Противовирусные соединения и их применения

Противовирусные соединения и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Настоящая патентная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США № 61/163155 (от 25 марта 2009 г.). Полный текст этой заявки включен в виде ссылки в данную патентную заявку.

Область изобретения

Это изобретение относится к (a) соединениям и их солям, которые, inter alia, пригодны в качестве ингибиторов вируса гепатита C (HCV); (b) промежуточным продуктам, пригодным для получения таких соединений и солей; (c) композициям, содержащим такие соединения и соли; (d) способам получения таких промежуточных продуктов, соединений, солей и композиций; (e) способам применения таких соединений, солей и композиций и (f) наборам, содержащим такие соединения, соли и композиции.

Предпосылки изобретения

Гепатит C представляет собой переносимое кровью инфекционное вирусное заболевание, причиной которого является гепатотропный вирус, называемый HCV. На сегодняшний день известно, по меньшей мере, шесть различных генотипов HCV (с несколькими подтипами для каждого генотипа). В Северной Америке преобладает генотип HCV 1a, затем идут генотипы HCV 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах наиболее распространенными являются генотипы HCV 1, 2 и 3, причем примерно 80% пациентов с гепатитом C имеют генотип HCV 1. В Европе преобладает генотип HCV 1b, затем идут генотипы HCV 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы HCV 4 и 5 обнаружены почти исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип HCV пациента важен клинически для определения потенциальной реакции пациента на лечение и необходимости продолжения такого лечения.

HCV-инфицирование может вызывать воспаление печени (гепатит), который часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может давать цирроз печени (фиброзное рубцевание печени), рак печени и/или печеночную недостаточность. По оценкам Всемирной организации здравоохранения примерно 170 миллионов человек во всем мире хронически HCV-инфицированы, и примерно от трех до четырех миллионов человек вновь инфицируются ежегодно в мировом масштабе. Согласно информации центров по контролю и профилактике заболеваний, примерно четыре миллиона людей в Соединенных Штатах инфицированы HCV. Обычным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и степень HCV-инфицирования среди ВИЧ-положительного населения выше.

Имеется небольшая вероятность устранения вируса самопроизвольно, но большинство пациентов с хроническим гепатитом C не устраняют его без лечения. Показания к лечению обычно включают доказанное HCV-инфицирование и устойчивые тесты на аномальность функции печени. Существуют две схемы лечения, которые, главным образом, применяются для лечения гепатита C: монотерапия (с использованием агента интерферона - либо "обычного", либо пегилированного интерферона более длительного действия) и комбинационная терапия (с использованием агента интерферона и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровь, работает, содействуя иммунной реакции на HCV, и рибавирин, который принимают перорально, работает, как полагают, предотвращая репликацию HCV. Взятый сам по себе, рибавирин неэффективно подавляет уровни HCV, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной, чем один интерферон. Обычно гепатит C лечат комбинацией пегилированного альфа-интерферона и рибавирина в течение периода 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV.

Целью лечения является длительная вирусная реакция - это означает, что HCV не определяется в крови по завершении лечения. После лечения с применением комбинации пегилированного интерферона альфа и рибавирина имеют место длительные показатели эффективности лечения (длительная вирусная реакция): примерно у 75% или более людей с генотипами HCV 2 и 3 через 24 недели лечения, примерно у 50% пациентов с генотипом HCV 1 через 48 недель лечения и примерно у 65% пациентов с генотипом HCV 4 через 48 недель лечения.

Лечение может быть физически необходимым, особенно для людей с предыдущей историей наркотической или алкогольной зависимости, так как оба препарата, интерферон и рибавирин, имеют многочисленные побочные эффекты. Общие связанные с приемом интерферона побочные эффекты включают симптомы, подобные гриппу, чрезвычайную усталость, тошноту, потерю аппетита, проблемы со щитовидной железой, высокий уровень сахара в крови, потерю волос и кожные реакции на месте инъекции. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с приемом интерферона, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие поражения внутренних органов, проблемы с кровью (например, опасно низко падающие показатели анализов крови) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Связанные с приемом рибавирина побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенный нос, синусит и кашель. Рибавирин также может вызывать пороки развития, таким образом, женщины-пациенты или женщины-партнеры пациентов мужчин должны избегать беременности во время лечения и в течение шести месяцев после него.

