H каждый независимо выбран из атома водорода, -C(O)OR^7H, -C(O)R^7H и т.п.; R^5H выбран из а атома водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и т.п.; и R^7H выбран из алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила и т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (J), описанное в публикации заявки на европейский патент №728469:

(где X^1J представляет собой атом водорода, гидроксил, метокси, этокси, ацетилокси и т.п.; X^2J представляет собой гидрокси, метокси, этокси, ацетилокси или т.п.; mJ+nJ равно 5 или меньше; R^1J представляет собой карбонил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил или т.п.; R^2J представляет собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил или т.п.; и R^3J представляет собой атом водорода, алкильную группу или т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

Соединение, представленное общей формулой (K), описанное в публикации заявки на патент Японии №S49-061135:

(где nK представляет собой целое число от 0 до 2);

соединение, представленное общей формулой (L), описанное в публикации заявки на патент Германии №2153800:

(где R^1L представляет собой С1-7 алкокси, С3-8 алкенилалкокси или фенил С1-7 алкокси; R^2L представляет собой атом водорода; R^3L представляет собой атом водорода, заместитель, содержащий от 1 до 18 атомов углерода или т.п.; и R^4L представляет собой заместитель, содержащий от 1 до 18 атомов углерода или т.п.;) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (М), описанное в патенте США №4,065,566:

(где R^M представляет собой атом водорода, ацильную группу или

;

R^1M представляет собой гидроксильную группу или группу -OM^1M; M^M представляет собой щелочной металл или ион аммония; и R^2M представляет собой

) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (Р), описанное в публикации заявки на патент Японии №S47-031949:

(где R^1P представляет собой атом водорода или остаток сложного эфира; и R^2PCO представляет собой органическую ацильную группу) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (Q), описанное в публикации заявки на патент Японии №S50-029527:

(где nQ представляет собой 0-2; и R^Q представляет собой СН₃ или С₂Н₅);

соединение, представленное общей формулой (S), описанное в публикации заявки на патент Японии No. S48-072150;

(где R^1S представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или карбоксил-защитную группу; и R^2S представляет собой амино-защитную группу);

соединение, представленное общей формулой (Т), описанное в публикации заявки на патент Японии No. S47-031950:

(где R^1T представляет собой атом водорода или сложноэфирный остаток; и R^2TCO представляет собой органическую ацильную группу) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты);

соединение, представленное общей формулой (U), описанное в патенте США №3,998,799:

(где R^U представляет собой атом водорода, ацильную группу или т.п.; R^1U представляет собой гидроксильную группу или группу -OM^U; M^U выбран из группы, состоящей из щелочного металла и иона аммония; R^2U представляет собой -COR^3U; и R^3U представляет собой N,N-(С₁-С₂)-диалкиламинокислоту, С₄-С₆-циклоалкиламинокислоту или т.п.) (в данном случае определения соответствующих групп представляют собой цитаты); и

соединение, представленное формулой (V), описанное в статье Neuropsychobiology, 1988, Vol.19. No.4. PP.180-185:

.

Однако (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановая кислота, ее соли или сольваты и их применение, раскрываемые в настоящем изобретении, не описаны ни в одной из работ предшествующего уровня техники и не могут быть получены в результате комбинирования работ предшествующего уровня техники.

Сущность изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является разработка пролекарства леводопы, которое устраняет фармакокинетические недостатки леводопы для пациентов с болезнью Паркинсона и/или синдромом Паркинсона и может обеспечить эффективную концентрацию леводопы при небольшом числе доз, а более конкретно такого пролекарства леводопы, которое может обеспечить эффективную концентрацию леводопы в крови (эффективную концентрацию в плазме 0,4-1 мкг/мл) человека, с пологой кривой зависимости концентрации леводопы в крови от времени и уменьшает возможность развития побочных эффектов (таких, как дискинезия или «истощение дозы»), насколько это возможно.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения осуществили тщательные исследования для решения вышеуказанной задачи, и в результате показали, что задача может быть решена с помощью (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)-фенил)пропановой кислотой, которая представляет собой новое вещество. Таким образом было сделано настоящее изобретение.

