Противовирусные гетероциклические соединения

Противовирусные гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ненуклеозидным соединениям формулы I и некоторым их производным, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса HCV. Эти соединения полезны для лечения РНК-зависимой РНК-содержащей вирусной инфекции. Они особенно полезны в качестве ингибиторов полимеразы вируса гепатита С (HCV) NS5B, в качестве ингибиторов репликации HCV и для лечения инфекции вирусом гепатита С.

Вирус гепатита С является лидирующей в мире причиной хронического заболевания печени (Boyer, N. et ai, J. Hepatol. 2000 32: 98-112). Пациенты, инфицированные HCV, имеют риск развития цирроза печени и впоследствии гепатоцеллюлярной карциномы, и, следовательно, HCV является основным показанием для трансплантации печени.

HCV классифицируется как член семейства вирусов Flaviviridae, в которое входит род флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, включающий вирусы гепатита С (Rice, С.М., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D.M.Knipe and P.M.Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996). HCV представляет собой оболочечный вирус, содержащий геном, представленный положительно-полярной однонитевой РНК приблизительно 9,4 т.п.н. Этот вирусный геном состоит из высококонсервативной нетранслируемой области (UTR) на 5′-конце, длинной открытой рамки считывания, кодирующей полипротеиновый предшественник из приблизительно 3011 аминокислот, и короткой UTR на 3′-конце.

В результате генетического анализа HCV было идентифицировано шесть основных генотипов, ДНК-последовательность которых различается более чем на 30%. Выявлено более 30 подтипов. В США приблизительно 70% инфицированных индивидуумов имеют инфекцию Типа 1а и 1b. Тип 1b является самым распространенным подтипом в Азии (X.Foms and J.Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J.Bukh et ai, Semin. Liv. Dis. 1995 15: 41-63). К сожалению, инфекция Типа 1 более устойчива к терапии, чем любой из генотипов типа 2 или 3 (N.N.Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13: 223-235).

Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный коровый белок (С) и два оболочечных гликопротеина, E1 и E2. HCV также кодирует две протеазы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую областью NS2-NS3, и сериновую протеазу, кодируемую областью NS3. Эти протеазы необходимы для расщепления конкретных участков полипротеина-предшественника на зрелые пептиды. Карбоксильная часть неструктурного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функция остальных неструктурных белков, NS4A и NS4B, и функция NS5A (амино-концевая часть неструктурного белка 5) остаются неизвестными. Полагают, что большинство неструктурных белков, кодируемых РНК-геномом HCV, участвуют в репликации РНК.

В настоящее время для лечения HCV-инфекции имеется ограниченное количество терапевтических средств. Новые и уже существующие терапевтические подходы к лечению HCV-инфекции и ингибированию активности полимеразы HCV NS5B рассмотрены в R.G.Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G.Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis С Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3 (3): 247-253; P.Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis С virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13 (11): 1707-1723; M.P.Walker et al., Promising Candidates for the treatment of hepatitis С virus, Exp. Opin. Investing. Drugs2003 12 (8): 1269-1280; S.-L.Tan et al., Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1: 867-881; J.Z.Wu and Z.Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3 (3): 207-219.

Рибавирин (амид 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-гидрометил-тетрагидрофуран-2-ил)-1H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты; Virazole®) представляет собой синтетический, не-интерферон-индуцирующий противовирусный нуклеозидный аналог широкого спектра действия. Рибавирин обладает активностью in vitro против нескольких ДНК и РНК вирусов, включая Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118: S104-S114). Хотя при монотерапии рибавирин снижает уровни аминотрансферазы в сыворотке крови до нормального уровня у 40% пациентов, он не снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови. Рибавирин также проявляет значительную токсичность, и известно, что он вызывает анемию. Вирамидин является пролекарством рибавирина, который превращается в рибавирин под действием аденозиндеаминазы в гепатоцитах (J.Z.Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17 (1): 33-9).

