Циклопропановые соединения

Циклопропановые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[Область техники]

[0001]

Настоящее изобретение относится к циклопропановому соединению, обладающему антагонизмом к орексиновому рецептору, или его фармацевтически приемлемой соли и его медицинскому применению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое соединение в качестве действующего ингредиента.

Предпосылки изобретения

[0002]

Орексин-A (OX-A, состоящий из 33 аминокислотных пептидов) и орексин-B (OX-B, состоящий из 28 аминокислотных пептидов), два типа интрацеребральных нейропептидов, которые экспрессируются нейронами, локализованными в гипоталамусе в головном мозге, были открыты (патентный документ 5 и непатентный документ 1) в качестве эндогенных лигандов связанных с G-белком рецепторов, преимущественно находящихся в мозге, а именно орексиновых рецепторов (патентные документы 1-4). Было известно, что такие орексиновые рецепторы включают два подтипа, а именно OX₁ рецептор (OX1) в качестве подтипа 1 типа и OX₂ рецептор (OX2) в качестве подтипа 2 типа. OX1 связывается с OX-A более селективно, чем с OX-B, и OX2 способен связываться с OX-A, а также с OX-B. Орексин, как было обнаружено, стимулирует потребление пищи у крыс, и, следовательно, предположили, что орексин будет играть физиологическую роль в качестве медиатора в центральном механизме обратной связи для контроля пищевого поведения (непатентный документ 1). С другой стороны, было замечено, что орексины контролируют состояния сон-бодрствование. Таким образом, считают, что орексины, возможно, приведут к новым терапевтическим средствам от нарколепсии, а также бессонницы и других нарушений сна (непатентный документ 2). К тому же предполагают, что орексиновые сигналы в вентральной тегментальной области, имеющие отношение нейронной пластичности, связанной с опийной зависимостью и никотиновой зависимостью, играют важную роль in vivo (непатентный документ 3 и непатентный документ 4). Также сообщили, что OX2 рецептор селективно ингибировали для облегчения зависимости от этанола в эксперименте с использованием крыс (непатентный документ 5). Кроме того, известно, что кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), вовлеченный в депрессию и тревожное расстройство, вовлечен в индуцированное орексином поведение крыс и это может играть важную роль в некоторых воздействиях стресса (непатентный документ 6).

Орексиновые рецепторы обнаруживаются в головном мозге млекопитающих и могут участвовать в развитии множества патологий, таких как депрессия; дисфория; тревога; привыкания; обсессивно-компульсивное расстройство; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз тревоги; дистимическое расстройство; расстройство настроения; сексуальная дисфункция; психосексуальная дисфункция; расстройство половой функции; шизофрения; биполярная депрессия; делириозный синдром; деменция; тяжелая умственная отсталость и дискинезии, такие как болезнь Хантингтона и синдром Туретта; расстройства пищевого поведения; нарушения сна; сердечно-сосудистые заболевания, диабет; нарушения аппетита/вкусовых ощущений; рвота/тошнота; астма; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; гипопитуитаризм; опухоль/аденома гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительное заболевание кишечника; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Фрэлиха; заболевания гипофиза, гипоталамический гипогонадизм; синдром Кальмана (аносмия, гипосмия); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм; гипоталамический гипотиреоз; дисфункция системы гипоталамус-надпочечники; идиопатическая гиперпролактинемия; связанная с гипоталамическими нарушениями недостаточность гормона роста; идиопатическая недостаточность гормона роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; нарушенные биологические и циркадные ритмы; нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром усталых ног; заболевания сердца и легких, острая и застойная сердечная недостаточность; гипотензия; гипертензия; задержка мочи; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергии; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; заболевание почек; нарушение толерантности к глюкозе; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или преувеличенная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; жгучая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в пояснице; комплексный регионарный болевой синдром I и II; боль при артрите; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекцией, например ВИЧ, боль после химиотерапии; постинсультная боль; послеоперационная боль; невралгия; состояния, связанные с внутренней болью, такие как синдром раздраженного кишечника, мигрень и ангина; недержание мочевого пузыря, например императивное недержание мочи; толерантность к наркотикам или отказ от наркотиков; приступы апноэ во сне; нарколепсия; бессонница; парасомния; и нейродегенеративные расстройства, включающие нозологические единицы, такие как комплекс растормаживания-деменции-паркинсонизма-амиотрофии; паллидопонтонигральная дегенерация эпилепсия; судорожные приступы и другие заболевания, связанные с общей дисфункцией орексиновой системы.