Некоторые пациенты не доводят до конца лечение из-за обсуждаемых выше побочных эффектов, у других пациентов (неопрошенных) сохраняются измеримые уровни HCV, несмотря на лечение, и другие пациенты (с рецидивами) «устраняют» вирус при терапии, но вирус иногда возвращается по окончании курса лечения. Таким образом, остается потребность в альтернативных соединениях, композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации, либо вместо агента интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, обеспечивая тем самым частичное или полное облегчение. Это изобретение касается соединений (в том числе их солей), композиций и способов лечения, которые обычно предназначены для такой надобности.

Краткое содержание изобретения

Это изобретение относится к соединению, структура которого соответствует формуле (I)

в формуле(I)

R¹ выбран из группы, состоящей из

, арилкарбонила и гетероарилкарбонила;

--*-- выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод;

R⁵, R⁶, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота;

R⁷ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила;

R⁹ обозначает атом галогена;

R¹⁰ обозначает атом галогена;

n выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода, амино и защитной группы для азота, замещенной амино;

m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила, алкила и алкилоксикарбонила;

R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, алкилсульфонила, карбоциклила и гетероциклила, где

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфонила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила и гетероциклилалкила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила и гетероциклилалкила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом,

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, амино, карбоциклилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и атома галогена;

что касается L и R⁴:

L обозначает связь, и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила, карбоциклила с 2 конденсированными циклами и гетероциклила с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K; или

L выбран из группы, состоящей из C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилена, CH₂O, OCH₂, циклопропил-1,2-ена, CH₂N(R^L), N(R^M)CH₂, C(O)CH₂ и CH₂C(O), и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K;

R^A, R^B, R^L и R^M независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

C₁-C₆-алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, гидрокси, нитро, оксо, амино, циано, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила и гетероциклила,

R^C выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила,

R^D выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила,

каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидо, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси, где

аминогруппа алкилсульфониламиногруппы необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила,

каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила,

каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где

(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, и

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилоксиалкила, карбоциклила, гетероциклила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино, где

карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила и оксо;

каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атома галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и

(2) аминогруппа от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами;

(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атома галогена, нитро, циано, азидо и амино, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, и

каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила, где

(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила; и

(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

Это изобретение также касается солей (в том числе фармацевтически приемлемых солей) соединений по изобретению.

Это изобретение также касается композиций (в том числе фармацевтических композиций), которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.

Это изобретение также касается наборов, которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и, необязательно, один или более дополнительных терапевтических агентов.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по изобретению, например, для ингибирования репликации РНК вируса (в том числе HCV), лечения заболевания, излечимого посредством ингибирования рибонуклеиновая кислота (РНК)-полимеразы HCV (в том числе гепатита C).

Настоящее изобретение также относится к применению одного или более соединений и/или солей по изобретению для получения лекарственного средства. Лекарственное средство необязательно может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах лекарственное средство пригодно для лечения гепатита C.

Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут ясны специалисту в данной области из текста этой патентной заявки.

Подробное описание изобретения

Это подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в виде его многочисленных форм, которые могли бы наилучшим образом соответствовать требованиям конкретного применения. Это описание и его специфические примеры предназначены только для иллюстрации. Следовательно, это изобретение не ограничено вариантами, описанными в этой патентной заявке, и может быть по-разному модифицировано.

A. Определения

Термин "алкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный заместитель, обычно содержащий от 1 примерно до 20 атомов углерода, более типично от 1 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично от 1 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Как и в этом определении, во всем подробном описании заявители приводят иллюстративные примеры. Предоставление таких иллюстративных примеров не следует интерпретировать так, будто приведенные иллюстративные примеры являются единственными вариантами, доступными специалистам в данной области.

Термин "алкенил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более типично примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.

Термин "алкинил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более типично примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Термин "карбоциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. «циклоалкенил») или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода ("кольцевые атомы" представляют собой атомы, связанные вместе с образованием цикла или циклов циклического заместителя). Карбоциклил может иметь один цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов с одним циклом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Альтернативно, карбоциклил может иметь 2 или 3 цикла, конденсированных вместе, таких как нафталинил, тетрагидронафталинил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин "циклоалкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может иметь один углеводородный цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкилов с одним циклом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, циклоалкил может иметь 2 или 3 углеводородных цикла, конденсированных вместе, таких как, декалинил.

Термин "арил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафталинил и инденил.