Интерфероны (IFN) доступны для лечения хронического гепатита в течение почти десяти лет. IFN являются гликопротеинами, продуцируемыми иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. Известны два разных типа интерферона: тип 1 включает несколько интерферонов альфа и один интерферон бета; тип 2 включает интерферон гамма. Интерфероны типа 1 продуцируются в основном инфицированными клетками и защищают соседние клетки от de novo инфицирования. IFN ингибируют вирусную репликацию многих вирусов, включая HCV, и при использовании в качестве единственного средства для лечения гепатита С IFN снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови до недетектируемых уровней. Дополнительно, IFN нормализует уровни аминотрансферазы в сыворотке крови. К сожалению, эффекты IFN являются временными. Прекращение терапии приводит к 70%-ной частоте рецидивов, и только в 10-15% случаев наблюдается продолжительный вирусологический ответ с нормальными уровнями аланинтрансферазы в сыворотке крови (Davis, Luke-Bakaar, см. выше).

Одним из ограничений ранней IFN-терапии был быстрый клиренс белка из крови. Химическая дериватизация IFN полиэтиленгликолем (PEG) дала в результате белки с существенно улучшенными фармакокинетическими свойствами. PEGASYS® представляет собой конъюгат интерферона α-2а и разветвленного моно-метокси-PEG с молекулярной массой 40 кДа, и PEG-INTRON® представляет собой конъюгат интерферона α-2b и моно-метокси-PEG с молекулярной массой 12 кДа (В.A.Luxon et al., Clin. Therap.2002 24 (9): 13631383; A.Kozlowski and J.M.Harris, J. Control. Release 2001 72: 217-224).

Комбинированная терапия HCV рибавирином и интерфероном-α в настоящее время является оптимальной терапией для HCV. Комбинирование рибавирина и PEG-IFN (см. ниже) приводит к продолжительному вирусологическому ответу (SVR) у 54-56% пациентов с типом 1 HCV. SVR достигает 80% для типа 2 и 3 HCV (Walker, см. выше). К сожалению, комбинированная терапия также вызывает побочные эффекты, создающие клинические проблемы. Депрессия, симптомы, подобные симптомам гриппа, и кожные реакции связаны с подкожным IFN-a, и гемолитическая анемия связана с длительным лечением рибавирином.

В настоящее время идентифицировано несколько потенциальных молекулярных мишеней для разработки лекарственных средств в качестве анти-HCV терапевтических средств, включая, но не ограничивая ими, аутопротеазу NS2-NS3, протеазу NS3, геликазу NS3 и полимеразу NS5B. РНК-зависимая РНК-полимераза несомненно важна для репликации генома, представленного однонитевой положительно-полярной РНК. Этот фермент вызывает большой интерес у медицинских химиков.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в лечении и предупреждении вирусных инфекций, в частности инфекции вирусом гепатита С, и заболеваний у живых носителей вируса, когда их используют в комбинации друг с другом и с другими биологически активными агентами, включая, без ограничения, группу, состоящую из интерферона, пэгилированного интерферона, рибавирина, ингибиторов протеаз, ингибиторов полимераз, небольших интерферирующих РНК соединений, антисмысловых соединений, нуклеотидных аналогов, нуклеозидных аналогов, иммуноглобулинов, иммуномодуляторов, гепатопротективных агентов, противовоспалительных агентов, антибиотиков, противовирусных и противоинфекционных соединений. Такая комбинированная терапия может также предусматривать введение соединения по изобретению либо одновременно, либо последовательно с другими медицинскими агентами или потенцирующими средствами, такими как рибавирин и родственные соединения, амантадин и родственные соединения, различные интерфероны, такие как, например, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и т.п., а также альтернативные формы интерферонов, такие как пэгилированные интерфероны. Кроме того, комбинации рибавирина и интерферона можно вводить как дополнительную комбинированную терапию с по меньшей мере одним из соединений по настоящему изобретению.

Другие интерфероны, которые в настоящее время находятся в разработке, включают албинтерферон-α-2b (Albuferon), IFN-омега с DUROS, LOCTERON™ и интерферон-α-2b XL. По мере выхода на рынок этих и других интерферонов, ожидается их применение в комбинированной терапии с соединениями по настоящему изобретению.

Ингибиторы полимеразы HCV являются еще одной целью поиска лекарственных средств, и соединения, находящиеся в разработке, включают R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 и A-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 и GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Ингибиторы протеазы HCV NS3 также были идентифицированы как потенциально полезные для лечения HCV-инфекции. Ингибиторы протеазы, проходящие клинические испытания, включают VX-950 (Telaprevir, Vertex), SCH503034 (Broceprevir, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) и ITMN-191 (Intermune). Другие ингибиторы протеазы, находящиеся на ранних стадиях разработки, включают МК7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

Другие агенты для анти-HCV-терапии, находящиеся на стадии исследований, включают циклофилиновые ингибиторы, которые ингибируют связывание РНК с NS5b, нитразоксанид, целгосивир (Migenix), ингибитор α-глюкозидазы-1, ингибиторы каспазы, агонисты Toll-подобных рецепторов и иммуностимуляторы, такие как задаксин (SciClone).

