Противораковые стероидныелактоны, ненасыщенные в положении 7(8)

Противораковые стероидныелактоны, ненасыщенные в положении 7(8)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым противораковым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве противораковых средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям с некоторым структурным сходством с буфадиенолидными соединениями, описанными в предшествующем уровне техники. Обзор буфадиенолидов см. у Huimin Gao et al. в Nat. Prod. Rep., 2011, 28, 953.

Буфадиенолидные соединения, о которых сообщалось в предшествующем уровне техники, представляют собой природные стероиды, первоначально выделенные из неземных природных источников, таких как растения семейств Crassulaceae, Hyacinthaceae, Iridaceae, Melianthaceae, Ranunculaceae и Santalaceaethe, и животных рода Bufo (жабы), Photinus (светлячки) и Rhabdophis (змеи) (Steyn et al. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 397-413; Krenn et al. Phytochemistry, 1998, 48(1), 1-29).

Среди этих буфадиенолидных соединений сциллирозид и другие соединения сциллы были выделены из красного морского лука, Urginea maritima, и описаны как высокотоксичные, в особенности сциллирозид, который действует на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему, вызывая судороги и смерть (Verbiscar et al. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 973-979; Kopp et al. Phytochemistry, 1996, 42(2), 513-522). Majinda et al. также выделили буфадиенолидные соединения из Urginea sanguinea, которые делают это растение небезопасным для использования в качестве лекарственного растения (Planta Med. 1997, 63, 188-190).

Противовирусную активность в отношении ряда риновирусов и антигерпетическую активность некоторых буфадиенолидных соединений исследовали Kamano et al. (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(1), 326-332) и Takechi et al. (Phytochemistry, 1996, 41(1), 125-127), соответственно, и они обнаружили, что большинство этих соединений демонстрировало некоторую ингибирующую активность.

Кроме того, цитотоксическую активность некоторых буфадиенолидных соединений исследовало несколько авторов. В частности, Jing et al. сообщали о том, что буфалин обладает мощным ингибирующим рост раковых клеток действием при лейкозе человека (клеточные линии HL-60, ML1, U937 и K562), эпителиоидной карциноме (клеточная линия HeLa), гепатоме (клеточная линия PLC/PRF/5) и эпидермоидной карциноме (клеточная линия A431), но является менее эффективным в отношении клеточных линий лейкоза мышей M1, меланомы B16 и лимфоидной неоплазмы P388 и клеточных линий гепатомы крысы AH66 и хромаффинных клеток PC12. Они также обнаружили, что буфалин индуцирует типичный апоптоз в клеточной линии HL-60 лейкоза человека, но не в лейкоцитах человека (Jpn. J. Cancer Res. 1994, 85(6), 645-651).

Kupchan et al. описали буфадиенолидные соединения, выделенные из Bersama abyssinica, которые показали ингибирующую активность в отношении клеточной линии карциномы носоглотки человека (Bioorg. Chem. 1971, 1, 13-31; J. Org. Chem. 1971, 36(18), 2611-2616).

Kamano et al. исследовали цитотоксическую активность 80 буфадиенолидных и карденолидных соединений, выделенных из китайского лекарственного средства Ch'an Su (полученного из кожных желез жаб, таких как Bufo gargarizans), в отношении клеточной линии первичной карциномы печени PLC/PRF/5 и резистентной к колхицину PLC/PRF/5. Было показано, что 16 из них обладают мощным цитотоксическим действием (IC₅₀<10^-3 мкг/мл) в отношении клеточной линии PLC/PRF/5 (Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1103-1115; J. Med. Chem. 2002, 45, 5440-5447). Дополнительные буфадиенолидные соединения были выделены Nogawa et al. из того же источника, которые были тестированы в отношении клеточных линий карциномы носоглотки человека (KB), лейкоза человека (HL-60), лейкоза мышей (MH60), аденокарциномы поджелудочной железы (BXPC3), аденокарциномы груди (MCF7), глиобластомы ЦНС (SF268), немелкоклеточного рака легких (NCIH460), карциномы толстой кишки (KM20L2) и рака предстательной железы (DU145) (J. Nat. Prod. 2001, 64, 1148-1152).