В связи с этим, настоящее изобретение относится к:

[1] (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-пропановой кислоте, ее соли или сольвату;

[2] соединению по вышеуказанному пункту [1], которое представляет собой (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановую кислоту, тозилат (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-пропановой кислоты или гидрохлорид (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты;

[3] соединению по вышеуказанному пункту [2], которое представляет собой кристаллическую (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)-фенил)пропановую кислоту;

[4] соединению по вышеуказанному пункту [3], температура плавления которого составляет от около 177,0°С до около 181,9°С;

[5] соединению по вышеуказанным пунктам [3] или [4], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики по меньшей мере при значениях 29 около 4,03, 7,21; 9,98; 10,72; 17,93 и 19,20 градусов;

[6] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[5], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики при значениях 20 около 4,03; 7,21; 9,98; 10,72; 11,93; 12,90; 13,48; 14,65; 15,23; 15,99; 16,56; 17,23; 17,93; 19,20; 20,88; 21,66; 22,36; 22,50 и 24,58 градусов;

[7] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[6], которое характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.4;

[8] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[7], которое на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеет экзотермический пик при температуре около 148,7°С, и эндотермические пики - при температуре около 184,7°С, около 194,7°С, и около 200,3°С;

[9] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[8], которое характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг.5;

[10] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[9], в инфракрасном спектре которого имеется поглощение при 1771, 1720, 1632, 1602, 1543, 1506, 1469, 1451, 1387, 1359, 1316, 1287, 1203, 1165, 1093, 1069, 1026, 957, 937, 898, 863, 802, 742, 710, 687, 615, 557, 526, 490, 482, 452, 424, 416 и 408 см^-1;

[11] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[10], которое характеризуется инфракрасным спектром поглощения, представленным на фиг.6;

[12] соединению по вышеуказанному пункту [3], температура плавления которого составляет от около 174,7°C до около 179,0°C;

[13] соединению по вышеуказанному пункту [3] или [12], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеется по меньшей мере пик при значении 29 около 4,62 градусов;

[14] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3], [12] и [13], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики по меньшей мере при значениях 29 около 4,62; 8,40; 9,54; 12,08; 15,38 и 18,16 градусов;

[15] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3] и [12]-[14], которое характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.7;

[16] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3] и [12]-[15], которое на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеет экзотермический пик при температуре около 183,3°C и эндотермические пики - при температуре около 192,2°C и около 200,8°C;

[17] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3] и [12]-[16], которое характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг.8.

[18] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3] и [12]-[17], в инфракрасном спектре которого имеется поглощение при 1771, 1715, 1608, 1505, 1469, 1452, 1411, 1386, 1368, 1352, 1315, 1288, 1256, 1201, 1166, 1092, 1070, 1026, 955, 895, 865, 803, 744, 711, 675, 617, 605, 472, 444, 432 и 414 см^-1;

[19] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [3] и [12]-[18], которое характеризуется инфракрасным спектром поглощения, показанным на фиг.9;

[20] соединению по вышеуказанному пункту [2], которое представляет собой кристаллический тозилат (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты;

[21] соединению по вышеуказанному пункту [20], температура плавления которого составляет от около 132,0°C до около 136,0°C.

[22] соединению по вышеуказанному пункту [20] или [21], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики по меньшей мере при значениях 2θ около 10,97; 11,58; 14,83; 16,36; 16,70; 19,42; 20,58 и 21,69 градусов.

[23] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[22], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики при значениях 2θ около 5,15, 6,97, 7,46, 10,97, 11,58, 13,74, 14,83, 15,20, 16,10, 16,36, 16,70, 17,35, 18,30, 18,83, 19,42, 19,95, 20,58,21,69,22,63,22,84 и 24,00 градусов.

[24] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[23], которое характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.10;

[25] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[24], которое на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеет эндотермический пик при температуре около 135,95°C.

[26] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[25], которое характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг.11;

[27] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[26], в инфракрасном спектре которого имеется поглощение при 1780, 1712, 1599, 1508, 1452, 1388, 1316, 1289, 1217, 1166, 1120, 1090, 1071, 1036, 1026, 1010, 957, 900, 864, 817, 742, 713, 680, 622, 567, 550,472 и 440 см^-1;

[28] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[27], которое характеризуется инфракрасным спектром поглощения, представленным на фиг.12;

[29] соединению по вышеуказанному пункту [20], температура плавления которого составляет от около 132,3°C до около 135,3°C.