(2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметил-фенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид (ACT-078573; алморексант), соединение, которое функционирует в качестве антагониста орексинового рецептора, было разработано для клинического применения в качестве терапевтического средства от бессонницы (патентный документ 6). Это соединение вызывает снижение бессонницы у крыс, которые характеризуются пониженными функциями пробуждения и спонтанной локомоторной активностью, и дозозависимо увеличивает как время сна с быстрым движением глаз (REM), так и время сна без REM, и данное соединение при введении нормальным людям дозозависимо проявляет снижение латентного периода сна, эффективность сна и увеличение общего времени сна (непатентный документ 7). Существует также статья, сообщающая, что соединение при введении пациентам с бессонницей проявляет улучшение эффективности сна, короткий латентный период сна, увеличение длительности сна с REM и улучшение соотношения сна с REM (непатентный документ 8). Кроме того, также было описано, что это соединение улучшает функцию памяти модельных крыс (патентный документ 7), и что соединение является эффективным при посттравматическом стрессовом расстройстве (патентный документ 8). С другой стороны, 5-хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол (MK-4305; суворексант, патентный документ 9) и MK-6096, которые обладают двумя орексиновыми антагонизмами к OX1 и OX2, были разработаны для клинического применения в качестве медикамента от бессонницы.

Документы известного уровня техники

Патентные документы

[0003]

Патентный документ 1: публикация международной заявки № WO 1996/34877

Патентный документ 2: JP 10-327888 A

Патентный документ 3: JP 10-327889 A

Патентный документ 4: JP 11-178588 A

Патентный документ 5: JP 10-229887 A

Патентный документ 6: публикация международной заявки № WO 2005/118548

Патентный документ 7: публикация международной заявки № WO 2007/105177

Патентный документ 8: публикация международной заявки № WO 2009/047723

Патентный документ 9: публикация международной заявки № WO 2008/069997

Непатентные документы

[0004]

Непатентный документ 1: Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585

Непатентный документ 2: Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451.

Непатентный документ 3: S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601

Непатентный документ 4: C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194

Непатентный документ 5: J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203

Непатентный документ 6: T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323

Непатентный документ 7: F. Jenck et al., Nature Nature Medicine 2007, 13, 150-155

Непатентный документ 8: G. Dorffner et al., European Neuropsychopharmacology, Vol. 20, Supplement, 3, 2007, S252-S253

Краткое описание настоящего изобретения

[0005]

Целью настоящего изобретения является обеспечение циклопропанового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, обладающего антагонизмом к орексиновому рецептору, и фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое.

[0006]

Настоящее изобретение относится к следующему с [1] по [25]:

[1] Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

,

где

A₁ представляет пиримидинильную группу или N-оксид-пиримидинильную группу, каждая из которых может необязательно содержать заместители, выбранные из замещающей группы α,

каждый из A₂ и A₃ независимо представляет арильную группу, выбранную из группы 1, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы α, или гетероциклическую группу, выбранную из группы 3, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β,

каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β,

X представляет атом кислорода, C_1-6 алкиленовую группу, формулу -NR₄-, где R₄ представляет атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

L представляет связь или формулу -CONH-, где

замещающая группа α: циано-группа, атом галогена, гидроксильная группа, оксогруппа, формула -NR₅R₆, где каждый из R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкильная группа, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, C_1-6 алкоксигруппа, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, C_1-6 алкилкарбонильная группа, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, C_1-6 алкилсульфонильная группа, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, арильная группа, выбранная из группы 1, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β, и гетероарильная группа, выбранная из группы 2, которая может необязательно содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы β;

замещающая группа β: циано-группа, атом галогена, гидроксильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа и C_1-6 алкоксигруппа;

группа 1: фенильная группа, нафтильная группа, азуленильная группа, антрильная группа и фенантрильная группа;

группа 2: фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, тиазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, фуразанильная группа, тиадиазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, триазинильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензизоксадиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензизотиазолильная группа, хинолильная группа и изохинолильная группа; и

