Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов jnk

Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов jnk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение в целом относится к области медицинской химии и лечению воспалительных нарушений. В частности, настоящее изобретение относится к пролекарствам ингибиторов JNK, способам изготовления указанных ингибиторов, а также к соответствующим способам, лекарственным формам и композициям для ингибирования JNK и лечения JNK-опосредованных расстройств, и т.д.

JNK, c-Jun N-терминальные киназы (JNKs), являются членами семейства митоген-активируемых протеинкиназ, также как и р38 и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERKs). Были идентифицированы три различных гена (jnk1, jnk2 и jnk3), кодирующих 10 сплайс-варианта. JNK1 и JNK2 экспрессируются в различных тканях, тогда как JNK3 в основном экспрессируется в нейронах и, в меньшей степени, в сердце и семенниках. Члены JNK-семейства активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухолей альфа (TNF-альфа) и интерлейкин-1бета (IL-1бета), а также под воздействием стрессов, обусловленных факторами окружающей среды. Активацию JNKs опосредуют киназы, вышестоящие по сигнальной цепочке, МКК4 и МКК7, за счет двойного фосфорилирования Thr-183 и Tyr-185. Было показано, что МКК4 и МКК7 могут активироваться различными вышестоящими по сигнальной цепочке киназами, включая МЕКК1 и МЕКК4, в зависимости от внешних сигналов и клеточного окружения. Специфичность JNK-сигнализации достигается за счет образования JNK-специфичного сигнального комплекса, включающего множественные компоненты киназного каскада, с вовлечением каркасных белков, которые называют JNK-взаимодействующими белками. Было показано, что JNKs играют важную роль в воспалительном процессе, функции Т-клеток, апоптозе и подавлении программы гибели клеток, за счет фосфорилирования специфических субстратов, включая факторы транскрипции, например c-Jun (компонент семейства белков-активаторов 1 (АР1)) и ATF2, а также не-факторы транскрипции, такие как IRS-1 и BcI-2. Считают, что избыточная активация JNK представляет собой важный механизм аутоиммунных, воспалительных, метаболических, неврологических расстройств, а также рака.

Ревматоидный артрит (RA) является системным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется хроническим воспалением суставов. Помимо опухания суставов и боли, вызванной воспалительным процессом, у большинства пациентов с RA в конечном счете развиваются истощающие повреждения и деформация суставов. Целый ряд убедительных фармакологических и генетических доказательств, основанных на клеточных и животных моделях, наглядно показывают значимость и важность активированной JNK в патогенезе RA. Во-первых, патологическая активация JNK была обнаружена как в человеческих артритных суставах у пациентов с RA, так и в артритных суставах грызунов в животных моделях артрита. Кроме того, ингибирование активации JNK селективными ингибиторами JNK блокировала продукцию провоспалительных цитокинов и ММР в синовиоцитах человека, макрофагах и лимфоцитах. Важно, что введение селективных ингибиторов JNK крысам с вызванным адъювантом артритом или мышам с коллаген-индуцированным артритом эффективно защищало суставы от разрушения и существенно снижало опухание лапок за счет ингибирования экспрессии цитокинов и коллагеназы.

Астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое характеризуется наличием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, связанной со структурными изменениями в дыхательных путях. Было показано, что это заболевание может быть вызвано многими типами клеток в дыхательных путях, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и клетки эпителия. Выяснилось, что JNKs представляют собой перспективную терапевтическую мишень для астмы, по результатам недавнего предварительного исследования клинической эффективности: было показано, что ингибиторы JNK в существенной мере блокируют продукцию RANTES в активированных человеческих гладкомышечных клетках дыхательных путей. Что еще более важно, ингибиторы JNK продемонстрировали хорошую эффективность в хронических моделях на крысах и мышах в отношении их способности снижать клеточную инфильтрацию, воспаление, гиперчувствительность, пролиферацию гладкомышечных клеток и выработку IgE. Эти наблюдения говорят в пользу важной роли JNKs в аллергическом воспалении, в процессе перестройки дыхательных путей, связанном с гиперчувствительностью. Таким образом, ожидается, что блокирование активности JNK будет иметь преимущество при лечении астмы.