[30] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20]-[29], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики по меньшей мере при значениях 2θ около 10,01, 11,88, 13,87, 15,01, 15,87, 16,07, 17,81, 18,65, 19,17 и 22,11 градусов;

[31] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20], [29] и [30], на порошковой дифракционной рентгенограмме которого имеются пики по меньшей мере при значениях 2θ около 4,04, 5,04, 5,54, 6,11, 6,60, 7,96, 8,62, 10,01, 10,32, 11,88, 12,88, 13,87, 15,01, 15,87, 16,07, 16,74, 17,17, 17,81, 18,65, 19,17, 19,72, 20,27, 20,93, 21,67, 22,11, 22,56, 23,11, 23,47 и 24,21 градусов;

[32] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20] и [29]-[31], которое характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.13;

[33] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20] и [29]-[32], которое на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеет эндотермический пик при температуре около 134,54°C;

[34] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20] и [29]-[33], которое характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг.14;

[35] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20] и [29]-[34], в инфракрасном спектре которого имеется поглощение при 1781, 1711, 1600, 1507, 1315, 1287, 1220, 1203, 1166, 1119, 1088, 1070, 1036, 1027, 1010, 944, 898, 863, 816, 713, 681, 617, 567, 531, 517, 507, 484, 470, 452, 437, 421 и 413 см^-1;

[36] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [20] и [29]-[35], которое характеризуется инфракрасным спектром поглощения представленным на фиг.15;

[37] соединению по вышеуказанному пункту [2], которое представляет собой аморфный гидрохлорид (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты;

[38] соединению по вышеуказанному пункту [37], температура плавления которого составляет от около 112,0°C до около 117,0°C;

[39] соединению по вышеуказанному пункту [37] или [38], которое характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.16;

[40] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [37]-[39], которое на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеет эндотермический пик при температуре около 82,83°C;

[41] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [37]-[40], которое характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг.17;

[42] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [37]-[41], в инфракрасном спектре которого имеется поглощение при 3409, 2992, 2944, 2865, 2629, 1970, 1774, 1718, 1655, 1601, 1585, 1508, 1470, 1452, 1428, 1388, 1369, 1317, 1290, 1258, 1204, 1168, 1125, 1093, 1070, 1026, 1003, 958, 866, 806, 741, 714, 687, 617, 530, 496, 467, 447 и 419 см^-1;

[43] соединению по любому из вышеуказанных пунктов [37]-[42], которое характеризуется инфракрасным спектром поглощения, представленным на фиг.18;

[44] фармацевтической композиции, содержащей (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановую кислоту, ее соль или сольват;

[45] фармацевтической композиции по вышеуказанному пункту [44], которая является профилактическим и/или терапевтическим средством против болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона;

[46] лекарственному средству, содержащему комбинацию (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты, ее соли или сольвата и ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитора катехол-O-метилтрансферазы;

[47] лекарственному средству по вышеуказанному пункту [46], в котором ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот представляет собой гидрат карбидопы или гидрохлорид бензеразида;

[48] лекарственному средству по вышеуказанному пункту [46], в котором ингибитор катехол-O-метилтрансферазы представляет собой энтакапон, толкапон, нитекапон, BIA-3-202 или CGP-28014;

[49] лекарственному средству по любому из [46]-[48], который представляет собой комбинированный препарат;

[50] способу профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона, включающему введение млекопитающим эффективного количества (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты, ее соли или сольвата;

[51] способу профилактики и/или лечения по вышеуказанному пункту [50], дополнительно включающему введение эффективного количества ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитора катехол-O-метилтрансферазы;

[52] (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-пропановой кислоте, ее соли или сольвату для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона;

[53] (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-пропановой кислоте, ее соли или сольвату для использования в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитором катехол-O-метилтрансферазы для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона;

[54] применению (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)-окси)фенил)пропановой кислоты, ее соли или сольвата для изготовления профилактического и/или терапевтического средства против болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона;

[55] профилактическому и/или терапевтическому средству против болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона, содержащему (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановую кислоту, ее соль или сольват;

[56] (S)-((4-(3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксопропил)-1,2-фенилен)бис(окси))бис(2-метил-1-оксопропан-2,1-диил)дибензоату или его соли; и

[57] (S)-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоте или ее соли.