В настоящее время не существует превентивного лечения инфекции вирусом гепатита С (HCV), и одобренные в настоящее время терапии, которые направлены только против HCV, ограничены. Разработка и создание новых фармацевтических соединений жизненно необходима. Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³ и X такие, как указано ниже.

X представляет собой CH или N:

R¹ выбран из группы, состоящей из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d и R^1e:

где R⁵ представляет собой водород или C_1-3 алкил, и R^1a возможно замещен галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси;

R² представляет собой (а) арил, (б) гетероарил или (в) NR^aR^b, где указанный арил или указанный гетероарил возможно независимо замещен одним или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкила, C_1-6 гидроксиалкила, галогена, (CH₂)_nNR^cR^d, циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила;

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой циклический амин, независимо замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d, где n означает число от нуля до двух, и дополнительно возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из C_1-6 алкила или галогена;

R^c и R^d независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеноалкил, C_1-6 ацил, O₂SR⁴, где R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 галогеноалкил, C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкил-C_1-3 алкил, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкил, -SO₂-NR^eR^f;

R^e и R^f представляют собой (1) независимо водород, C_1-3 алкил или (CH₂)_2-6NR^gR^h, или (2) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой (CH₂)₂X₅(CH₂)₂, где X⁵ представляет собой О или NR⁹, и R⁹ представляет собой водород, C_1-3 алкил, C_1-3 ацил или C_1-3 алкилсульфонил.

R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, C_3-5 циклоалкил, галоген, C_1-6 алкокси, C_1-3 галогеноалкокси, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где: (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила, CD₃, C_1-2 алкокси, C_1-2 фторалкила, C_1-3 гидроксиалкила, циано или гидрокси; или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой водород, C_1-3 алкил, CD₃, C_1-2 алкокси, галоген, C_1-3 гидроксиалкил, циано или C_1-2 фторалкил, или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-оксетанил или тетрагидрофуран-2-ил.

Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I.

Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения заболевания, вызываемого вирусом гепатита C (HCV), путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение можно вводить одно или совместно с другими противовирусными соединениями или иммуномодуляторами.

Согласно настоящему изобретению предложен также способ ингибирования репликации HCV в клетке путем введения соединения формулы I в количестве, эффективном для ингибирования HCV.

Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Фраза, в которой объект указан в единственном числе, в данном описании относится к одному или более этим объектам. Например, "соединение" относится к одному или более соединениям или к по меньшей мере одному соединению. Как таковые, термин в единственном числе, термин "один или более" и термин "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемым образом.

Фраза "как определено в данном описании выше" относится к самому широкому определению для каждой группы, которое предусмотрено в разделе описания "Сущность изобретения" или в самом широком пункте формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые однозначно не определены, остаются самыми широкими определениями, приведенными в разделе "Сущность изобретения".

Используемые в данном описании в переходной фразе или в главной части пункта формулы изобретения термины "содержит(ат)" и "содержащий" следует толковать как имеющие неограниченное значение. То есть, эти термины следует понимать как синонимы фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". Используемый в контексте способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. Используемый в контексте соединений или композиции термин "содержащий" означает, что соединение или композиция имеет по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также иметь дополнительные признаки или компоненты.

Используемый в данном описании термин "независимо" указывает на то, что переменная применяется в любом одном случае независимо от присутствия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое определение, в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором радикал R′′ встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R′′ могут представлять собой углерод, оба R′′ могут представлять собой азот, или один R′′ может представлять собой углерод, а другой R′′ может представлять собой азот.

Когда любая переменная (например, R¹, R^4a, Ar, X¹ или Het) встречается более чем один раз в любой группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение при каждом появлении не зависит от определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных также допустимы, только если такие соединения в результате являются стабильными соединениями.

Каждый символ ′′*′′ на конце связи или символ ′′^------′′, перечеркивающий связь, относится к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остатку молекулы, часть которой она составляет. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где или .