Диабет 2 типа является наиболее серьезным и распространенным метаболическим заболеванием, которое характеризуется инсулиновой резистентностью и нарушением секреции инсулина, как результат хронического вялотекущего воспаления и нарушенного липидного обмена, связанного с оксидативным стрессом. Сообщалось, что активность JNK аномально повышена в различных диабетических тканях-мишенях при состояниях тучности и диабета.

Активация пути JNK за счет провоспалительных цитокинов и оксидативного стресса негативно регулирует инсулиновую сигнализацию путем фосфорилирования субстрата инсулинового рецеаптора-1 (IRS-1) по Ser³⁰⁷, и таким образом вносит вклад в инсулиновую резистентность и толерантность к глюкозе. Было представлено убедительное генетическое доказательство с помощью изящно выполненных исследований на животной модели с использованием jnk^-/- мышей, скрещенных либо с генетически (ob/ob) тучными мышами, либо с тучными по диете мышами. Потеря функций JNK1 (JNK1^-/-), но не JNK2 (jnk2^-/-), защищало тучных мышей от прибавки в весе, повышало устойчивость уровня глюкозы в крови и увеличивало плазменный уровень инсулина. Эти исследования показали потенциальную полезность ингибитора JNK в лечении тучности/диабета 2 типа.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), Паркинсона (PD) и инсульт, представляют собой заболевания ЦНС характеризуется потерей синапсов, атрофией и гибелью нейронов. Было показано, что путь JNK, приводящий к активации c-Jun, имеет отношение к апоптозу изолированных первичных эмбриональных нейронов и множественных линий нервных клеток при индукции различных стимулов. Избыточная активация JNK наблюдалась в человеческом мозге пациентов с AD или срезах мозга грызунов, полученных в животных моделях нейродегенеративных заболеваний. Например, было обнаружено повышенное количество фосфо-JNK в аутопсийных образцах мозга от пациентов с AD. Введение JNK-ингибиторного пептида (JIP-1 пептид) в модели AD на грызунах, вызванного введением (3-амилоидного пептида, предотвращало нарушение синаптической пластичности. В животных моделях PD (модель МРТР) наблюдался повышенный уровень фосфо-МКК4 и фосфо-JNK, сопутствующий гибели нейронов. Аденовирусный перенос гена JNK-ингибиторного пептида (пептид JIP-1) в стриатум мышей уменьшал поведенческие расстройства за счет ингибирования МРТР-зависимой JNK, активации c-Jun и каспазы, таким образом блокируя гибель нейронов в черном веществе. Кроме того, в животной модели ишемического инсульта, индуцированного глутаматной эксайтотоксичностью, мыши, дефицитные по JNK3, но не JNK1 или JNK2, были устойчивы к эпилептическим припадкам или гибели нейронов, опосредованным дигеновой кислотой (антагонистом глутаматного рецептора). Эти данные говорят в пользу того, что JNK3 в основном ответственен за глутаматную эксайтотоксичность, которая является важным компонентом при состояниях ишемии. Обобщая вышесказанное, появились данные, которые свидетельствуют в пользу JNKs как привлекательной мишени для многих заболеваний ЦНС, связанных с гибелью нервных клеток.

Неконтролируемые клеточный рост, пролиферация и миграция, в совокупности с разрегулированным ангиогенезом приводит к образованию злокачественных опухолей. Возможно, путь JNK-передачи сигнала действует не только при апоптозе; недавно было показано, что хроническая активация JNK, приводящая к активации АР1, вносит свой вклад в выживаемость раковых клеток конкретных типов, таких как клетки глиальной опухоли и BCL-ABL-трансформированные В-лимфобласты. В случае глиальных опухолей наблюдается повышенная активность JNK/AP1 в большинстве первичных образцов опухолей мозга. Было показано, что в случае трансформированных В-лимфобластов, BCL-ABL активируют путь JNK, который в свою очередь активирует экспрессию анти-апоптотического гена bcI-2. Примечательно, что мультилекарственная резистентность и гиперпролиферация, наблюдаемые у пациентов с трудно поддающейся лечению AML (острой миелоидной лейкемией), связана причинно-следственной связью с постоянной активностью JNK, присутствующей в таких AML-образцах. Результатом активации JNK в лейкемических клетках является индукция экспрессии эффлюксных насосов, таких как mdr1 и MRP1, ответственных за мультилекарственную резистентность. Кроме того, при активации JNK-пути также происходит активация генов с преимуществом выживания в ответ на оксидативный стресс, включая глутатион-3-трансферазу и γ-глутамилцистеинсинтазу.