группа 3: фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, тиазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, фуразанильная группа, тиадиазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, триазинильная группа, 2-пиридонильная группа, 4-пиридонильная группа, пиридазидонильная группа, пиримидидонильная группа, пуринильная группа, птеридинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, нафтилидильная группа, хиноксалильная группа, циннолильная группа, хиназолильная группа, фталазильная группа, имидазопиридильная группа, имидазотиазолильная группа, имидазооксазолильная группа, бензимидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, пирролопиридильная группа, тиенопиридильная группа, фторпиридильная группа, бензоксазолильная группа, бензизооксадиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензизотиазолильная группа, пиридопиримидинильная группа, оксодигидропиридопиримидинильная группа, бензофурильная группа, бензотиенильная группа, бензотиадиазолильная группа, бензо[1,3]диоксолильная группа, тиенофурильная группа, дигидроизобензофуранильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа, 1,3-диоксаинданильная группа, 1,4-диоксатетралинильная группа и дигидробензо[1,4]оксазинильная группа.

[2] Соединение в соответствии с [1] выше, которое представлено следующей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 2]

,

где A₁, A₂, A₃, R₁, R₂, R₃, X и L имеют такие же определения, как таковые в соответствии с [1] выше.

[3] Соединение в соответствии с [1] или [2] выше, которое представлено следующей формулой (III), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 3]

,

где

A₁ представляет пиримидинильную группу или N-оксид-пиримидинильную группу, каждая из которых замещена R_1a, R_1b и R_1c,

A₂ представляет арильную группу, выбранную из группы 1, или гетероарильную группу, выбранную из группы 2, каждая из которых замещена R_2a, R_2b, R_2c и R_2d,

A₃ представляет арильную группу, выбранную из группы 1, или гетероциклическую группу, выбранную из группы 3, каждая из которых замещена R_3a, R_3b, R_3c и R_3d, где

каждый из R_1a, R_1b и R_1c независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, где

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

каждый из R_3a, R_3b, R_3c и R_3d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, циано-группу или циано-C_1-6 алкильную группу, и

X, L, группа 1, группа 2 и группа 3 имеют такие же определения, как таковые в соответствии с [1] выше.

[4] Соединение в соответствии с [3] выше или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет формулу -CONH-.

[5] Соединение в соответствии с [4] выше или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет атом кислорода.

[6] Соединение, представленное следующей формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 4]

где

Q представляет -CH- или атом азота,

каждый из R_1a и R_1b независимо представляет C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1c представляет атом водорода или гидроксильную группу,

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, галоген-C_1-6 алкильную группу или циано-группу, и

каждый из R_3a, R_3b, R_3c и R_3d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, циано-группу или циано-C_1-6 алкильную группу.

[7] Соединение, представленное следующей формулой (A), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 5]

где

Q представляет -CH- или атом азота,

если Q представляет -CH-,

R_1a и R_1b каждый независимо представляет C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1c представляет атом водорода,

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

каждый из R_3a и R_3c независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, циано-группу или циано-C_1-6 алкильную группу,

R_3b представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, и

R_3d представляет атом водорода или атом фтора,

или

если Q представляет атом азота,

каждый из R_1a и R_1b независимо представляет C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1c представляет атом водорода или гидроксильную группу,

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

R_3a представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_3b представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

R_3c представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, и

R_3d представляет атом водорода.

[8] Соединение в соответствии с [7] выше, которое представлено следующей формулой (B), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 6]

где

каждый из R_1a и R_1b независимо представляет C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1c представляет атом водорода,

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

каждый из R_3a и R_3c независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, циано-группу или циано-C_1-6 алкильную группу,

R_3b представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, и

R_3d представляет атом водорода или атом фтора.

[9] Соединение в соответствии с [7] выше, которое представлено следующей формулой (C), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 7]

где

R_1a представляет C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1b представляет C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу,

R_1c представляет атом водорода или гидроксильную группу,

каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

R_3a представляет заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы,

R_3b представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или галоген-C_1-6 алкильную группу,

R_3c представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, и

R_3d представляет атом водорода.

[10] Соединение в соответствии с [9] выше или его фармацевтически приемлемая соль, где R_1a представляет метильную группу, R_1b представляет метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу или метоксиэтильную группу, и R_1c представляет атом водорода.