Ye et al. получили новые буфадиенолидные соединения из буфалина путем микробиологического гидроксилирования. Эти соединения были протестированы в отношении клеточных линий Bel-7402 гепатомы человека, BGC-823 рака желудка человека, HeLa карциномы шейки матки человека и HL-60 лейкоза человека, демонстрируя, что некоторые из их мощных цитотоксических эффектов сравнимы с таковыми буфалина (J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87-98; J. Nat. Prod. 2005, 68, 626-628).

Поскольку раковые заболевания являются ведущей причиной смерти у животных и людей, предпринимались и предпринимается ряд попыток для получения противоракового лекарственного средства, активного и безопасного для введения пациентам, страдающим раковых заболеванием. Проблемой, решаемой настоящим изобретением, является получение соединений, которые применимы при лечении раковых заболеваний.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или стереоизомерам

,

где

каждый R₁ и R₂ независимо выбран из водорода, галогена, OR_a, OCOR_a и OCOOR_a, или R₁ и R₂ вместе представляют собой =O;

каждый R₃, R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из водорода, OR_a, OCOR_a, OCOOR_a и =O, при условии, что когда существует =O группа, водород у атома углерода, к которому присоединен =O, отсутствует;

каждый R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂ и R₁₄ независимо выбран из водорода, OR_a, OCOR_a и OCOOR_a;

каждый R₈, R₉ и R₁₇ независимо выбран из водорода, OR_a, OCOR_a, OCOOR_a, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила;

R₁₀ выбран из водорода, OR_b, OCOR_a, OCOOR_a и =O, при условии, что когда существует группа =O, водород у атома углерода, к которому присоединен =O, отсутствует;

R₁₃ выбран из водорода, COR_a, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила;

каждый R_a независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, замещенного или незамещенного арила, и замещенной или незамещенной гетероциклической группы;

каждый R_b независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, и замещенного или незамещенного сахара; и

линия ------- представляет дополнительную связь, эпокси группу или отсутствует.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или стереоизомеру, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения раковых заболеваний.

Еще в одном аспекте, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или стереоизомера, при лечении раковых заболеваний или при получении лекарственного средства предпочтительно для лечения раковых заболеваний. Другими аспектами настоящего изобретения являются способы лечения и соединения для использования в этих способах. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения любого млекопитающего, в частности, человека, страдающего раковым заболеванием, включающему введение указанному больному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как определено выше.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или стереоизомеру, для применения в качестве противоракового средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или стереоизомеру, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, определенной выше.

В этих соединениях группы могут быть выбраны в соответствии со следующими рекомендациями:

Алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными, и предпочтительно имеют от 1 примерно до 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 1 примерно до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются алкильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил представляют собой особенно предпочтительные алкильные группы в соединениях по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения термин «алкил», если не указано иное, относится как к циклическим, так и к нециклическим группам, хотя циклические группы будут содержать по меньшей мере три углеродных члена в кольце.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях по настоящему изобретению могут быть разветвленными или неразветвленными, иметь одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 примерно до 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп имеет от 2 примерно до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются алкенильные и алкинильные группы, имеющие 2, 3 или 4 атома углерода. Термины «алкенил» и «алкинил» в контексте настоящего изобретения относятся как циклическим, так и к нециклическим группам, хотя циклические группы будут содержать по меньшей мере три углеродных члена в кольце.

Подходящие арильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают соединения с одним или множеством колец, в том числе соединения со множеством колец, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Характерные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 примерно до 18 атомов углерода в кольце. Предпочтительно арильные группы содержат от 6 примерно до 10 атомов углерода в кольце. Особенно предпочтительные арильные группы включают замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный фенантрил, и замещенный или незамещенный антрил.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 отдельных и/или конденсированных колец и от 5 примерно до 18 атомов кольца. Предпочтительно гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 примерно до 10 атомов кольца. Подходящие гетероароматические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают, например, кумаринил, в том числе, 8-кумаринил, хинолил, в том числе, 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридазинил, триазинил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензотиенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридил. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают, например, пирролидинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, гомопиперидил, оксепарил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксоланил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3H-индолил и хинолизинил.