Заболевания почек характеризуются потерей функции нефронов, которая вызвана прогрессирующим гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом. Почечная недостаточность может развиваться как следствие многих состояний, включая воспаление, гипертензию, диабет, или же острого повреждения тканей, вызванного антибиотиками, контрастных агентов или другими веществами с нефротоксическим действием. Было показано, что JNK-сигнализация была активирована в патологических образцах, полученных для многих почечных заболеваниях человека, включая иммуно- и не-иммуно-обусловленный гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, гипертензию, острое повреждения (1), и, по-видимому, играет сигнальную роль в поликистозной болезни почек (2). Убедительное доказательство центральной роли JNK и терапевтического потенциала ингибиторов JNK подтверждается исследованиями на животных моделях повреждения почек. JNK повышен в крысиной модели гломерулонефрита, индуцируемого антителами к клубочковой базальной мембране, и функция почек была улучшена специфическим ингибитором как при острых, так и хронических типах заболевания (3). JNK также повышен у крыс линии DahI, чувствительных к развитию гипертензии при солевой диете - модели гипертензивной почечной недостаточности (4), а также в моделях ишемически-реперфузионного повреждения почек (5, 6). Клеточными механизмами, за счет которых JNK может вносить вклад в повреждение почек, являются, частично, активация провоспалительных медиаторов в макрофагах, а также активация профибротических, и проапоптотических путей непосредственно в клетках почечных клубочков и тубулярного эпителия (7). Способность улучшать функцию почек за счет ингибирования JNK в моделях многих заболеваний говорит в пользу того, что JNKs являются привлекательными мишенями для терапии заболеваний почек различной этиологии.

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли, в которой:

m равно от 0 до 2;

n равно от 0 до 2;

p равно от 0 до 3;

X представляет собой СН или N;

каждый из R¹ независимо представляет собой: водород или С_1-6алкил;

каждый из R² независимо представляет собой: С_1-6алкил, C_1-6алкокси-группу, гало-С_1-6алкил или гало-C_1-6алкокси-группу;

R³ представляет собой: C_1-6алкилсульфонил-C_1-6алкил, тетрагидротиофенил-1,1-оксид-C_1-6алкил или тетрагидротиопиран-1,1-оксид-С_1-6алкил;

каждый из R⁴ независимо представляет собой: C_1-6алкил, C_1-6алкокси-группу, гало-C_1-6алкил или гало-C_1-6алкокси-группу;

R⁵ представляет собой группу формулы (а) или (b):

, ;

в которой:

q равно 0 или 1;

r равно 0 или 1;

Y представляет собой: NR⁹ или CR¹⁰R¹¹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой: водород, карбокси-группу, карбокси-C_1-6алкиловый эфир или C_1-6алкил, или же R⁶ и R⁷ совместно образуют C_1-2алкиленовую группу;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁹ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6алкил и

R¹¹ представляет собой водород, C_1-6алкокси-группу, NH₂C(O)-, C_1-6алкил; гидрокси-C_1-6алкил; карбокси-группу; карбокси-C_1-6алкил; карбокси-C_1-6-алкиловый эфир или карбокси-C_1-6-алкил-C_1-6-акиловый эфир.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения, представляющего собой объект данного изобретения, и способ применения такого соединения для лечения JNK-обусловленных заболеваний и состояний.

Все публикации, процитированные в настоящем описании, включены в него полностью посредством ссылки.

Определения

Если не указано иное, ниже следующие термины, использованные в данной Заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют значение, раскрытое далее. Следует отметить, что использованные в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также и формы множественного числа, если из контекста однозначно не следует иное. Таким образом, используемая в данном тексте фраза «сущность» относится к одной или более таких сущностей; например, «соединение» относится к одному или более соединений или, по меньшей мере, к одному соединению. В связи с этим, термины "один или более" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном тексте как равнозначные.