Полезность изобретения

(2S)-2-Амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановая кислота, ее соль или сольват (в данной заявке иногда вместе сокращенно называемые «соединение по настоящему изобретению») представляет собой пролекарство леводопы, которое устраняет фармакокинетические недостатки леводопы и может обеспечивать эффективную концентрацию леводопы в крови при небольшом числе доз. Принимая соединение по настоящему изобретению вместо леводопы, можно поддерживать эффективную концентрацию леводопы в крови в течение около 16 часов при приеме двух доз в день (не больше трех доз в день) у пациентов с болезнью Паркинсона и/или синдрома Паркинсона, которые ранее принимали леводопу, предпочтительно у пациентов с болезнью Паркинсона и/или синдрома Паркинсона, которые ранее принимали леводопу в комбинации с DCI. Так как такая же эффективность может быть получена при приеме двух доз в день, также можно улучшить соблюдение режима пациентами, которым ранее приходилось принимать препарат леводопы в виде 6-12 доз в день.

К тому же, соединение по настоящему изобретению представляет собой пролекарство, способное обеспечивать эффективную концентрацию леводопы в крови человека (эффективная концентрация леводопы в плазме 0,4-1 мкг/мл) в течение длительного периода времени и уменьшает возможность развития побочных эффектов, таких как дискинезия или «истощения дозы», насколько это возможно, обеспечивая пологую кривую зависимости концентрация леводопы в крови - время.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению представляет собой лекарство, которое не вызывает вопросов касательно его мутагенности. Исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что среди пролекарств леводопы, особенно среди некоторых соединений с длительным временем удерживания в крови, имеется некоторое количество соединений, для которых доказано, что они обладают мутагенностью, в анализе на мутагенность с использованием клеток млекопитающих. Однако, так как соединение по настоящему изобретению не обладает мутагенностью, даже в том случае, если лекарство приходится принимать в течение нескольких лет или нескольких десятилетий при болезни Паркинсона и/или синдроме Паркинсона, пациенты могут продолжать принимать лекарство и не беспокоиться.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показана кривая зависимости концентрация леводопы в плазме - время при введении леводопы или соединения по настоящему изобретению собакам в использовании в комбинации с DCI (карбидопой).

На фиг.2 показана симуляция кривой зависимости концентрация леводопы в плазме - время для человека, построенной с использованием кинетических данных для леводопы или соединения по настоящему изобретению, полученных на собаках при использовании в комбинации с DCI (карбидопой).

На фиг.3 показано изменение во вращательном поведении крыс при введении леводопы или соединения по настоящему изобретению при использовании в комбинации с DCI (бензеразидом) крысам, которым сделана инъекция 6-гидроксидофамина в медиальный пучок переднего мозга.

На фиг.4 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученной в примере 9.

На фиг.5 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)-фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученной в примере 9.

На фиг.6 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученной в примере 9.

На фиг.7 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученной в примере 10.

На фиг.8 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)-фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученной в примере 10.

На фиг.9 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллической (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученной в примере 10.

На фиг.10 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)-фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученного в примере 6.

На фиг.11 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)-окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученного в примере 6.

На фиг.12 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа А), полученного в примере 6.

На фиг.13 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)-пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученного в примере 7.

На фиг.14 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)-окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученного в примере 7.

На фиг.15 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллического тозилата (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты (кристаллы типа В), полученного в примере 7.

На фиг.16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма аморфного гидрохлорида (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)-окси)фенил)пропановой кислоты, полученного в примере 5.

На фиг.17 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии аморфного гидрохлорида (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты, полученного в примере 5.

На фиг.18 показан инфракрасный спектр поглощения аморфного гидрохлорида (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоты, полученного в примере 5.

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановая кислота является соединением, представленным следующей формулой

Как будет ясно специалистам в данной области техники, в настоящем изобретении, если не оговорено иное, символ

указывает на то, что присоединенный заместитель расположен за плоскостью листа (т.е. α-конфигурация); символ

указывает на то, что присоединенный заместитель расположен перед плоскостью листа (т.е. β-конфигурация); и символ