Термин «сахар» включает моносахариды, дисахариды, трисахариды, полисахариды, олигосахариды и производные сахаридов. Предпочтительно, сахарид выбран из рамнозы, глюкозы, дигитоксозы, дигиталозы, диггинозы, сарментозы, валларозы и фруктозы. Их производные, в том числе гликозиды сахаров, N-гликозиламины, O-ацильные производные, O-метильные производные, сахарные спирты, сахарные кислоты, дезоксисахара и родственные им группы, также являются предпочтительными сахарными группами.

Подходящие галогеновые группы в соединениях по настоящему изобретению включают F, Cl, Br и I.

Группы, указанные выше, могут быть замещены в одном или нескольких доступных положениях одной или несколькими подходящими группами, такими как OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')₂, CONHR', CON(R')₂, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил, и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, COH, СОалкила, COOH, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, замещенного или незамещенного арила, и замещенной или незамещенной гетероциклической группы. В тех случаях, когда эти группы сами являются замещенными, заместители могут быть выбраны из указанного выше списка.

Термин «фармацевтически приемлемые соли и пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое при введении пациенту способно обеспечивать (прямо или опосредованно) описанное здесь соединение. Однако будет понятно, что нефармацевтически приемлемые соли также входят в объем настоящего изобретения, поскольку могут быть применимы при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей и пролекарств может осуществляться способами, известными из уровня техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных в настоящей заявке, синтезируют из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть молекулы, с помощью общепринятых химических способов. В основном такие соли получают, например, реакцией этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в смеси того и другого. В основном, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают минеральные кислотно-аддитивные соли, например, такие как, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и органические кислотно-аддитивные соли, например, такие как ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, соль миндальной кислоты, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры щелочных аддитивных солей включают неорганические соли, например, такие как соли натрия, калия, кальция и аммония, и органические щелочные соли, например, такие как этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин и соли основных аминокислот.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в кристаллической форме либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов (например, гидратов) и надо понимать, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации в основном известны из уровня техники.

Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы I, входит в объем настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используется в самом широком смысле и охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения по изобретению. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются, производные и метаболиты соединений формулы I или II, которые включают биогидролизуемые функциональные группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные эфиры низших алкилов карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоксилатов обычно образуются посредством этерификации любой из групп карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Пролекарства обычно могут быть получены с использованием хорошо известных способов, таких, которые описаны Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Любое соединение, на которое дается ссылка в настоящей заявке, предназначено представлять такое конкретное соединение, а также некоторые варианты или формы. В частности, соединения, на которые имеется ссылка в настоящей заявке, могут иметь асимметричные центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Таким образом, любое указанное соединение, на которое дается ссылка в настоящей заявке, предназначено представлять любой из рацематов, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм и их смеси. Подобным образом, также возможна пространственная изомерия или геометрическая изомерия вокруг двойной связи, следовательно, в некоторых случаях, молекула могла существовать в виде (E)-изомера или (Z)-изомера (транс и цис изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет иметь свою собственную пространственную изомерию, которая могла бы быть такой же как пространственная изомерия других двойных связей в молекуле, или отличной от нее. Кроме того, соединения, на которые дается ссылка в настоящей заявке, могут существовать в виде атропоизомеров. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры соединений, на которые дается ссылка в настоящей заявке, и их смеси, рассматриваются в объеме настоящего изобретения.

Кроме того, любое соединение, на которое дается ссылка в настоящей заявке, может существовать в меченных изотопами формах, т.е. в форме соединений, которые отличаются наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены по меньшей мере одного атома углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, или замену по меньшей мере одного атома азота ¹⁵N-обогащенным азотом, входят в объем настоящего изобретения.

