2571100 - Спироиндолинонпирролидины, полезные при лечении злокачественных новообразований

Спироиндолинонпирролидины, полезные при лечении злокачественных новообразований

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R₁ представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R₉, R₁₀ oбa являются метилом; R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂; R₁₂ выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R₂ выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ являются водородом; R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ являются водородом. Также изобретение относится к соединению формулы II, где значения радикалов указаны в формуле изобретения, конкретным производным спироиндолинонпирролидинила, фармацевтической композиции на основе производных спироиндолинонпирролидинила, их применению и способу лечения злокачественных новообразований. Технический результат: получены новые производные спироиндолинонпирролидинила, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 225 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к спироиндолиноновым пирролидинам формулы I, которые действуют в качестве антагонистов взаимодействий mdm2, и таким образом, являются полезными в качестве эффективных и избирательных противоопухолевых агентов. Соединения согласно настоящему изобретению охватываются общей структурной формулой

где X, Y и R₁-R₈ определены далее, а также их энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Белок p53 является супрессором опухолей и играет центральную роль в защите против их развития. Он поддерживает клеточную целостность и предотвращает распространение перманентно поврежденных клонов клеток посредством индуцирования задержки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 - это транскрипционный фактор, который может активизировать группу генов, вовлеченных в регулирование клеточного цикла и апоптоза. Белок р53 является сильным ингибитором клеточного цикла, активность которого жестко регулируется на клеточном уровне посредством MDM2. Белки MDM2 и р53 формируют контур регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ингибировать его способность к трансактивации р53-регулируемых генов. Кроме того, MDM2 опосредует убиквитин-зависимую деградацию р53, Белок р53 может активировать экспрессию гена MDM2, таким образом увеличивая уровень белка MDM2 в клетке. Такой контур регулирования с обратной связью обеспечивает сохранение низкого уровня MDM2 и р53 в нормально пролиферирующих клетках. MDM2 также является кофактором для белка E2F, который играет центральную роль в регулировании клеточного цикла.

Соотношение MDM2/p53 (E2F) во многих опухолях разрегулировано. Например, было показано, что часто происходящие молекулярные дефекты в локусе p16INK4/p19ARF, затрагивают деградацию белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в опухолевых клетках с диким типом р53 должно приводить к накоплению р53, задержке клеточного цикла и/или апоптозу. Соответственно, использование антагонистов MDM2 может выступать в качестве нового подхода к терапии рака как самих по себе, так и в комбинации с широким спектром других способов противоопухолевой терапии. Осуществимость такой стратегии была показана при помощи различных макромолекулярных инструментов ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антитела, антисмысловые олигонуклеотиды, пептиды). MDM2 также связывает E2F через консервативную связывающую область, аналогичную таковой у р53 и активирует Е2Р-зависимую транскрипцию циклина А, давая основания для предположения, что антагонисты MDM2 могут быть эффективными в клетках с мутациями р53.

Настоящее изобретение относится к производным пирролидин-2-карбоксамида формулы I, которые действуют в качестве антагонистов взаимодействий mdm2, и, таким образом, являются полезными в качестве эффективных и избирательных противоопухолевых агентов. Соединения согласно настоящему изобретению охватываются общей структурной формулой

где

X выбирают из группы, включающей F, Cl и Br;

Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br;

R₁ представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из

где R₉, R₁₀ оба являются метилом, или соединены с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы;

R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂;

R₁₂ выбирают из водорода, гидроксила, низшего алкила, низшего алкокси, низшего циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, низшего циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ являются водородом;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ являются водородом,

а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

Более предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой II

где

X выбирают из F, Cl или Br;

Y выбирают из F, Cl или Br;

R₉, R₁₀ оба являются метилом, или соединены с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы;

R₁₁ выбирают из водорода, метила, этила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, гидроксикарбонила, метоксикарбонила, 2-метоксиэтила, изопропила, циклопропила, 4-пиранила, замещенного 4-пиперидинила, замещенного фенила, замещенного бензила или замещенного 2-фуранила;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный арил следующей формулы

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоил фенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

R″ представляет собой одну группу, выбранную из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидрокси, CN, CF₃, аминокарбонил, карбокси, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, фторо-низший алкил, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-5,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород

а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

Также предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой I, в которых

X представляет собой F, Cl или Br;

Y представляет собой F, Cl или Br;

R₁ представляет собой

R₉, R₁₀, R₁₁ представляют собой метил;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил следующей формулы:

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

R″ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидрокси, CN, CF₃, аминокарбонил, карбокси, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, фторо-низший алкил, низший ал кил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NIH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-3,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород; и

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород

а также их фармацевтически приемлемые соли, эфиры и энантиомеры.

Также предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой I, в которых

X представляет собой F, Cl или Br;

Y представляет собой F, Cl или Br;

R₁ представляет собой

R₉, R₁₀, R₁₁ представляют собой метил;

R₂ представляет собой замещенный фенил формулы

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, который необязательно может быть замещен водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-3,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород,

а также их фармацевтически приемлемые соли, эфиры и энантиомеры.

Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, включающей

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амид,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

хирально чистую 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)-амид,

rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,

rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты p-толиламид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-метансульфонилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2 диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты п-толиламид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

уксусной кислоты rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-амино-2-метоксифенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метокси-фенил]-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,

rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-бутокси-4-карбамоилфенил)-амид,

хиральный (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир,

хирально чистую (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-метоксипиридин-4-ил)-амид,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-цианопиридин-3-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-карбамоилпиридин-3-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-цианопиримидин-5-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-карбамоилпиримидин-5-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [6-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксипиридин-3-ил]-амид,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторф

Спироиндолинонпирролидины, полезные при лечении злокачественных новообразований

Патент 2571100