Используемые в данном описании, как в промежуточных фразах, так и в тексте формулы изобретения, термины "включает(ют)" и "включающий" следует интерпретировать как не имеющие ограничивающее значение. Это означает, что эти термины следует интерпретировать равнозначно фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". Термин "включающий", в тех случаях когда он использован в контексте способа, означает, что данный способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать и дополнительные стадии. Термин "включающий", если он используется в контексте соединения или композиции, обозначает, что данное соединение или данная композиция включает по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать также и дополнительные признаки или компоненты.

Если не указано иное, используемое в данном тексте слово «или» используется во "включающем" смысле "и/или", а не в "исключающем" смысле "или/или".

В данном описании термин "независимо" используется для указания того, что переменная употребляется в каждом случае безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей то же самое или иное значение в составе одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, в котором R" встречается дважды и определяется как "независимо углерод или азот", оба радикала R" могут представлять собой углерод, оба радикала R" могут представлять собой азот, или один из радикалов R" может представлять собой углерод, а второй - азот.

В тех случаях, когда любая из переменных (например m, n, p, q, Q, r, R¹, R², R³, R⁴, X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, Y¹, Y², Z¹ и Z²) встречается более одного раза в любой части формулы, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, их значение в каждом случае не зависит от их значений в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только при условии, что получаемые соединения представляют собой устойчивые соединения.

Каждый из символов "*" на конце связи или линия "^--", проведенная через связь, обозначает место присоединения функциональной группы или другой химической частицы к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:

MeC(=O)OR⁴ whe, где = от или .

Связь, проведенная внутрь циклической системы (в отличие от присоединенной к определенному атому) указывает на то, что эта связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Используемые здесь термины "возможно" или "как вариант" обозначают, что описываемые далее событие или обстоятельство могут иметь, но не обязательно имеют место, и что такое описание включает примеры, в которых указанные событие или обстоятельство не имеют место. Например, "возможно, замещен" обозначает, что такая, возможно, замещенная группа может включать водород или заместитель.

Используемый в данном тексте термин "примерно" обозначает «приблизительно», «в районе», «грубо» или «около». Если термин "примерно" используется совместно с численным диапазоном, он модифицирует этот диапазон путем расширения его границ выше и ниже указанных численных значений. Обычно термин "примерно" используется в данном тексте с целью преобразования численной величины выше и ниже указанной величины с колебанием в 20%.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращаемых молекул. Прототропные таутомеры возникают при миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к смеси, химические и физические свойства которых соответствуют свойствам смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических характеристик молекулы. Например, у многих алифатических альдегидах и кетонах, например в ацетальдегиде, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма.

Используемые в данном описании технические и научные термины имеют обычное значение, понятное специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В настоящем описании даны ссылки на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают: Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). При осуществлении настоящего изобретения можно использовать любые подходящие материалы и/или способы, известные специалисту в данной области техники. Однако в настоящей Заявке описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и т.д., на которые даны ссылки в нижеследующем описании и примерах, можно получать из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, раскрытые здесь, можно применять для получения химически корректных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется как суффикс, следующий за другим термином, как, например, в случае "фенилалкил" или "гидроксиалкил", имеется в виду, что алкильная группа, раскрытая выше, содержит один или два заместителя, выбранных из другой конкретной обозначенной группы. Так, например, термин "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей один или два фенильных заместителя, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую один или два алкиламино-заместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, Используемый в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает подгруппу гетероалкильных групп, раскрытых ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенной алкильной, так и к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится к арильной или к гетероарильной группе.

Используемый в данном тексте термин "ацил" обозначает группу формулы -C(O)R, в которой R представляет собой водород или низший алкил, раскрытый здесь. Используемый в описании термин "алкилкарбонил" обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном тексте. Термин ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Используемый в данном тексте термин "арилкарбонил" обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой арильную группу; Используемый в данном тексте термин "бензоил", обозначает "арилкарбонильную" группу, в которой R представляет собой фенил.