Для предоставления более точного описания, некоторые из количественных выражений, данных в настоящей заявке, не определяются термином «примерно». Понятно, что используется ли термин «примерно» явным образом, или нет, подразумевается, что каждое количество, приведенное в настоящей заявке, относится к фактической заданной величине, и также подразумевается, что оно относится к приближению к такой заданной величине, которую было бы разумно получить на основании сведений из уровня техники, включая эквиваленты и аппроксимации вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения для такой заданной величины.

В соединениях общей формулы I, каждый R₁ и R₂ предпочтительно и независимо выбран из водорода, галогена, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁ и R₂ каждый независимо выбран из водорода и галогена, наиболее предпочтительным галогеном является Cl.

Особенно предпочтительные R₃, R₅, R₆, R₁₄ и R₁₅ каждый независимо выбран из водорода, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₃, R₅, R₆, R₁₄ и R₁₅ представляют собой галоген.

R₄ предпочтительно выбран из водорода и OR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₄ представляет собой OR_a и R_a представляет собой водород.

R₇ предпочтительно выбран из водорода, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₇ представляет собой водород.

Особенно предпочтительные R₈ и R₉ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₈ и R₉ каждый представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил; наиболее предпочтительным является метил.

R₁₀ предпочтительно выбран из OR_b, OCOR_a и =O, при условии, что когда R₁₀ представляет собой =O, водород у С атома, к которому R₁₀ присоединен, отсутствует, и где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила и R_b выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, и замещенного или незамещенного сахара. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Особенно предпочтительным R_b является водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, моносахарид, дисахарид и трисахарид; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил, рамноза, глюкоза, дигитоксоза, дигиталоза, дигиноза, сарментоза, валлароза и фруктоза. Более предпочтительно, R₁₀ представляет собой =O или OR_b, где R_b представляет собой метил.

В одном предпочтительном классе соединений по настоящему изобретению, в которых отсутствует линия ------, особенно предпочтительные R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбран из водорода, OR_a и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил.

В другом предпочтительном классе соединений по настоящему изобретению, в которых присутствует либо дополнительная связь, либо эпокси группа в месте, указанном линией -------, особенно предпочтительные R₁₁ и R₁₂ представляют собой водород.

R₁₃ предпочтительно выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, и COR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁₃ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил и COR_a, где R_a представляет собой водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил. Еще более предпочтительным R₁₃ является замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, и COR_a, где R_a представляет собой водород. Предпочтительными заместителями метила, этила и пропила являются OR', где R' представляет собой водород или СОалкил, наиболее предпочтительным R' является водород.

R₁₆ предпочтительно выбран из водорода, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁₆ представляет собой водород или OR_a, где R_a представляет собой водород.

Особенно предпочтительным R₁₇ является замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительно, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Наиболее предпочтительным R₁₇ является метил.

Особенно предпочтительным является присутствие дополнительной связи или эпокси группы в месте, указанном линией -------.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или стереоизомерам

,

где R₁, R₂, R₄, R₇, R₈-R₁₃, R₁₆ и линия ------- имеют те же значения, которые даны выше.

Особенно предпочтительной стереохимией указанных соединений общей формулы II является следующая:

В соединениях общей формулы II каждый R₁ и R₂ предпочтительно и независимо выбран из водорода, галогена, OR_a, и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁ и R₂ каждый независимо выбран из водорода и галогена, наиболее предпочтительным галогеном является Cl.

R₄ предпочтительно выбран из водорода и OR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₄ представляет собой OR_a и R_a представляет собой водород.

R₇ предпочтительно выбран из водорода, OR_a и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₇ представляет собой водород.

Особенно предпочтительные R₈ и R₉ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, OR_a и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₈ и R₉ каждый представляют собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил; наиболее предпочтительным является метил.

R₁₀ предпочтительно выбран из OR_b, и OCOR_a и =O, при условии, что когда R₁₀ представляет собой =O, водород у С атома, к которому R₁₀ присоединен, отсутствует, и где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила и R_b выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, и замещенного или незамещенного сахара. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Особенно предпочтительным R_b является водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, моносахарид, дисахарид, и трисахарид; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил, рамноза, глюкоза, дигитоксоза, дигиталоза, дигиноза, сарментоза, валароза и фруктоза. Более предпочтительно, R₁₀ представляет собой =O или OR_b, где R_b представляет собой метил.