[11] Соединение, которое выбрано из следующих соединений, или его фармацевтически приемлемая соль:

1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 1),

2) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 16),

3) (1R,2S)-N-[3-(диметиламино)фенил]-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 19),

4) (1R,2S)-N-(3-хлорфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 24),

5) (1R,2S)-N-(3-циано-4-фторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 26),

6) (1R,2S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 32),

7) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(3-метоксифенил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 36),

8) (1R,2S)-N-[3-(цианометил)фенил]-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 39),

9) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенил-N-[3-(трифторметил)фенил]циклопропанкарбоксамид (пример 43),

10) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 45),

11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 51),

12) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-[5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 71),

13) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 73),

14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 82),

15) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 84),

16) (1R,2S)-N-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 85),

17) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 86),

18) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 92),

19) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 93),

20) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 94),

21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 95),

22) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 96),

23) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(4-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 100),

24) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 104),

25) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 109),

26) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 111),

27) (1R,2S)-2-(3-цианофенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 117),

28) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 119),

29) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 120),

30) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 121),

31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 129),

32) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 130),

33) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 131),

34) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 132),

35) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 133),

36) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 134),

37) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 135),

38) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 137),

39) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 138),

40) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 139),

41) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 140),

42) (1R,2S)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 141),

43) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 145),

44) (1R,2S)-N-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 149),

45) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 150),

46) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 164),

47) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 165),

48) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 166),

49) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 167),

50) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 168),

51) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 169),

52) (1R,2S)-N,2-бис(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 170),

53) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 173),

54) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид (пример 186),

55) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид (пример 189),

56) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид (пример 190),

57) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)оксиметил]циклопропанкарбоксамид (пример 191),

58) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 192),

59) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 193),

60) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 194),

61) (1R,2S)-N,2-бис(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 195),

62) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 196),

63) (1R,2S)-N-(2,5-дифторфенил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 197),

64) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 198),

65) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 199),

66) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид (пример 201),

67) (1R,2S)-2-(4-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 202),

68) (1R,2S)-N,2-бис(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 203),

69) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 204),

70) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 205),

71) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 207),

72) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 211),

73) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 212),

74) (1R,2S)-N,2-бис(3,4-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 214),

75) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 216),

76) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 218),

77) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфенил)-N-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 219),

78) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 221),

79) (1R,2S)-2-(3-хлорфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 225),

80) (1R,2S)-2-(3-хлорфенил)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 226),

81) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиэтил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 229),

82) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(4-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 231),

83) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 232),

84) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)оксиметил]циклопропанкарбоксамид (пример 233),

85) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 234),

86) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)оксиметил]-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 235),

87) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(3-фторфенил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 236),

88) (1R,2S)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 239),

89) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 240),

90) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 241),

91) (1R,2S)-N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 242),

92) (1R,2S)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 243),

93) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 244),

94) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(4-фторфенил)-N-(пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 245),

95) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(4-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 246),

96) (1R,2S)-N-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 247),

97) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 248),

98) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 256),

99) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(3-трифторметилфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 266),

100) (1R,2S)-2-(4-бромфенил)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 273),

101) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторметилпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 282),

102) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(3-йодфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 283),

103) (1R,2S)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-{[(4-гидроксиметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 286),

104) (1R,2S)-2-{[(4-этил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 316),

105) (1R,2S)-2-{[(4-фторметил-2-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 320),

106) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 321),

107) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 322),

108) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-{[(2-гидроксиметил-4-метилпиримидин-5-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксамид (пример 323),

109) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-[5-фтор-2-гидроксифенил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 324),

110) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (пример 326),

111) (1R,2S)-N-(2-цианопиридин-4-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 41),

112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)метиламинометил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 293),

113) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-2-[N-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)метиламинометил]-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 295),

114) (1R,2S)-N-(3,4-фторпиридин-2-ил)-2-[N-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)метиламинометил]-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 296),

115) (1R,2S)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[N-(2-метил-4-трифторметилпиримидин-5-ил)метиламинометил]циклопропанкарбоксамид (пример 302),

116) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 327),

117) (1R,2S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 33),

118) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(6-фторпиридин-3-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 53),

119) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид (пример 61),

120) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-N-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (пример 88),

121) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)-N-(5-метоксипиридин-