Используемый в данном тексте термин "алкил" обозначает насыщенный одновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Используемый в данном тексте термин "_C1-10 алкил" относится к алкилу, включающего от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, в том числе, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Если термин "алкил" использован как суффикс, следующий после другого термина, например, как в случае "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он относится к алкильной группе, раскрытой выше, которая содержит один или два заместителя, выбранных из другой конкретной названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает такой радикал R′R′′-, в котором R' представляет собой фенильный радикал, a R′′ представляет собой радикал алкиленовой группы, раскрытый здесь, при этом следует понимать, что место присоединения фенилалкильной частицы расположено на радикале алкиленовой группы. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" следует интерпретировать аналогичным образом, за исключением того, что R′ представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" следует интерпретировать аналогичным образом, за исключением того, что R′, возможно, представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Используемый в данном тексте термин "алкилен" обозначает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, включающий от 1 to 10 атомов углерода (например, (CH₂)_n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода (например, -CHMe- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иное. За исключением ситуации с метиленовой группой, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры радикалов алкиленовой группы включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкенил" обозначает линейный моновалентный углеводородный радикал, включающий от двух до шести атомов углерода или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, включающий от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и т.п.

Используемый в данном тексте термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, включающую алкильную группу, раскрытую выше, например: метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилокси-группа, а также их изомеры. Используемый в данном тексте термин "низшая алкокси-группа" обозначает алкокси-группу, содержащую "низшую алкильную" группу, раскрытую выше. Используемый в данном описании термин "_C1-10 алкокси-группа" относится к -О-алкильной группе, в которой алкил представляет собой C_1-10.

Используемый в данном тексте термин "алкилсульфонил" обозначает группу -SO₂R, которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании.

Используемый в данном тексте термин "алкилсульфонилалкил", обозначает группу -R′SO₂R, в которой R представляет собой алкил, a R′ - алкиленовую группу, раскрытые в данном описании. Примерами алкилсульфонилалкильной группы являются 3-метансульфонил-пропокси-, 2-метансульфонил-этокси-группа и т.п.

Используемый в данном тексте термин "тетрагидротиофенил-1,1-оксид-C_1-6алкил" обозначает группу -RR′, в которой R представляет собой алкиленовую группу, раскрытую здесь, a R′ представляет собой тетрагидротиофенил-1,1-оксид. Примеры тетрагидротиофенил-1,1-оксид-C1-6алкила включают 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-илметил и 2-(1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-ил)-этил.

Используемый в данном тексте термин "тетрагидротиопиран-1,1-оксид-C_1-6алкил" обозначает группу -RR′, в которой R представляет собой алкиленовую группу, раскрытую в данном описании, a R′ представляет собой тетрагидротиопиран-1,1-оксид. Примерами тетрагидротиопиран-1,1-оксид-C_1-6алкила являются 1,1-диоксо-гексагидро-1 лямбда*⁶*-тиопиран-3-илметил и 2-(1,1-диоксо-гексагидро-1 лямбда*⁶*-тиопиран-3-ил)-этил.

Используемый в данном тексте термин "карбокси-группа" обозначает группу формулы -COOH.

Используемый в данном тексте термин "алкиловый эфир карбоновой кислоты" обозначает группу формулы -COOR, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании.

Используемый в данном тексте термин "карбокси-алкил" обозначает группу формулы -R′-COOH, в которой R′ представляет собой алкиленовую группу, раскрытую в данном описании.

Используемый в данном тексте термин "карбокси-алкил-алкиловый эфир" обозначает группу формулы -R′-COOR, в котором R представляет собой алкил, a R′ - алкиленовую группу, раскрытую в данном описании.

Термин "арил" обозначает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа, возможно, содержит заместители, раскрытые в данном описании. Примеры арильных групп включают, без ограничения: возможно, замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, и т.п., включая их частично гидрогенизированные производные.

Термин "основание" включает, без ограничения, NaOH, KOH, LiOH и карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия и т.п.