Связь, направленная в кольцевую систему (в отличие от связи, соединенной с конкретной вершиной), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Используемый здесь термин "возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что описание охватывает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда такого события или обстоятельства нет. Например, "возможно замещенный" означает, что возможно замещенная группировка может содержать водород или заместитель.

Используемый здесь термин "примерно" означает приблизительно, порядка, ориентировочно или около. Используемый в сочетании с числовым диапазоном термин "примерно" варьирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Обычно термин "примерно" используется в данном описании для варьирования числового значения выше и ниже указанного значения с коэффициентом вариации 20%.

Указание в данном описании числового диапазона для переменной предназначено для того, чтобы показать, что изобретение можно осуществлять на практике с переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, в случае переменной, которая по сути дискретна, эта переменная может быть равна любому целому числу числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, в случае переменной, которая по сути является непрерывной, эта переменная может быть равна любому реальному значению числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения от 0 до 2, может быть равна 0, 1 или 2 для переменных, которые по сути дискретны, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по сути являются непрерывными.

Соединения формулы I проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более способных к взаимному превращению веществ. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются с соединениями смеси. Положение равновесия зависит от химических характеристик в молекуле. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кетонная форма преобладает, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Самые распространенные прототропные таутомеры включают кето/енольные таутомеры (-C(=O)-CH-⇄-C(-OH)=CH-), амид/имидные таутомеры (-C(=O)-NH-⇄-C(-OH)=N-) и амидиновые таутомеры (-C(=NR)-NH-⇄-C(-NHR)=N-). Последние два особенно часто встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Соединения формулы I могут содержать кислотный или основной центр, и подходящие соли образуются с кислотами или основаниями, которые могут образовывать нетоксичные соли, обладающие сходной противовирусной активностью. Примеры солей неорганических кислот включают соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L-лактат, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глуцептат, метилсульфат, стеарат, глюкурунат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат (смотри обзор по подходящим солям в Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66: 1-19 и G.S.Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50: 6665).

Технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понятное специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение, если не дано иное определение. В данном описании дается ссылка на различные методологии и вещества, известные специалистам в данной области. Стандартные источники информации, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Исходные вещества и реагенты, использованные для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены способами, известными специалистам в данной области, по методикам, изложенным в источниках информации. Вещества, реагенты и т.п., упомянутые в нижеследующем описании и в примерах, доступны из коммерческих источников, если не указано иное. Общие методики синтеза описаны в научной литературе, например в Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C.LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B.Trost and I.Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol.1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40, и они известны специалистам в данной области.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹, R², R³, R⁴ R^4a, R^4b, R^4c, R⁵, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g и n такие, как определено в данном описании выше.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, см. галогеноалкилом, алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c где (1) R^4a, R^4b и R^4c, независимо выбраны из алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, алкокси или гидрокси, R² представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой N, R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой пиридинил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a и R^4b совместно представляют собой С₂ алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой NR^aR^b, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой NR^aR^b, и R³ представляет собой CF₃ или CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой N1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R³ представляет собой CF₃ или CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R³ представляет собой CF₃ или CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1a, возможно замещенный галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-3 галогеноалкилом, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R³ представляет собой CF₃ или CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, ((CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CF₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой 2,4-диоксо-тетрагидро-пиримидин-1-ил, R² представляет собой пиридинил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и C_1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c представляют собой Me или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой фенил, замещенный группой (CH₂)_nNR^cR^d и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH₂)_0-2CO₂H, SO₂NH₂, C_1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R³ представляет собой CR^4aR^4bR^4c, где R^4a и R^4b совместно представляют собой С₂ алкилен, и R4c представляет собой C_1-3 алкил, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой NR^aR^b, и R³ представляет собой CF₃, CH₂CF₃, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c, где (1) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-6 алкила или CD₃, или (2) вместе взятые, R^4a и R^4b совместно представляют собой C_2-4 алкилен, и R^4c представляет собой C_1-3 алкил, галоген, циано или C_1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, R² представляет собой NR^aR^b, и R³ представляет собой CF₃ или CR^4aR^4bR^4c, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из C_1-3 алкила или CD₃.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой R^1d, C_1-6 алкокси или гидрокси, R² представляет собой N1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R³ представля