В одном предпочтительном классе соединений по настоящему изобретению, где линия ------- отсутствует, особенно предпочтительные R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбран из водорода, OR_a и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил.

В другом предпочтительном классе соединений по настоящему изобретению, в которых либо дополнительная связь, либо эпокси группа присутствует на месте, указанном линией -------, особенно предпочтительные R₁₁ и R₁₂ представляют собой водород.

R₁₃ предпочтительно выбран из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, и COR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁₃ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил и COR_a, где R_a представляет собой водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил. Еще более предпочтительным R₁₃ является замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, и COR_a, где R_a представляет собой водород. Предпочтительными заместителями метила, этила и пропила являются OR', где R' является водород, или СОалкил, наиболее предпочтительным R' является водород.

R₁₆ предпочтительно выбран из водорода, OR_a и OCOR_a, где R_a выбран из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и еще более предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, в том числе н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Более предпочтительно, R₁₆ представляет собой водород или OR_a, где R_a представляет собой водород.

Особенно предпочтительным является наличие дополнительной связи или эпокси группы на месте, указанном линией -------.

В настоящем описании и определениях, в тех случаях, когда несколько заместителей R_a присутствует в соединениях по настоящему изобретению, и если это не указано однозначно, должно быть понятно, что они могут быть, каждый независимо, различными в пределах данного определения, т.е. R_a не представляет обязательно одну и ту же группу одновременно в данном соединении по настоящему изобретению.

В предыдущих абзацах определены предпочтительные варианты для групп заместителей с R₁ по R₁₇ и пунктирной линии. Также должно быть понятно, что различные сочетания этих предпочтительных вариантов также являются предпочтительными в пределах соединений по настоящему изобретению.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются следующие:

Аэгомицин A

Аэгомицин B

Аэгомицин C

Аэгомицин D

Аэгомицин E

Аэгомицин F

Аэгомицин G

Аэгомицин H

или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или стереоизомеры.

Стереохимия, указанная здесь для Аэгомицинов A-H, является соответствующей.

Аэгомицины A-H были выделены из губок семейства Mycalidae, рода Mycale, подрода Aegogropila, видов Mycale (Aegogropila) crassissima (Dendy, 1905). Образец Mycale (Aegogropila) crassissima (Dendy, 1905) был депонирован в Институте морских наук и лимнологии Universidad Nacional Autónoma of Mexico, с кодом доступа MFIA-399. Эту губку собирали руками посредством подводного плавания с аквалангом на острове Мафия (07° 39.558' S/39° 55.043' E) на глубине между 5 и 31,4 м.

Описание губки представляет собой следующее: рассмотренные образцы были тонко корковыми, растущими на скалах. Цвет живых образцов был коричневым, хотя они также были описаны как оранжевые или цвета охры. В дополнение, описание спикулы: мегасклеры были прямыми субтилостилями, часто с едва уловимой омозолелостью, и обычно слегка согнуты в середине. Их средняя длина была около 270 мкм, ширина стержня - около 4,6 мкм и ширина омозолелости - около 4,8 мкм. Включенные микросклеры пальчатые анизохелы (три класса по размерам: анизохела 1 - в среднем примерно 36 мкм, анизохела 2 - в среднем, примерно 27 мкм и анизохела 3 - в среднем примерно 11 мкм), сигмы (один класс: прочная сигма около 57 мкм в среднем), и рафиды (очень редко встречающиеся). Скелетные расположения: пучки субтилостилей подняты кнаружи от базальной пластинки и заканчиваются на поверхности в небольшие пучки или кисти. Эктосома имела хорошо развитое сетчатое строение пучков микалостилей и микросклер, разбросанных случайным образом и в хоаносоме и в эктосоме. Анизохелы не образуют розетки. Mycale crassissima широко распространена в месте сбора образцов на острове Мафия и была также найдена в Момбасе, Занзибаре, Мадагаскаре, Цейлоне, и Арафурском море, на скалах и коралловых рифах на глубине от 1 до 60 м.

Дополнительно, соединения