Термин "циклоалкил" или "карбоциклическое кольцо" обозначает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил, возможно, содержит один или более заместителей, причем каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси-группу, алкил, алкокси-группу, атом галогена, галоалкил, амино-группу, моноалкиламино-группу или диалкиламино-группу, если не указано иное. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

Термин "гетероциклоалкил-низший алкил" обозначает группу формулы -R^a-R^b, в которой R^a представляет собой низшую алкиленовую группу, a R^b представляет собой гетероциклоалкил, раскрытый в данном описании.

Используемый в данном тексте термин "гетероарил" или "гетероароматический" обозначает моноциклический или бициклический радикал, состоящий из 5-12 атомов кольца, включающий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов в кольце, включающее один или более гетероатомов N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода; при этом подразумевается, что место присоединения гетероарил ьного радикала расположено на ароматическом кольце. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гетероарильные кольца характеризуются меньшей ароматичностью, по сравнению с их аналогами, полностью состоящих из атомов углерода. В связи с этим, для целей настоящего изобретения требуется, чтобы гетероарильная группа хотя бы в некоторой степени обладала ароматичностью. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и включают, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые, возможно, содержат один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из гидрокси-группы, циано-группы, алкила, алкокси-группы, тио-группы, низшей галоалкокси-группы, алкилтио-группы, атома галогена, галоалкила, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галогена, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкил, нитро-группы, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино-группы и арилкарбониламино-группы. Примерами бициклических групп являются, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группы, возможно, содержат заместители в обоих кольцах, тем не менее место присоединения расположено в кольце, содержащем гетероатом.

Используемый в данном тексте термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно из одного или двух колец, включающих от трех до восьми атомов в каждом кольце, включающих один или более гетероатомов в кольце (выбранных из N, O или S(O)_0-2), которые, возможно, независимо содержат один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из гидрокси-группы, оксо-группы, циано-группы, низшего алкила, низшей алкокси-группы, низшей галоалкокси-группы, алкилтио-группы, атома галогена, галоалкила, гидроксиалкила, нитро-группы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламино-группы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино-группы, арилсульфониламино-группы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино-группы, арилкарбониламино-группы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидил и имидазолинил.

Используемый в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает алкильный радикал, раскрытый в данном описании, в котором от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода земещен(ы) гидрокси-группой(ами).

Использованные общепринятые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (Атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутил пирокарбонат, или Boc ангидрид (BOC₂O), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонил диимидазол (CDI), 1,4-дибицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), гидрид ди-изо-бутилалюминия (DIBAL или DIBAL-Н), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), 1,1′-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1′-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCl), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et₂O), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N′N′-метанолтетраметилуроний гексафторфосфат уксусная кислота (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), изопропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (MeOH), точка плавления (mp), MeSO₂- (мезил, или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиний хлорхромат (РСС), пиридиний дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на дюйм квадратный (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (rt или RT), трет-бутилдиметилсилил или TpeT-BuMe₂Si (TBDMS), триэтиламин (TEA или Et₃N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат или CF₃SO₂- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), 1,1′-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или Me₃Si (TMS), р-толуолсульфоновая кислота моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Общепринятая номенклатура, включая префиксы нормальный (н-), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео, употребляются в обычном значении, если они используются совместно с алкильной частью. (J. Rigaudy and D.P.Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Термин "гетероарил" обозначает моноциклическую или бициклическую группу, включающую от 5 до 12 атомов кольца, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо с одним, двумя или тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или S, причем оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы C, при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала расположено на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо, возможно, содержит заместители, раскрытые в данном описании. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, возможно, замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо-пиранил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., включая их частично гидрогенизированные производные.

Термины "гало", "галоген" и "галид" используются в данном тексте равнозначно и относятся к радикалам фтора, хлора, брома иода.

Термин "галоалкил" означает алкил, раскрытый в данном описании, в котором один или более атомов водорода замещены одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "низший галоалкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещенных одним или более атомами галогена. Примеры галоалкилов являются -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, -CF₂CF₃, -CF₃, и т.п.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную группу, включающую от одного до двух колец, содержащих один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из атомов азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо, возможно, содержит заместители, раскрытые в данном описании. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничения, возможно, замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

Предпочтительные радикалы для химических групп, определения которых даны выше, приведены в Примерах.

Термин "возможно, замещенный" обозначает группу, которая незави