В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле или циклоалкиле) указывают при помощи префикса "C_x-C_y-", где x соответствует минимальному и y максимальному количеству атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C₁-C₆-алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве дополнительной иллюстрации, C₃-C₆-циклоалкил обозначает насыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.

Термин "атом водорода" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал и может быть изображен как -H.

Термин "гидрокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.

Термин "нитро" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NO₂.

Термин "циано" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -CN, который также может быть изображен как -C≡N.

Термин "кето" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.

Термин "карбокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.

Термин "амино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH₂.

Термин "имино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NH.

Термин "аминоимино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NNH₂.

Термин "галоген" или "гало" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).

Заместитель является «замещаемым» если он содержит по меньшей мере один атом углерода или азота, который связан с одним или большим количеством атомов водорода. Таким образом, например, атом водорода, атом галогена и циано не подпадают под это определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем такой атом, является замещаемым одним или двумя оксозаместителями.

Если заместитель описан как «замещенный», то вместо водородного радикала на атоме углерода или азота заместителя находится неводородный радикал. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала в алкильном заместителе. Для иллюстрации: монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, и дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если в заместителе имеется более одного заместителя, то каждый неводородный радикал может быть идентичным или отличающимся (пока не указано иное).

Если заместитель описан как "необязательно замещенный", то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный с количеством неводородных радикалов до определенного числа, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным неводородными радикалами в количестве до определенного числа или до максимального числа замещаемых положений на заместителе, которое меньшее из них. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 3, то любой гетероарил с количеством замещаемых положений менее 3 необязательно замещен исключительно столькими неводородными радикалами, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. Для иллюстрации: тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен одним неводородным радикалом. Для дополнительной иллюстрации: если амино-азот описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 2, то первичный амино-азот будет необязательно замещен неводородными радикалами в количестве до 2, тогда как вторичный амино-азот будет необязательно замещен неводородным радикалом в количестве до 1.

В этой патентной заявке используются термины "заместитель" и "радикал" попеременно.

Префикс "гало" указывает, что заместитель, к названию которого присоединен префикс, является замещенным одним или большим количеством независимо выбранных галогеновых радикалов. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель является замещенным более чем одним галогеновым радикалом, эти галогеновые радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).

Префикс "пергало" указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс, замещен независимо выбранными галогеновыми радикалами, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен галогеновым радикалом. Если все галогеновые радикалы идентичны, префикс обычно идентифицирует галогеновый радикал. Таким образом, например, термин "перфтор" обозначает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс, замещен радикалом фтора. Для иллюстрации: термин "перфторалкил" обозначает алкильный заместитель, в котором на месте каждого водородного радикала находится радикал фтора.

Термин "карбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.

Термин "аминокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH₂.

Термин "окси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель и может быть изображен как -O-.

Термин "алкилокси" или "алкокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкилэфирный заместитель, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH₃), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "алкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.

Термин "аминоалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH₂.

Термин "алкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.

Термин "карбоциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(О)-гетероциклил.

Термин "карбоциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилкарбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилгетероциклил.

Термин "карбоциклилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.

Термин "карбоциклилалкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкилкарбоциклил.

Термин "тио" или "тиа" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает тиаэфирный заместитель, т.е. эфирный заместитель, в котором двухвалентный атом серы находится на месте эфирного атома кислорода. Такой заместитель можно изобразить как -S-. Например, "алкил-тио-алкил" обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).

Термин "тиол" или "сульфгидрил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель и может быть изображен как -SH.

Термин "тиокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен на атом серы. Такой заместитель можно изобразить как -C(S)-.

Термин "сульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-.

Термин "аминосульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-NH₂.

Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.

Термин "гетероциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную (т.е. "гетероциклоалкил"), частично насыщенную (т.е. "гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную (т.е. "гетероарил") циклическую структуру, содержащую всего от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. атомом кислорода, азота или серы), притом что остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы.

Гетероциклил может иметь одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,24-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

В альтернативном варианте гетероциклил может иметь 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, как, например, индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил или пиридо[4,3-b]-пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Термин «гетероциклил с 2 конденсированными кольцами» (само по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или арильный гетероциклил, содержащий 2 конденсированных цикла. Примеры гетероциклилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил и тетрагидроизохинолинил.

Термин "гетероарил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может иметь один цикл, или 2, или 3 конденсированных цикла. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным циклом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил, заместители с 5-членными циклами, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пира